PK-PD与抗生素的合理使用.ppt

PK PD与抗生素合理使用 1 一 抗生素药动学 药效学参数二 抗生素PK PD分类时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素三 抗生素PK PD理论的临床应用 目录 2 Absorption吸收Distribution分布Metabolism代谢Excretion排泄 药动学 药效学参数 3 最小抑菌浓度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物浓度下降至低于MIC或清除后 细菌的生长仍然受到持续的抑制效应 药时曲线下面积 Areaundercurve AUC 坐标轴与药 时曲线围成的面积 反映药物的吸收程度 抗生素药动学 药效学参数释义 4 1 时间 依赖性 Time dependent 杀菌率在低倍MIC时即已饱和 通常4 5 MIC 在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 主要参数为T MIC 如 内酰胺类 大环内酯类 阿奇霉素除外 克林霉素等 抗生素的PK PD分类 2 浓度 依赖性 Concentration dependent 抗生素后效应长 浓度与杀菌活性正相关 主要参数为AUC0 24h MIC或Cmax MIC 如喹诺酮类 氨基甙类 万古霉素 甲硝唑类和阿奇霉素等 5 时间 h 抗生素药动学 药效学参数 6 抗生素的PK PD分类 7 在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱和多无PAE 浓度降至MIC是与临床疗效相关的主要参数 至少是给药间隙的40 50 或60 70 最好是85 以上 可达临床细菌学治愈 故应一日多次给药 内酰胺类PD特性与给药方案 8 一 头孢曲松例外 半衰期较长8 5小时 故12 24小时给药一次即可 而不降低疗效 二 碳氢酶烯类中的亚胺培南 美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床可适当延长给药时间间隔 采取2 3次 日的给药方案 内酰胺类 特例 9 氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素 PAE较长 PK PD评价参数为AUC0 24 MIC Cmax MICAUC0 24 MIC期望值必须 100 125 Cmax MIC一般要求 8毒性作用呈浓度依赖性 日剂量单次应用争议较大 10 大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性 但差异较大 难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂 T MIC 期望值为40 50 应多次给药 克拉霉素 阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用 它们能积蓄于巨噬细胞 而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点 药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用 其作用持久 PD模型为AUC24 MIC 期望值应大于30 只需一次 日给药 11 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 浓度 依赖性的抗生素 浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE 也具有浓度依赖性PK PD评价参数为Cmax MIC 对常见细菌的期望值应在8 10以上 建议一日单次足量给药 耳 肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性 增加药物浓度不会再增加摄取量 一日多次或持续静滴时 尽管Cmax相对低 但维持时间长 有较高比例的药物被肾皮质摄取 易造成蓄积中毒 12 时间依赖性抗菌药物T MIC增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药 抗生素PK PD理论的临床应用 13 时间依赖性抗生素 一 增加给药剂量增加医疗成本费用效果比 不是首推的方法 MIC 14 15 美平0 5gq8h iv60min 美平1g q12h iv60min 二 增加给药次数 缩短给药间隔 16 美平0 5gq8h iv60min 对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 17 美平1g q12h iv60min对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 18 美平1g q12hVS0 5gq8h 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 19 美平500mg点滴30分钟或3小时的血药浓度 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 Dandekar P K etal Pharmacokineticsofmeropenem0 5and2gevery8hoursasa3 hourinfusion Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 三 延长点滴时间 20 美平1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 21 获得美平 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美平1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 浓度依赖的抗菌药 AUC MIC 125或Cmax MIC 10 12 5适当增加给药剂量 可提高治疗效果 PK PD理论的临床应用二 22 MPC新概念 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于 消除感染 为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群 在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌 肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出 防突变浓度 MutantPreventionConcentration MPC 的新概念 23 24 MutantSelectionWindow MPC MIC Serumortissuedrugconcentration MPC疗效佳 无突变MSW疗效可 易突变 MIC无效 亦无突变 Timepost administration 10亿中有2个 10亿中有200个 10亿中有20000个 耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫功能健康 感染被清除 播散 爆发流行 MIC