GLP1与2型糖尿病PPT课件.ppt

1 GLP 1与2型糖尿病 2 GLP 1与2型糖尿病 一 2型糖尿病的病理生理学特点二 2型糖尿病的治疗策略概述 2型糖尿病综合治疗 降 抗 糖药物分类 GLP 1及其相关制剂三 GLP 1的特点 作用机制四 GLP 1及其相关制剂的临床应用五 GLP 1及其相关制剂的临床应用的安全性 3 前言 糖尿病流行病学糖尿病时代划分 4 前言 糖尿病流行病学 5 流行病学前言 6 流行病学前言 2010年杨文英教授等新英格兰医学杂志发表的论文 PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina NEnglJMed 2010 362 1090 1101 中国20岁以上男性和女性的糖尿病患病率分别是10 6 和8 8 总患病率为9 7 糖尿病前期的患病率高达15 5 前期 20 39岁组3 2 40 59岁组11 5 60岁以上组20 4 7 糖尿病相关概念 糖尿病 diabetesmellitus 是一组由于胰岛素分泌缺陷和 或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征 导致碳水化合物 蛋白质 脂肪 以及水和电解质代谢的紊乱 8 糖尿病防治时代划分 1 口服降糖药治疗2 综合治疗 五驾马车 教育与心理治疗 饮食治疗 运动治疗 药物治疗 监测 3 胰岛素与胰岛素强化4 GLP 1与DPP 4时代5 干细胞与人工胰腺 9 GLP 1与2型糖尿病 一 2型糖尿病的病理生理学特点二 2型糖尿病的治疗策略概述 2型糖尿病综合治疗 降 抗 糖药物分类 GLP 1及其相关制剂三 GLP 1的特点 作用机制四 GLP 1及其相关制剂的临床应用五 GLP 1及其相关制剂的临床应用的安全性 10 胰岛细胞 11 2型糖尿病的发生 主要是由胰岛素抵抗和胰岛 细胞分泌胰岛素相对不足所致 其中胰岛 细胞的基础功能和代偿能力起着及其重要的作用 胰岛功能的异常主要表现为 细胞对葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌减少和 细胞出现不适当的胰高血糖素的比例失调 T2DM混合餐后胰高血糖素高于健康组 12 UKPDS研究中 细胞功能的渐进恶化 0 20 40 60 80 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 年限 细胞的功能 13 胰岛素抵抗与 细胞功能缺陷 胰岛素抵抗 是指胰岛素作用的靶器官 主要是肝脏 肌肉和脂肪组织 对胰岛素作用的敏感性降低 细胞功能缺陷 胰岛素代偿性分泌增多 但相对于血糖而言胰岛素分泌仍是不足的 胰岛素第一时相分泌减弱或消失 中早期分泌延迟减弱或消失 胰岛素分泌减少 不足以代偿胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的关键 14 胰岛素分泌时相 15 胰岛素分泌时相 16 胰岛 细胞凋亡 外源性因素 内源性因素 高血脂 高血糖 细胞高分泌 高胰岛素血症 ROS应激ER应激 胰岛素抵抗 17 胰岛 细胞凋亡 葡萄糖毒性血管内皮细胞功能紊乱炎症因子脂代谢紊乱氧化应激 线粒体 内质网 胰淀粉素 胰岛 细胞凋亡 18 胰岛素抵抗与 细胞功能缺陷 胰岛 细胞质量动力学变化受代谢因素的影响 通过其新生或再生 凋亡或坏死保持动态平衡 而当凋亡占优势时 细胞急剧减少 功能缺陷 导致2型糖尿病的发生 阻止 细胞破坏 促进 细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施 19 2型糖尿病病理转归及用药时机 动脉粥样硬化 微血管病变 生活干预噻唑烷二酮类药二甲双胍 糖苷酶抑制剂 格列奈类药磺脲类药 胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素 糖尿病高危人群 血糖调节受损期 2型糖尿病临床期 高胰岛素血症期胰岛 细胞代偿期胰岛 细胞不全代偿期 低胰岛素血症期胰岛 素细胞功能胰岛 细胞功能失代偿期衰竭期 胰岛素抵抗 糖尿病胰岛素 正常人胰岛素 20 病理生理学特点与2型糖尿病的治疗 2型糖尿病患者的胰岛 细胞量显著减少 残存的胰岛 细胞功能显著异常 因此 保护 细胞量和改善 细胞功能对2型糖尿病的治疗尤为关键 21 恢复 细胞 改善胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 二甲双胍 调脂 降压早期胰岛素治疗抗氧化应激GLP 1及类似物PDX 1干细胞移植其它移植 22 GLP 1与2型糖尿病 一 2型糖尿病的病理生理学特点二 2型糖尿病的治疗策略概述 2型糖尿病综合治疗 降 抗 糖药物分类 GLP 1及其相关制剂三 GLP 1的特点 作用机制四 GLP 1及其相关制剂的临床应用五 GLP 1及其相关制剂的临床应用的安全性 23 降 抗 糖药物分类 24 降 抗 糖药物分类 25 口服降糖药 指导 降空腹血糖为主 磺脲类长效制剂 格列本脲 格列美脲 格列齐特 格列吡嗪控释片 TZD 二甲双胍 降餐后血糖为主 磺脲类短效制剂 格列吡嗪 格列喹酮 格列奈类 糖苷酶抑制剂 26 糖尿病治疗途径2010年指南 