抗结核真菌及病毒药.ppt

抗真菌药 1 真菌感染 2 抗真菌药分类 抗生素类 咪唑类 三唑类 烯丙胺类 嘧啶类 唑类 多烯类 非多烯类 3 灰黄霉素 药理作用 从灰黄青霉菌培养液中提取出的抗浅表真菌抗生素不易透过表皮角质层 外用无效 须口服不直接杀菌 仅能阻止癣菌继续深入感染 必须连续用药 直至被感染毛发 指甲等脱落 才不会复发指 趾甲角质层较厚 常需服药半年以上 4 灰黄霉素 作用机制 不良反应 干扰微管蛋白聚合成纺锤体而抑制有丝分裂竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA而干扰DNA合成 消化道和神经系统 因疗程长 患者不易耐受从灰黄青霉菌培养液取得 与青霉素交叉过敏动物实验有致畸作用 临床应用 用于治疗各种癣病头癣 体股癣 手足癣 叠瓦癣 指 趾 甲癣 5 制霉菌素 多烯类抗生素 不稳定 不易提纯 效价以单位 U 表示 1mg相当于3500U 局部用药 皮肤 口腔 及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病口服给药 胃肠道真菌感染 6 两性霉素B 氨基 羧基 体内过程 作用机制 多烯类抗生素口服 肌注难吸收 刺激性较大 必须静脉点滴肾脏排泄缓慢 t1 2为24hCSF中浓度低 故治疗中枢感染必须鞘内注射 广谱抗真菌药静滴 深部真菌感染鞘内注射 真菌性脑膜炎口服 肠道真菌感染局部 皮肤 指甲等浅表真菌感染 临床应用 与真菌细胞膜类固醇 麦角固醇 结合而增加膜通透性 导致电解质 氨基酸等外漏其它药物更易进入细胞内产生协同作用细菌细胞膜不含类固醇 对本药不敏感引起真菌细胞的氧化损伤 哺乳动物RBC和肾小管上皮细胞胞浆膜含有固醇 导致溶血 肾脏损害等与哺乳动物胞浆膜亲和力小 故毒性低 7 两性霉素B 不良反应 约80 患者发生肾损害 约25 患者出现低钾血症和贫血等 滴注开始或滴注后数小时可出现寒战 高热 头痛 恶心和呕吐 滴注过快致心律失常 注意事项 静滴液应新鲜配制滴注前常预防性服用解热镇痛药和抗组胺药滴注液中加糖皮质激素以减轻反应 减少用量 减慢滴速 定期查血钾 血尿常规 定期查肝肾功和心电图 住院治疗 严密观察 8 两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B胶质分散体 两性霉素B脂质体 多分布于网状内皮系统 肝 脾 肺 肾毒性较低静脉滴注相关的毒性反应减少疗效不低于传统剂型 甚至更高 9 唑类 抗真菌机制 10 酮康唑 体内过程 作用机制 临床应用 口服吸收需胃酸 同服食物 抗酸剂等可降低F 主要由肝脏代谢 胆汁排泄 抑制真菌细胞色素P450的羊毛固醇14 去甲酶 抑制麦角固醇合成 使通透性增加 导致营养物外漏而杀菌 为第一个广谱口服抗真菌药浅表及深部真菌感染 不良反应 胃肠道反应 偶见肝毒性影响雄激素 皮质激素代谢而导致男性乳房发育等 11 广谱 抗菌活性强于酮康唑口服吸收迅速而完全 分布广 可进入脑脊液和脑组织肾脏排泄 t1 2为30h左右对念珠菌病 隐球菌病和曲霉菌抗菌活性强适用于各种真菌引起的脑膜炎和皮质下真菌感染不良反应少而轻 氟康唑 12 伊曲康唑 广谱 对浅部 深部真菌均有抗菌活性口服吸收快 迅速弥散至组织亲脂性高 集中于皮肤与指甲等组织 并在甲内存留数月 特别适用于甲真菌感染治愈率高 