DN新进展(1).ppt

1 糖尿病肾病诊治新进展 内分泌科 2 糖尿病肾病 DN 即糖尿病肾小球硬化症糖尿病微血管并发症之一常与糖尿病神经病变 视网膜病变并存 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升据中华医学会肾脏病分会的初步统计 在我国血透的病人中 DN已占第二位 仅次于肾小球肾炎 3 糖尿病肾损害的临床与病理联系 4 糖尿病慢性肾衰肾功不全分期 肾功能不全代偿期 又称肾贮备能力丧失期 GFR减少 但仍 50ml min 此期血肌酐和尿素氮在正常范围 氮质血症期 GFR减少至25 50ml min 血肌酐高于正常值但9mmol L 临床上开始有轻微消化道症状及贫血 肾功衰竭期 GFR降至10 15 或20 ml min 血肌酐 450umol L 尿素氮在18mmol L以上 临床常伴有高血钾 显示贫血 胃肠道症状 水钠储留 代酸及神经精神症状 尿毒症期 GFR降至10ml min以下 血肌酐 700umol L 上述症状进一步加重 如不及时透析 极易危及病人生命安全而致死亡 5 糖尿病肾病的病理变化 糖尿病导致GFR增高肾小球直径即随之增大肾脏体积亦相应增大20 40 肾脏尚无其它器质性改变 6 糖尿病肾病的病理变化 从临床呈现微量白蛋白尿开始 肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化 肾小球基底膜弥漫变厚 肾小球系膜基质增多 7 糖尿病肾病的病理变化 光学显微镜检查 呈现两种病理类型 弥漫性肾小球硬化 肾小球系膜基质增宽 肾小球基底膜弥漫增厚 此型表现并非DN特有 结节性肾小球硬化 肾小球系膜基质增宽 并且出现Kimmelstiel Wilson结节 周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张 肾小球基底膜弥漫增厚 此型为DN特异表现 8 糖尿病肾病的病理变化 有时尚可见肾小球内渗出性病变 肾小囊滴 肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间内含血浆成分 而非细胞外基质 9 糖尿病肾病的病理变化 肾血管 出 入球小动脉及小叶间动脉壁玻璃样变肾小管 晚期萎缩 基底膜增厚肾间质 晚期纤维化 10 糖尿病肾病的防治 一 控制高血糖 从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下 空腹血糖应 6 1mmol L 110mg dl 餐后血糖应 8 0mmol L 144mg dl 糖化血红蛋白应 6 2 11 糖尿病肾病的防治 降血糖药物的配伍应用 胰岛素刺激胰岛 细胞药物磺脲类药 糖适平或格列美脲等 格列奈类药 瑞格列奈或那格列奈 胰岛素增敏剂双胍类药 二甲双胍制剂 噻唑烷二酮类药 文迪雅 瑞彤等 葡萄糖苷酶抑制剂 拜唐苹等 12 糖尿病肾病的防治 口服降糖药用量调整肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化 也必须调节剂量或停用 磺脲类药仅可用格列喹酮格列奈类药中度肾功能不全可用双胍类药慎用噻唑烷二酮类药中度肾功能不全可用 葡萄糖苷酶抑制剂可用 13 糖尿病肾病的防治 肾衰竭时的糖尿病治疗胰岛素用量需调整体内胰岛素降解减少 聚积身高 易致低血糖 最好用超短效INS 如存在INS抵抗 增加用量 14 二 控制高血压从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下 无肾损害时控制达130 80 85 mmHg尿蛋白1 0g d时控制达125 75mmHg 15 糖尿病 肾病降血压治疗方案 ACEI ARB 噻嗪利尿剂 ACEI ARB 袢利尿剂 血压仍不能达到目标 130 80mmHg 加长效CCB 增加至中等剂量 血压超过降压目标15 10mmHgScr 1 8mg dl 血压超过降压目标15 10mmHgScr 1 8mg dl 16 糖尿病 肾病降血压治疗方案 血压仍未达到目标值 130 80mmHg 基础心率 84 基础心率 84 加小剂量的 阻滞剂或 阻滞剂 加其他亚组的CCB 若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物 血压仍不能达到目标 130 80mmHg 加长效 阻滞剂或用静脉降压剂以及向高血压专科医师咨询 若达标 则继续药物联合治疗 17 糖尿病肾病的防治 选用降压药物的注意事项 选用长效降压药 每天1次的最好 多种降压药配伍应用 ARB和ACEI的疗效相当 二药联用的效果优于单用 首选ACEI或 和 ARB 也可用小量利尿剂 并严格限盐 疗效不佳时再渐加其它药物 长期使用降压药时 需注意药物对糖 脂及嘌呤代谢的影响 18 增高系统血压增加出球小动脉收缩 肾小球内压 增加肾小球滤过膜通透性 血管活性物质 AII ET 激肽 前列腺素 肾小球血管内皮生长因子 VEGF 趋化 粘附因子 OPN MCP 1 ICAM 核转录因子 NF b 凝血 纤溶因子 PAI 1 tPA 增加肾小管NH3产生 增加醛固酮 Na重吸收 促进细胞增生 增加ECM 产生超氧阴离子 氧化LDL NO 内皮细胞超氧化物歧化酶 内皮细胞功能损伤 增加尿蛋白 肾小球硬化肾间质纤维化 刺激肾脏局部细胞产生有关因子 AII诱导肾损伤的机制 19 AngII通过两种途径促进肾小球硬化 1 促进细胞外基质合成 2 减少细胞外基质降解 3 AngII抑制MMP 基质蛋白酶 可降解细胞外基质 的活性 使细胞的机质增多 导致肾小球硬化 ARB可有效阻断上述作用 而延缓肾脏病进展 20 ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面 一 ACEI和ARB均能抑制A 致病作用二 有效降低系统高血压外 降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成 而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿三 减少血管内皮生长因子 VEGF 表达 阻断AngII所致肾小球硬化作用 达到延缓肾损害进展 发挥肾脏保护作用 21 