口服降糖药治疗.ppt

口服降糖药治疗 2型糖尿病的发生 胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 Overdiabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生 发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 2型糖尿病降糖治疗 单药治疗可控制FPG 120mg dL HbA1C 7 继续 单药治疗不足以控制FPG 140mg dL HbA1C 8 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续 联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗 口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂磺脲类药物 格列吡嗪非磺脲类药物 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双呱胰岛素增敏剂 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉脂肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 血浆葡萄糖 mmol L 空腹4 4 6 1 7 0 7 0非空腹4 4 8 0 10 0 10 0糖化血红蛋白 7 5血压 mmHg 130 80 140 90体重指数 Kg m M1 11 1 0 94 5 2型糖尿病控制目标 良好一般不良 IDF WPR2002 2型糖尿病的治疗目的 控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时 有降脂改善微循环作用最终目的是延缓 减少 杜绝大 微血管并发症 口服降糖药适应症 用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗 血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况 则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染 创伤或大手术妊娠使用口服降糖药 血糖控制不满意者 1 安全 有效 2 副作用小 3 依从性佳 4 降低空腹血糖的同时 降低餐后血糖 5 降低HbA1C 6 无严重低血糖使用口服药的注意要点 1 个体化 2 随机性 3 选择病人的合理性 4 告之病人口服降糖药是非根治性 对口服药的要求 磺酰脲类分类 第一代甲磺丁脲 tolbutamide 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代格列苯脲 glibenclamide 格列奇特 gliclazide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代格列美脲 glimepiride 磺脲类药物受体 那格列奈 瑞格列奈 36kD 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲 65kD 格列本脲 140kD Kir6 2 ATP敏感钾通道亚基示意图 SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6 X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶 A B NBF上WalkerA B 基序TMD穿膜区段 TMDI N TMDI C TMDII ATP敏感钾通道组成模式图 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K 通道 使膜电位改变开启Ca 通道 细胞内Ca 升高 促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖 M ller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率 PI BG来确定其胰外作用强度 比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少 也说明其胰外作用最强 磺脲类药物药代动力学 第三代磺酰脲类药物 格列美脲 所结合的SU受体部位是65KD亚单位 不是140KD亚单位 结合快 解离快降糖作用显著 有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻 可延缓 细胞功能衰竭 在相同控制血糖条件下 低血糖事件发生率低对ATP 敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显 如可迅速激活 提高 脂肪 肌肉组织的GLUT4的活性 数量 每日服药一次 依从性好 哪些2型糖尿病患者适合磺脲类降糖药物治疗 胰腺 细胞仍旧有功能 胰腺仍能分泌足够的胰岛素在30岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者 并且对饮食治疗掌握较好的患者通过饮食及运动治疗后 空腹血糖水平能够维持在低于180mg dl以下的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者 哪些2型糖尿病患者不适合使用磺脲类降糖药物 1型糖尿病患者妊娠或者哺乳的妇女需要接受较大手术的糖尿病患者处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者以往服用磺脲类药物出现问题的患者 或者对磺脲类药物过敏的患者存在严重肾脏并发症或者肝脏功能不全的患者 磺脲类降糖药物引起的不良反应 低血糖胃肠道不适肝肾副作用皮疹水肿 在某些情况下 磺脲类药物可以引起身体中水分的贮流 从而使得血压升高 以及身体有肿胀的感觉 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长 导致永久性神经损害可能的心血管不良反应 有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全 心血管病变及肝脏问题 并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能 因为这些原因 所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物 这种药物引起低血糖的危险性较低PhysicianGuidetoNon Insulin Dependent Type2 Diabetes DiagnosisandTreatment 2ndedition p39 ADA CEP1984 1988 治疗的需求 诺和龙 有效降低餐后高血糖 诺和龙 降低餐后血糖5 7mmol l诺和龙 降低空腹血糖4 1mmol l诺和龙 降低HbA1c1 8 Goldberg 1998DiabetesCare 21 诺和龙 临床安全性及耐受性 无严重低血糖92 经粪胆途径排出 无肾毒性作用无肝毒性作用胃肠道反应罕见不加速B细胞功能衰竭 瑞格列奈的化学结构 化学名称 S 2乙氧基 4 2 3 甲基 1 2 1 吡啶基 苯基 丁烷基 胺基 2氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide 去极化 K 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈药代动力学 服药后时间 分钟 0 100 200 瑞格列奈浓度 mg l 25 20 15 10 5 0 300 400 2 5 2 1 5 1 0 5 0 HbA1c 二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪 a糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1c PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration FDA 瑞格列奈与二甲双胍联合应用 RMosesetal 1997 瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用 