首次在我国将DPP 4抑制剂GLP 1类似物列为T2DM治疗推荐用药 27 强化治疗 28 强化治疗 29 GLP 1 胃肠道反应 依从性差 理想的2型糖尿病新型治疗药物研发倍受关注 30 GLP 1与2型糖尿病 一 2型糖尿病的病理生理学特点二 2型糖尿病的治疗策略概述 2型糖尿病综合治疗 降 抗 糖药物分类 GLP 1及其相关制剂三 GLP 1的特点 作用机制四 GLP 1及其相关制剂的临床应用五 GLP 1及其相关制剂的临床应用的安全性 31 GLP 1 GLP 1 glucagon likepeptide 1 即胰高血糖素样肽1 是一种肠促胰素 主要由回肠 结肠中的L细胞合成 肾脏在GLP 1代谢中起重要作用 32 GLP 1 33 肠促胰素 34 GLP 1 35 GLP 1 36 GLP 1 37 GLP 1生理 生物学作用特点 1 促进 细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素 2 抑制 细胞分泌胰升血糖素 从而抑制肝脏葡萄糖生成 3 刺激胰岛 细胞增殖 诱导其再生 阻止其凋亡 4 改善胰岛素敏感性 增加葡萄糖的利用 5 减弱胃肠道蠕动 延缓胃排空 6 降低食欲和食物摄入 降低体重 7 直接降低血糖 8 降低TG FFA 9 降低血压 10 保护心血管等 38 GLP 1 39 GLP 1 40 41 GLP 1 42 GLP 1 43 GLP 1 44 GLP 1 天然GLP 1在体内很快被二肽基肽酶 dipeptidylpeptidase4 DPP 4 降解 GLP 1的半衰期仅2分钟左右 降解生成的片段GLP9 36是GLP 1受体拮抗剂 使得GLP 1与其受体的亲和力降至原来的1 即使有新的GLP 1补充 也无法发挥正常的生理作用 45 GLP 1类似物 GLP 1类似物的研发在保留了天然GLP 1生理功能的同时使其半衰期达到13h 且不易被DPP 4降解 其与GLP 1和GLP 1受体有相同的亲和力 有N端 不被DPP 4分解 对DPP 4的清除有抵抗作用 故半衰期长 具有与GLP 1相似的生物学活性GLP 1类似物有Liraglutide 利拉鲁肽 Exenatide 艾塞那肽 等 46 GLP 1 47 GLP 1 48 GLP 1 49 GLP 1 50 GLP 1长效类似物与GLP 1R激动剂 GLP 1 51 GLP 1类似物有Liraglutide 利拉鲁肽 Exenatide 艾塞那肽 等 LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes 是对Liraglutide较深入的研究项目 52 单药治疗在HbA1c 空腹血糖 FPG 及餐后血糖 PPG 的降低值 达标率均显著优于格列美脲组 P 0 0001 加用LiraglutideHbA1c FPG或餐后90min血糖值与安慰剂比较有显著改善 P均 0 001 C肽水平及HOMA B实验表明Liraglutide组 细胞功能显著改善 P 0 05 两种降糖药效果不理想者加Liraglutide治疗 单一口服降糖药控制血糖不佳 53 GLP 1受体激动剂 GLP 1受体激动剂Exenatide 艾塞那肽 主要用于单用二甲双胍 磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类降糖药物治疗后血糖仍控制不佳的T DM Exenatide 期临床试验结果显示可显著抑制餐后血糖升高 抑制餐后胰高血糖素水平 显著降低HbA1c水平 可恢复第一时相胰岛素分泌 并显示其降低体重及低血糖发生率低的特点 54 7 3 5 3 10 3 7 5 3 7 2 0 55 56 DPP 4抑制剂 57 DPP 4抑制剂 GLP 1降解酶抑制剂 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 西格列汀Sitagliptin 的主要作用在于减少GLP 1的降解 延长其活性 使之持续分泌胰岛素 并减少肝脏葡萄糖的合成 保护GLP 1和GIP 58 DPP 4抑制剂 单药治疗 显著降低空腹及餐后血糖 HbA1c 同时提高 细胞的功能 与二甲双胍 TZD合用在改善 细胞功能均优于后两者单用组沈晓霞 李光伟 DPP 4抑制剂的多中心临床试验研究进展 J 药品评价糖尿病专辑 2009 1 24 25 吕晓川 王伟夫 二肽基肽酶 抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展 J 中国医药导报 2008 29 21 22 徐佳俊 催岚 沈金芳 治疗2型糖尿病的新药Alogliptin J 中国新药与临床杂志 2009 1 66 69 杜佳梅 2型糖尿病治疗的曙光 艾塞那肽注射液 百泌达 中国上市会报道 N 中国医学论坛报 2009 1172 李祎亮 王菊仙 吴香玫等 二肽基肽酶抑制剂的研究进展 J 中国新药杂志 2008 17 20 1737 1740 59 临床指南 2009年美国临床内分泌医师学会 美国内分泌学会糖尿病治疗指南共识推荐 对新诊断的早期2型糖尿病 DPP 4抑制剂可作为起始用药 对诊断时HbA1c在7 6 9 0 之间的DPP 4抑制剂 GLP 1类似物可与其他药物起始联合