复发率低 不良反应轻 13 抗病毒药 14 概述 15 病毒分类及特性 参考 16 17 病毒与人类的关系 有害方面 有利方面 危害人类健康危害农业 畜牧业危害生物产业 感冒病毒 乙肝病毒等 天花病毒 狂犬病毒曾经带给人类巨大灾难 HIV 伊波拉病毒等 新世纪的瘟疫 SARS流行亦给世界带来极大的恐慌 危害经济作物 家禽家畜等 导致农作物减产 国外实验证明 将马铃薯种苗的病毒脱去后 普遍增产20 左右 一些细菌病毒会破坏人类使用微生物进行生产的产业如味精业 绿脓杆菌病毒防止伤口绿脓杆菌感染 利用病毒制备高效生物农药 如利用多角体病毒防治松毛虫 粘虫 18 病毒的增殖 19 20 吸附 21 穿入与脱壳 22 生物合成与组装 23 成熟与释放 24 抗病毒药作用机制 阻止吸附 免疫球蛋白和各种病毒疫苗 肝炎疫苗 脊髓灰质炎疫苗等 产生抗体 与病毒结合 阻止其与宿主细胞结合 金刚烷胺特异性阻止流感病毒的穿入和脱壳 核酸类似物 如阿糖腺苷等竞争性抑制病毒核酸的复制与转录 干扰素刺激机体产生抗病毒蛋白 抑制病毒增殖 增强宿主细胞抗病毒能力 影响组装 成熟与释放 抑制生物合成 阻止穿入及脱壳 25 抗病毒药分类 核苷类抗病毒药 非核苷类抗病毒药 免疫增强剂 嘌呤核苷类和嘧啶核苷类抗病毒药 金刚烷胺 磷甲酸等 干扰素 聚肌胞等 26 阿昔洛韦 无环鸟苷 药理作用 临床应用 人工合成嘌呤核苷类抗DNA病毒药选择性抑制病毒DNA多聚酶 阻止DNA合成窄谱 对I型和II型单纯疱疹病毒作用最强 对水痘带状疱疹病毒及乙肝病毒有效 防治单纯疱疹病毒 带状疱疹病毒感染及乙型肝炎 27 口服吸收少 全身感染主要静脉滴注易通过BBB 脑脊液中达血药浓度的50 不良反应少 皮疹 头痛 静脉炎等不可肌内注射 皮下注射和快速静脉推注 阿昔洛韦 无环鸟苷 28 更昔洛韦 对巨细胞病毒感染效果较好静脉滴注给药防止免疫缺陷或器官移植者合并巨细胞病毒视网膜炎不良反应 骨髓抑制 CNS症状和肝功异常 29 齐多夫定 叠氮胸苷 药理作用 不良反应 脱氧胸苷衍生物 竞争性抑制RNA逆转录酶活性 抑制DNA合成AIDS第一个药物 首选药 临床应用 具有抗HIV 1和HIV 2活性降低HIV感染者发病率并延长其存活期 30 利巴韦林 病毒唑 药理作用 临床应用 广谱抗病毒药 抑制病毒核酸 DNA和RNA 合成 流感 疱疹 麻疹 甲肝 流行性出血热等有防治作用 31 金刚烷胺 药理作用 临床应用 改变细胞膜电荷而阻止病毒进入宿主细胞并抑制其复制 促进多巴胺能神经末梢释放多巴胺 并抑制再摄取 对多巴胺受体有直接作用 还有抗胆碱作用 主要用于亚洲甲 型流感病毒感染的防治及帕金森病 32 碘苷 疱疹净 药理作用 临床应用 竞争性抑制胸苷酸合成酶而抑制DNA合成抑制DNA病毒生长对RNA病毒无效 全身应用毒性大 仅局部应用局部用于单纯疱疹病毒引起的疱疹性角膜炎及其他疱疹性眼病 33 干扰素 药理作用 激活宿主细胞的某些酶 降解病毒mRNA 阻断病毒蛋白质的合成 翻译与装配 细胞在病毒感染或诱导剂刺激下产生的具有活性的糖蛋白 包括 干扰素 白细胞 干扰素 成纤维细胞 干扰素 T细胞 广谱抗病毒作用 调节人体免疫功能 抗肿瘤细胞增殖作用 抑制肿瘤细胞生长 抑制肿瘤病毒繁殖 抑制癌基因表达 激活抗肿瘤免疫功能 调节自然杀伤细胞的杀伤活性 激活B细胞 促进抗体生成 