方勇抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌——方勇.ppt

抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌的新进展 A T模式指导晚期肺癌治疗临床应用 方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A T模式的未来研究发展 主要内容 患者病史 1 男性 赵 53岁主诉 诊断为肺癌近一年 化疗后再次进展 于2016 3 30再次入院1年余前因 咳嗽痰中带血7天 就诊于永康市第一人民医院 查头胸腹部CT提示 2015 4 20 左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大 右侧肾上腺转移瘤考虑 颅脑MRI增强示 右侧额叶低密度灶 转移瘤考虑 2015 4行肺部肿块穿刺活检 病理 HZ2015036916 左肺下叶 考虑腺癌 免疫组化结果 P63 CgA TTF 1 CK5 6 CK 7 NapsinA 符合肺腺癌 分子病理 EGFR野生型 并于2015 05 02至2015 07 30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1 顺铂针40mgd1 3静滴q3w化疗5周期 2015 05 19在浙江省人民医院行伽马刀治疗 具体方案 患者局麻下头架固定 头颅MRI定位 MR显示 经TPS规划 50 剂量曲线包绕 周边剂量21Gy 中心剂量42Gy 共11个靶点 2015 08 31起予 贝伐单抗400mg静滴d1 奈达铂针115mg 90mg静脉滴注d1 培美曲塞二钠 普来乐 针0 8g静脉滴注d1 方案化疗4次 于2015 12 17予 贝伐珠单抗针400mg静滴d1 培美曲塞二钠针0 8g静脉滴注d1 维持化疗 患者病史 2 上腹部CT 2016 3 31 Whattreatmentstrategywouldyounextrecommend pre ASCO2012 1 免疫治疗 2 化疗 治疗策略您会如何推荐 Q 3 放化疗 4 TKI 5 TKI AVASTIN 2016 3 31 2016 4 20 2016 5 9 肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A T模式的未来研究发展 主要内容 EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗 EGFRTKI单药治疗目前标准治疗PFS 9 2 13 7个月 Chen etal AnnOncol2013 Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 abstP111 021 Goto etal LungCancer2013 Maemondo etal NEnglJMed2010 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2013 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 肿瘤异质性 TKI治疗的轮回 跷跷板理论 晚期NSCLC的抗血管生成治疗 有望突破化疗瓶颈 单靶点 靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab 安维汀 VEGF ARamucirumab Cyramza VEGFR 2多靶点 靶向VEGFR PDGFR FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素 恩度 更安全不易耐药 适合长期维持治疗 CancerTreatRev 2014 40 4 548 57 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO2009 3 LucioCrin etal LancetOncol2010 4 FabriceBarlesi etal JCO2013 5 CaicunZ etal 2013WCLCMO06 13 6 MartinReck etal LancetOncol2014 7 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 8 MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 9 JCO June1S 2005 7138 10 JCO 2010 28 15 7598 11 JThoracOncol 2011 6 1104 1109 12 中华肿瘤杂志 2013 35 8 618 622 2010 2009 AVAiLbevacizumab CGvsCG2 2014 LUME Lung1nintedanib docvsdoc6 2013 SAiLbevacizumab chemovschemo3 AVAPERLbevacizumab pem cis pem bev4vsbev4 BEYONDbevacizumab CPvsCP5 JO25567bevacizumab erlotinibvserlotinib7 一线研究 二线研究 REVELramucirumab docvsdoc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究 2005 ENDOIIIendostar NPvsNP9 ENDOIVendostar chemovschemo10 ENDOTCendostar TCvsTC11 2011 ENDO2ndendostar docvsdoc12 一线 二线研究 EGFR突变患者的预后能否进一步提高 Chen etal AnnOncol2013 Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 abstP111 021 Goto etal LungCancer2013 Maemondo etal NEnglJMed2010 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2013 联合抗血管生成治疗 mPFS 贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高 较传统治疗 很重要1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 SAiL 中国患者的OS和TTP好于全球数据 中位OS为18 5个月 95 CI 16 3 19 6 中位TTP为8 8个月 95 CI 8 1 10 0 1 ZhouCC etal ClinTranslOncol2014 16 463 468 2 CrinoL etal LancetOncol2010 11 8 733 740 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2 7月 OS延长6 6月 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 三种治疗模式 EGFR TKI BEV Chemo BEV JO25567厄洛替尼 贝伐珠单抗vs 厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC 一项多中心 随机 开放II期研究 比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究 A T初探 BeTa 2nd 3rdline 研究 标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者 N 636 厄洛替尼150mg d贝伐珠单抗15mg kgd1q3w n 319 厄洛替尼150mg d安慰剂 n 317 治疗至疾病进展或毒性不耐受 主要终点 OS次要终点 PFS 客观缓解率 ORR 客观缓解持续时间 安全性 EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估 R HerbstRS etal Lancet 2011 377 9780 1846 54 JO25567 厄洛替尼 贝伐珠单抗vs 厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 计划目标样本量150例 基于以下假设假设PFSHR0 7 80 的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性 单侧1类错误概率为0 2次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd 贝伐珠单抗15mg kgq3wN 75 E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN 75 R 1 1 PD PD N 150既往未接受化疗的IIIB IV期或术后复发的非鳞NSCLC 活化EGFR突变 19号外显子缺失21号外显子L858R年龄 20岁ECOGPS0 1无脑转移 主要终点PFS 独立评估 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 EGFR突变状态与PFS KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 TakashiSeto etal 2014 LancetOncol 15 11 1236 44 OLCSG1001 吉非替尼 贝伐珠单抗一线治疗NSCLCEGFR突变患者的2期研究 2014ESMOAbstract1285P Nogami etal 2014ESMO 吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究 冈山肺癌研究协作组研究1001 EikiIchiharaetal JThoracOncol 2015Mar 10 3 486 91 OLCSG1001 研究设计 主要终点 1年PFS率次要终点 PFS OS肿瘤缓解安全性 Nogami etal 2014ESMOAbstract1285P 无进展生存期 PFS EikiIchiharaetal JThoracOncol 2015Mar 10 3 486 91 P 0 006 结论 对于EGFR突变NSCLC患者 贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变 伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究 SLCG和ETOPBELIEF研究 AphaseIItrialoferlotinib E andbevacizumab B inpatientswithadvancednon small celllungcancer NSCLC withactivatingepidermalgrowthfactorreceptor EGFR mutationswithandwithoutT790Mmutation TheSpanishLungCancerGroup SLCG andtheEuropeanThoracicOncologyPlatform ETOP BELIEFtrial 3BA R A Stahel etal ECC20153BA 主要终点 联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的 伴或不伴EGFRT790M突变的PFS次要终点 联合用药的疗效以及耐受性 BRCA1mRNA AEG 1mRNA及T790M与PFS的关联EGFR TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物 包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化 研究设计 不同T790M突变状态PFS n 109 R A Stahel etal ECC20153BA 所有亚组显示PFS在T790M 组有更好的倾向性 R A Stahel etal ECC20153BA 肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A T模式的未来研究发展 主要内容 正在开展的A T临床研究 1 NCT01532089