孕妇营养.doc

我跟大家讨论的题目是“孕妇的营养和表观遗传学效应”。 我们是这样看的，近几年的调查表明中国孕妇的营养还存在两大问题：一个问题是营养的不均衡，所以造成微量营养元素的摄入不足；第二，是能量摄入过多。所以这是目前存在的问题。 孕妇的营养和胎儿的正常发育是非常相关的，已经有很多证据说明从怀孕到出生后的两岁，在生命的最早期，良好的营养和成长环境能降低出生缺陷发生率;能降低对疾病的敏感性；促进儿童体格和脑的发育；增强抵抗力；提高社会能力。我们下面慢慢分说。 孕妇在妊娠期吃什么、怎么吃和胎儿的生长发育是非常相关的，总体上来说，因为孕妇的营养直接涉及到胎儿的生长，因为胎儿的生长是依赖于孕妇的营养通过胎盘转移给孩子，那么孩子才能形成200多种不同种类的细胞，然后才能形成一个新生个体。所以如果是孕早期这个过程建立的比较好，当然后面的发育就会比较好。除了和体格发育有关以外，当然和智力发育也有关系 所以实际上孕妇的营养和孕妇的生活方式，我们说影响了三代人，为什么说影响了三代人呢？一个是影响母亲本身，因为母亲本身的营养状况好与不好，平衡与不平衡跟她的妊娠期并发症是有关系的。当然也影响了胎儿，因为胎儿是依赖于母亲的营养来生长的。第三点，它还影响了胎儿未来的生殖细胞，它可能会影响到第三代。我们说它影响了三代人。 良好的宫内环境，有助于子代的健康。比较极端的一种情况是，我们说的出生缺陷。这个上面的出生缺陷是无脑儿，大家非常熟悉的，这是开放性神经管缺损。这几种畸形其实都跟叶酸摄入不足有关系，我们后面还会提到，所以大家可以看看，这一点水溶性维生素的不足就会酿成严重的后果，这个是致死性畸形。 我们看看，在神经管闭合过程当中，它需要一碳单位来提供甲基，我们看看大概的甲基化途径是什么样的。一般在这个地方，和它的受体结合以后，就在四氢叶酸还原酶的作用下，变成5,10甲基化的四氢叶酸，而这个甲基化就变成遗传单位转移的供体，就是我们说的在电影合成当中。在表遗传调控过程当中，甲基化是非常重要的。所以它就提供了甲基化来保障DNA的合成，也保障我们表遗传调控所需要的甲基化这样一个过程。我们知道在提供甲基遗传单位最主要的东西是蛋氨酸，我们也知道蛋氨酸是必须氨基酸，只有食物能给的，人体不能合成的，它的产物是同型半胱氨酸，如果说在蛋氨酸合成酶的作用下有甲基给它的话，同型半胱半氨酸就可能形成蛋氨酸，加入这样一个循环，在这个过程当中，不断地提供甲基。不断地提供遗传单位。 过去都说在开放性神经管缺损过程当中，是因为同型半胱氨酸造成的，现在有很多医院都在妊娠早期去查同型半胱氨酸，不希望同型半胱氨酸过高，怎么样能够降低同型半胱氨酸呢？实际上在这个过程当中需要叶酸、维生素B2、B6、B12共同作用，我们说在开放性神经管缺损过程当中，因为它是多基因遗传，一方面是有很多微效基因在起作用，另外一方面环境因素起决定性作用，遗传因素是我们没有办法去控制的，但是环境是我们可以控制的，我们可以通过环境的调节来降低同型半胱氨酸，也就是说能让更多的蛋氨酸提供甲基，让神经管比较正常，减少开放性神经管缺损的发生，当然它不仅仅是开放性神经管缺损，我们等下还会看。 所以总结起来就是这样的：DNA和组蛋白甲基化都要依赖于S-腺苷甲流氨酸，是靠它来提供甲基的，而蛋氨酸的主要来源应该是富含甲基的一些食物，当然它包含了甲基四氢叶酸，因为甲基四氢叶酸的形成是需要叶酸帮助的，也需要维生素B6、B12、B2的作用，它们的都能使得同型半胱氨酸转变成蛋氨酸，所以都有降低同型半胱氨酸的作用。我们说同型半胱氨酸是通过两条途径甲基化使自己变成蛋氨酸的，第一阶段在刚才那副图当中已经可以显示，VitB12和叶酸在蛋氨酸合成酶的作用下参与了这样的反应，它们两个都是辅酶。同型半胱氨酸形成蛋氨酸的另一种形式就是高胆碱的一种食物，常常叫它甜菜碱，是在高半胱氨酸甲基转移酶的作用下来形成的。