抗凝药物概述.pptx

抗凝药物 凝血系统 正常生理状态下 凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡状态病理情况下 凝血系统异常导致血栓形成 抗凝血系统异常导致出血 生理止血过程 小血管内膜损伤 激活凝血系统 血小板粘附 纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体 形成血栓止血 同事血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动 防止血凝块增大或蔓延 凝血因子 凝血过程分为三个阶段 1 凝血酶原活物形成2 凝血酶形成3 纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为 1 内源性凝血2 外源性凝血 内源性凝血过程 参与凝血的全部因子均来自血浆 外源性凝血过程 由来自于血液之外的组织因子启动 抗凝药物发展史 多靶点iv 多靶点po 多靶点IH 单靶点po iv 双靶点iv 单靶点po XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 外源性凝血途径 肝素 临床应用中的优点 抗凝效果显著 起效快 可快速被中和 硫酸鱼精蛋白 临床应用中的缺点 分子量大 平均15KD 化学结构上具有不均一性 与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用 皮下注射生物利用度低 药动学难以预测 易引发出血 血小板减少等副作用 需要进行实验室监测 半衰期短 0 5 1h 普通肝素 低分子肝素 LMWH 与肝素相比具有的优势 1 出血发生率低于普通肝素 无需实验室检测 病人可居家使用 2 按体重给药 抗凝效果可以预测 3 对血小板功能影响小 4 更高的生物利用度 90 VS30 5 更长的血浆半衰期4 6hVS0 5 1h 6 分子量小 与Xa结合选择性高 对IIa作用弱 不影响已形成的凝血酶 抗血栓作用强 缺点 1 只能注射给药 2 仍然有HIT风险 3 无有效拮抗剂 低分子量肝素 第二代肝素类抗凝剂 是普通肝素酶解或化学降解产生的片段 不需要持续静脉滴注 经皮下注射生物利用度高 半衰期较长 出血不良反应较少 一般不需要检测凝血指标 可以用鱼精蛋白部分中和 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 化学合成肝素类似物 磺达肝癸钠 磺达肝葵钠 首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物 是FXa选择性抑制剂 在血浆中 磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合 不会引起HIT 血小板减少 皮下注射生物利用度为100 以原型从肾脏排泄 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 水蛭素类 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 水蛭素类 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质 是迄今最强的一类天然抗凝物质 通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用 同时也有抑制血小板聚集作用 缺点 口服抗凝效果弱 大多静脉使用 作用时间短 可存在抗原性 水蛭素 直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集 水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗 水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用 不受血小板释放物质的影响 有明显的量效关系 水蛭素 比伐卢定 临床主要用于 肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛 急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC 血液透析中血栓形成特点 对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性 美国 FDA 2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中 可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b a受体阻滞剂的替代药物 华法林 华法林是维生素K拮抗剂 通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II VII IV V而发挥抗凝作用 具有价廉 有效 维持时间长的特点 但治疗窗窄 个体差异大 不良反应多 华法林是过去唯一的口服抗凝剂 临床上应用广泛 主要用于需长期维持抗凝的病人 如深静脉血栓形成 心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等 优点 口服吸收率为100 吸收后60 90min后达到血药高峰半衰期约36h主要与白蛋白结合 结合率高 99 缺点 治疗窗窄 剂量不易控制 起效慢药物相互作用多 肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效 临床要求检测凝血酶原时间 注意事项 口服华法林后需要进行严格监测凝血酶原时间 PT 测定可反映血浆凝血因子II VII X的活性 一般PT不应超过对照的1 3 1 5倍 相当于INR2 0 3 0 监测时间一般要求在1 2周内 每日进行监测1次 并以此为调整剂量标准 稳定后1 2周检查1次 同时做尿潜血检查 华法林临床应用 新型口服抗凝药 新型抗凝血药是以口服为特点 具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物 包括直接凝血酶抑制剂 达比加群酯 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 依度沙班 阿派沙班 优点 与常用药物及食物间的相互作用很小 无需调整剂量和用药监控 利伐沙班医保 作用机制 直接抑制Xa因子 适应症 1 用于择期性髋关节或膝关节置换手术成年患者 以预防深静脉血栓形成 2 治疗成人深静脉血栓形成 3 用于具有一种或多种危险因素 充血性心力衰竭 高血压 75岁 糖尿病 卒中或TIA 的非瓣膜病性房颤成年患者 以降低卒中和栓塞风险 注意事项 1 与其它所有抗凝药一样无法100 预防静脉血栓的发生 同时也有出血风险 2 有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用 3 预防使用不推荐联合用药 4 当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时 最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子5 接受Xa因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂 例如大环内酯类抗生素 苯妥英钠 抗人类免疫缺陷病毒药物 抗抑郁药 钙拮抗剂 类固醇和吡咯类抗真菌药 以及P 糖蛋白类药物 例如地高辛 胺碘酮和免疫抑制剂等 注意 1 与CYP3A4诱导剂之间的相互作用 将利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂 例如利福平 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥或圣约翰草 合并使用可能导致利伐沙班血药浓度降低 合并使用强效CYP3A4诱导剂时应谨慎 2 在吡咯 抗真菌剂 例如酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑和泊沙康唑 或HIV蛋白酶抑制剂 例如利托那韦 全身用药的患者中 不推荐同时使用利伐沙班 这些活性物质是CYP3A4和P gp的强效抑制剂 因此 可能会升高利伐沙班血药浓度 引起临床相关的出血风险升高 达比加群酯 IIa因子抑制剂 作用机制 直接抑制IIa因子阻止纤维蛋白原的活化 阻止血栓形成 适应症 预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞 SEE 1 先前曾有卒中 短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 2 左心室射血分数 40 3 伴有症状的心衰 NYHA分级 2级 年龄 75岁 年龄 65岁 且伴有以下任一疾病 糖尿病 冠心病或高血压 疗效 预防髋关节术后VTE的发生于依诺肝素相当或不及依诺肝素II 用法用量 1 在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估 并以此排除重度肾功能受损的患者 即CrCL 30mL min 用一大杯水送服 餐时或餐后服用均可 请勿打开胶囊 2 成人的推荐剂量为每日口服300mg 即每次1粒150mg的胶囊 每日两次 3 存在高出血风险的患者 推荐剂量为每日口服