ACEI及ARB的肾脏保护机制 血液动力学效应主要指减低肾小球内 三高 高压 高灌注及高滤过非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积由于上述部分效应与降血压作用无关 故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏 22 UKPDS 严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 10 20 30 40 50 临床事件下降 与强化血糖控制相比 P 0 05 TightGlucoseControl强化血糖控制 TightBPControl严格血压控制 23 肾脏疾病时降压药物的选择原则 如何选用降压药 要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 钙通道阻滞剂 CCB 其它降血压药物 24 CCB在肾病中的研究结果 ABCD研究 在早期糖尿病肾病中 GFR 80ml min 二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程 但不能减少蛋白尿病程得以改善 原因可能是血压得到了严格控制 130 80mmHg 一旦确立为肾病 如果GFR 70ml min CCB应联用ACE抑制剂 25 CCB 宜联用ACEI 至今无独立于ACE抑制剂及 阻滞剂的急性心梗二级预防研究在肾病 即肌酐 1 4mg dL 患者中 若不联用ACE抑制剂 CCB未能显示出阻止肾病进展的作用HOT及Syst Eur研究 CCB联用ACE抑制剂安全 耐受性好 能降低糖尿病患者的CV事件 26 白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较 蛋白尿与缺血性心脏病 012345678910 1009896949290 生存率 年 无白蛋白尿 白蛋白尿 27 ESPIRAL 降低蛋白尿 ACEI显著优于CCB 2 752 532 352 151 951 751 551 351 150 950 75 基线4月12月24月36月 所有随访期组间均存在差异 第4和12月 P 0 01 第24和36月 P 0 05 硝苯地平控释片 蛋白尿 平均值 平均数标准误 g 24h ACEI 28 ValentinoVAetal ArchInternMed1991 151 2367 2372 肾小球 肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球内压 扩张出球小动脉 入球小动脉 ACEI延缓肾衰进展的机理 29 ACEI延缓肾小球损伤的进展 AdaptedfromHallJE etal JAmSocNephrol 1999 10 S258 S265 肾排泄能力 高血压 肾小球内压 肾小球损伤 肾单位 出球小动脉阻力 入球小动脉阻力 原发性肾脏疾病 AII 糖尿病 肥胖 肾小球滤过率 停用ACEI 30 ACEI对肾脏纤维化的影响 作用机理 减少肾小球内细胞外基质 ECM 蓄积AIITGF胶原AII刺激肾小球细胞ECM产生增多AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶 MMP 产生减少 ECM降解减少ACEI阻断了A 的上述致病作用 减少ECM蓄积 31 ACEI对肾脏疾病进展的保护作用 小结 VEGF减少 减缓肾硬化 纤维化 减少蛋白尿 控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力 选择性地降低GBM对大分子物质的通透性 减少ECM蓄积 32 喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1 20 羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利 贝那普利 雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低 各种ACEI的组织亲和力 33 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 洛汀新等 作用机理 系统高血压 血压依赖 球内高压 间接作用 肾小球血液动力学效应 扩张出球小动脉 扩张入球小动脉 球内高压 直接作用 非血压依赖 改善滤过膜选择通透性减少细胞基质蓄积 非肾小球血液动力学效应 糖尿病肾病的防治 34 ACEI及ARB的肾脏保护机制 减低肾小球内 三高 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积 减少尿蛋白排泄 延缓肾损害进展 以上为降压外的肾保护作用 故DN有无高血压均应及早应用两类药 糖尿病肾病的防治 35 糖尿病肾病的防治 应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时 应该 足量逐渐加大剂量 长期应用数年 联合ACEI ARB CCB 肌酐升高时 36 糖尿病肾病的防治 降压药物对血脂 血糖及血尿酸的影响 降压种类血脂影响对血糖影响对血尿酸影响 利尿药 ACEI ARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响 37 糖尿病肾病的防治 三 控制高血脂控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目标值如下 TCHDL CTGLDL C 理想1 13 5 单位 mmol L 38 高脂血症治疗措施 治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 他汀类 高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物或贝特类 39 糖尿病肾病的防治 四 LPD EAA KAA 高热量 从临床糖尿病肾病期即应减少饮食蛋白饮食蛋白量参考方案 肾功能正常0 8 1 0g kg d肾功能异常0 6g kg d 开同热量均需达30 35kcal kg d 40 糖尿病肾病的防治 肾病综合征的治