激活单核巨噬细胞的吞噬功能 诱导白介素 肿瘤坏死因子等因子的产生 参考 34 干扰素 临床应用 慢性病毒性肝炎 与阿昔洛韦或阿糖腺苷合用可提高疗效 使转氨酶恢复正常 降低重症肝炎的病死率 对慢性白血病疗效较好 AIDS 干扰素 多发性硬化症 干扰素 类风湿性关节炎 其它疾病 血源性恶性肿瘤 急性病毒感染性疾病 参考 35 抗结核病药 36 概述 WHO 当今全球成年人传染病中引起死亡的首要杀手 结核我国已有1 3以上人口感染结核结核病流行的主要原因 AIDS促进结核病的扩散多重耐药结核菌的出现抗结核治疗延误或不充分政府的忽视和人口流动 37 结核分枝杆菌 生长速度慢 可长时间处于静止状态 此时药物对其不敏感 需长时间治疗以便在结核杆菌进入生长旺盛期时将其杀灭易产生耐药性 特别是单用一种抗结核药时在较短的时间内发生 38 肺结核的临床表现 症状 午后低热 乏力 盗汗 体重减轻等干咳或咳粘液痰 痰中带血 胸壁刺痛 进行性呼吸困难等 体征 叩诊音浊 呼吸音降低等 痰菌 X线 钙化 浸润 干酪或空洞样改变结核菌素实验 实验室检查 39 概述 抗结核药物分类 一 一线药物 二线药物 作用强 毒性小常用于初治病例异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 链霉素 作用弱 毒性大对一线药物产生抗药性或不能耐受者 多配伍应用 用于复治病例对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卷曲霉素等 40 概述 抗结核药物分类 二 全杀菌剂 半杀菌剂 抑菌剂 异烟肼和利福平在细胞内外都能杀菌 链霉素 杀菌 但在偏碱环境中作用最强 很少渗入吞噬细胞 对胞内菌无效吡嗪酰胺 杀菌 只在偏酸环境中才杀菌 可渗入吞噬细胞 乙胺丁醇 对氨基水杨酸等 常规剂量在体内不能达到最低抑菌浓度10倍以上 由于毒副反应又不能再加大剂量 参考 41 概述 抗结核药物分类 三 阻碍细胞壁合成干扰结核杆菌代谢抑制RNA合成抑制结核杆菌蛋白质合成多种机制并存或机制未明 参考 42 一线抗结核病药 异烟肼利福平链霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺 43 异烟肼 雷米封 INH 体内过程 遗传类型 口服或注射吸收快分布于全身组织和体液能渗入纤维化或干酪样病灶及淋巴结也能进入吞噬细胞肝内乙酰化代谢与遗传有关 快代谢型 血药浓度低 为慢型的30 50 T1 2为70min 慢型为3h 慢代谢型 肝内缺乏N 乙酰转移酶间歇给药时 快型疗效明显低于慢型 44 异烟肼 雷米封 INH 药理作用 作用机制 繁殖期杀菌 静止期抑菌杀灭细胞内 外结核菌能进入血液循环旺盛组织及干酪灶内杀菌对结核分枝杆菌有高选择性 抑制胞壁分枝菌酸的合成抑制结核杆菌DNA合成与酶结合而引起结核杆菌代谢紊乱 45 各种类型结核病 首选药渗出性病灶疗效最佳合用其他抗结核药 以防耐药性产生增大剂量 必要时注射给药 急性粟粒性结核和结核性脑膜炎 异烟肼 雷米封 INH 46 异烟肼 雷米封 INH 不良反应 周围神经炎 急性中毒 肝损害 CNS功能障碍 表现 四肢麻木 烧灼感 迟钝 严重时肌肉萎缩 机制 INH与VitB6结构相似 且增加后者的排泄 造成VitB6缺乏 失眠 兴奋 惊厥等 INH竞争性抑制VitB6的利用 