入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Erikssonetal 1999Diabetes Suppl1 Landin Olssonetal 1999Diabetes Suppl1 瑞格列奈 4mg餐前 n 28 4mg瑞格列奈3餐前 联合 4mg瑞格列奈 8 28单位NPH胰岛素 n 27 NPH胰岛素 8 28单位 安慰剂 n 28 周 3 6 30 剂量调整期20天 剂量维持期 入选期 0 实验设计 对于空腹血糖的效果 Visit12 9 11 13 15 17 筛查 基值 FPG mmol L 瑞格列奈 安慰剂 NPH胰岛素 瑞格列奈 NPH胰岛素 p 0 011 p 0 001 p 0 001 轻中度肾功能不全时 瑞格列奈无蓄积作用 92 经粪胆途径排出 无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 肾功能不全 的2型糖尿病患者中安全使用口服药物 0 瑞格列奈vs 磺脲类 p 0 03 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 瑞格列奈 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类联合用药 发生低血糖的比率 瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较 双胍类药物 种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明 包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用 尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换 双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 肝脏 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 双胍类药物的药代动力学 摄取6小时内 从小肠吸收达峰时间为1 2小时半衰期为4 8小时从肾脏中清除 二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生 Hother Nielson 1989 Riccio 1991 Nosadini 1987 Groop 1989 McIntyre 1991 Abasi 1997 Reaven 1992 Shepherd 1994 Christiansen 1997 Jackson 1997 DeFronzo 1997 Shepherd 1994 Johnson 1993 Inzucchi 1998 DeFronzo 1991 Stumvool 1995 基础肝糖降低的 Cusi DeFronzoDiabetesReviews1998 Fery 1997 Cusi 1996 50 30 20 10 0 10 15 20 30 二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用 胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比 Wu 1990 Shepherd1994 Hother Nielsen 1989 Jepessen 1994 Iuzucchi 1998 DeFronzo 1991 Prager 1986 McIntyre 1991 Reaven 1992 Johnson 1993 Groop 1998 Riccio 1991 McIntyre 1991 Marena 1994 Nosadini 1987 15 20 25 30 40 40 30 20 10 0 双胍类药物优点 二甲双胍 降糖作用明显 存在剂量 效应关系最小有效剂量0 5g 最佳剂量2 0g 最大剂量2 5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛 可用于IGT干预 肥胖 胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平 不增加体重 可保护 细胞具有调脂 抗凝作用 双胍类药物副作用 常见有消化道反应恶心 呕吐 腹胀 腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人 肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见 不宜使用二甲双胍的糖尿病患者 心脏病 此时又有可能使身体缺氧情况加重 因而使乳酸在体内大量堆积 导致乳酸酸中毒慢性呼吸系统疾病 如慢性肺气肿 这种情况也可以使乳酸在体内的堆积增加肾脏病变 在肾脏功能不全时 乳酸排泄减少 血浆中乳酸水平升高肝脏病变 肝脏是进行乳酸代谢的最为重要器官 肝脏病变将使乳酸代谢减少或者减缓 因而也可以加快乳酸酸中毒的发生酗酒者 酗酒可以使肝脏代谢乳酸的能力降低 因而引发乳酸酸中毒 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物化学结构 匹格列酮 N S HCl N H3C N C4H4O4 N S S CH3 N N O O O O O O O O O O CH3 CH3 H3C HO CH3 罗格列酮 曲格列酮 格列酮类的作用机制 1 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 PPAR为一组核转录因子 包括PPAR PPAR PPAR 其中PPAR 在肝脏 脂肪和肌肉组织中被发现 研究表明它是脂肪细胞分化 脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子 Neworaltherapiesfortype2DM SunderMudaliaretal Annu Rev Med 2001 格列酮类的作用机制 格列酮类的作用机制 细胞 胰岛素分泌 脂肪细胞 噻唑烷二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取 肌肉 血浆FFA 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin和TNF 分泌 激活PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 噻唑烷二酮类的作用机理 2 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT 4转位 denovo合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1 GluT4的mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Youngetal Diabetes 1995 44 1087 1092 TZD的代谢与排泄 RosiglitazonePackageInsert TroglitazonePackageInsert 两者均能被广泛的代谢 85 23 经粪便排泄 64 3 经尿液排泄 曲格列酮罗格列酮 TZD的常用剂量 药物常用剂量罗格列酮4 8mg 1 2次 天 吡格列酮15 45mg 1 2次 天 Rosiglitazonepackageinsert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 罗格列酮 吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别 罗格列酮吡格列酮 曲格列酮 药物总剂量 mg 罗格列酮 4 8200 600吡格列酮 15 45代谢结合方式苯二酚形式 抵抗维他命E的氧化作用 肝CYP3A4诱导罗格列酮 无吡格列酮 18 1A 2B 3A4 4A 噻唑烷二酮类药物的副作用 头痛 乏力 腹泻与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水肿可引起贫血和红细胞减少 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 葡萄糖苷酶抑制剂 药代动力学达峰时间 1 1 5小时半衰期 2 7 9 6小时片剂量 阿卡波糖 50mg 伏格列波糖 0 2mg 葡萄糖苷酶抑制剂的副作用 主要副作用为消化道反应