GABA生成减少 多见于快乙酰化型者 代谢物乙酰肼与肝细胞蛋白质结合 导致肝细胞坏死有关 合并利福平时发生率增高 用药期间应定期查肝功 特大剂量可致昏迷 抽搐甚至死亡 除一般处理外 应快速静脉注射VitB6 47 利福平 rifampicin 体内过程 作用机制 自身诱导肝药酶作用 肝肠循环 分布广 包括脑脊液 原形药及其代谢物呈橘红色 使外排体液红染 应预先告知患者 与依赖DNA的RNA多聚酶 亚单位特异性结合 抑制mRNA合成而杀菌对人和动物细胞RNA多聚酶无影响RNA多聚酶基因突变可产生抗药性细胞内 外杀菌剂 48 利福平 rifampicin 药理作用 结核分枝杆菌 麻风杆菌 其它病原体 G 菌和G 菌有较强的杀菌作用 高浓度对某些病毒 沙眼衣原体也有抑制作用 广谱抗菌 49 利福平 rifampicin 临床应用 抗结核 抗麻风 抗感染 治疗各型结核的主药之一 因易耐药 应与其它一线药物合用 疗效迅速 可与氨苯砜等抗麻风药合用 耐药金葡菌和其它敏感菌所致的感染 胆道感染 50 利福平 rifampicin 不良反应 胃肠反应 恶心 呕吐 腹胀等肝损害 肝功能异常 肝大 黄疸等过敏反应 药热 皮疹流感综合征 寒战 发热 全身酸痛等 发生频率与剂量大小和给药间隙时间有关现已少用间隙疗法 51 链霉素 streptomycin 抗结核病作用仅次于INH和RFP 仅抑菌不易透过BBB和细胞膜不易进入纤维化 干酪化及厚壁空洞病灶对巨噬细胞内细菌无效 属半杀菌剂长期应用易致耐药性和耳毒性与其它药物联合用于重症结核病 播散性结核 结核性脑膜炎 52 乙胺丁醇 ethambutol 机制应用不良反应 与二价金属离子结合而干扰RNA合成抑制分枝菌酸掺入细胞壁而抑制生长对INH或链霉素耐药菌仍有抑制作用 取代对氨水杨酸 用于链霉素和INH治疗无效者 球后视神经炎 弱视 视野缩小和红绿色盲等 与剂量有关 应定期眼科检查 及时停药可恢复高尿酸血症 有痛风病史者应慎用 53 吡嗪酰胺 pyrazinamide 体外酸性环境下杀菌 体内较强抑菌作用易从胃肠道吸收 广泛分布于全身作为一线用药 是短程 联合用药的一个重要成分不良反应 肝损害 转氨酶升高 黄疸等 定期查肝功诱发急性痛风 抑制尿酸盐排泄 54 新一代抗结核病药 利福喷汀 司帕沙星 利福霉素衍生物抗菌强度为利福平的8倍口服吸收快 分布广T1 2长达14 1h 肠道排泄与INH和乙胺丁醇合用有协同作用 第三代氟喹诺酮类药物广谱杀菌 G 菌 G 菌 厌氧菌 支原体 衣原体 分支杆菌严重不良反应 光敏反应 55 临床治疗原则 多采用六个月的短期强化疗法 2HRZ 4HR 前2个月 强化期 异烟肼 H 利福平 R 吡嗪酰胺 Z 异烟肼 H 利福平 R 后4个月 巩固期 56 临床治疗原则 对INH耐药或属严重病例 强化期在加链霉素 S 巩固期加乙胺丁醇 E 2SHRZ 4HRE 病情严重 营养不良 免疫功能低下者或复发同时有并发症者 至少治疗12个月以上 57 临床治疗原则 早期联合规范适量全程 结核病处于渗出期 血供丰富 药物易于渗入结核菌处于代谢旺盛的繁殖期 对药物敏感 易被抑制或杀死患者抗病及修复能力强 病情易于控制 除淋巴结核或病灶极轻微 痰菌阴性的肺结核 可单用INH 余者均须联合用药两种以上的药物合用可增强疗效 降低毒性 又可延缓耐药性的产生 忌自