所以膳食当中的胆碱要通过胆碱脱氢酶的作用来提供甲基。 我们知道人的叶酸的水平实际上是看红细胞叶酸水平的，不是看血清的叶酸水平，所以红细胞的叶酸水平和神经管的缺损是由很大的关系的。这个是在医学杂志JAMA上的一篇文章，不过这个文章很经典，大家还在引用。我们看到，当红细胞叶酸能够增加达到906nmol/l的时候，这个时候你看NTDs的发病风险就明显的降低，形成一个转角，所以红细胞叶酸当中906nmol/l这样一个浓度，成为一个切割值，这是我们补充叶酸也好，补充多种维生素也好，希望达到的一个目标。是一个目标靶值。 刚才我们说了神经管开发因素缺损的特征是一种多基因遗传的疾病，有很多微效基因在起作用，环境因素也起作用。不过遗传因素我们多半没有什么办法。所以如果说孕妇曾经怀过无脑儿的孩子的时候，再次妊娠，再次发生畸形的危险就会大幅度的增高。所以对这样一类人群，我们可能更强调的是维生素B的补充。我们所必须的这几种水溶性维生素B族。因为在受孕以后的15-28天里，神经管的闭合就完成了，所以这样来说的话，补充维生素B族我们希望补充的比较早。因为受精以后15-28天这个过程就已经结束了，如果在后面弥补是没有办法弥补的，所以强调的是围孕期给药。现在国家卫生部做了一个非常好的事情，给我们所有的孕妇免费推广叶酸使用。当然不如复合的多种维生素B组成的复合制剂，但是也能在一定程度上解决一些问题。所以这样子的话，早期补充是非常重要的。 刚才我们说了，神经管开放性缺损和叶酸、维生素B2、B6、B12有关系，这个说的就是唐氏综合症是不是和叶酸代谢也有关系呢。这是在前十年比较热的一个假说。为什么会想到这一点呢？因为我们都知道，唐氏综合症就是21号染色体多了一条，21号染色体多了一条和叶酸之间有什么样的关系呢？这是一个假说，这是蛋氨酸，这是胱硫醚，是非常重要的一种酶。这个是甲基转移酶，从这个假想当中我们可以看到，蛋氨酸能够有效的提供甲基是重要的，有一种现象，染色体非染色体畸形的时候，大部分发生在高龄的孕妇。而高龄的孕妇一般的说基因组的甲基化是降低的，高龄的孕妇也容易生肿瘤，其实和她的甲基化不足、不稳定有关系，这个容易突变。甲基化不足这样一种状况发生在高龄的孕妇，而唐氏综合症也容易发生在高龄的孕妇，所以使人们想到会不会跟甲基化的异常有关系呢？事实上也发现，在四氢叶酸还原酶6、77位点突变的时候，我们知道6、77位点是非常容易改变的，在6、77位点突变的时候，这一部分人四氢叶酸还原酶的活性降低，需要的底物增加，所以这一部分人容易和先天性心脏病、唐氏综合症有关系。 这是2009年在边界上发表的一篇文章，这篇文章是在加拿大魁北克地区做了这样一个工作，在人群的数量上是很大的，132440的出生数字，从1990-2005年，它是分两个时间段。第一个时间段是在魁北克这个地区强化补充叶酸之前，第二个阶段是在强化补充叶酸之后，大家看在强化补充叶酸以后，7年以后严重的先天性心脏病发病率下降了，所以这样的数据还是可以提醒我们，如果你在围孕期补充多种维生素B族，特别是叶酸，它可能对孩子的生长发育起到非常好的作用。 刚才我们是谈母亲补充维生素对胎儿发育的影响，下面我想稍微谈一下，我们刚才说的是两种问题，中国孕妇的营养存在两大问题，一个是我们刚才说的微量营养素的不足。第二个是能量摄入的异常，这个也是一个极端的例子，这个例子可能大家非常非常熟悉了，在研究表观遗传学的时候是一个非常著名经典的例子：1944-1945年荷兰大饥荒，正好德国人进军攻占了阿莫西特单，那么在那个时候，你看孕妇的营养是极度缺乏的，450kal/天这实在是太少了，一般来说，就是一个低体重的人大概也要2300kal/天,来满足自己生命活动所需要的东西，那个时候是太困难了。所以这样子就出生了一批体重很低的子代，这些子代长大以后就发现糖耐量异常、代谢综合征增加、冠心病、肾病增加。即使母亲的营养不良，会造成子代的影响，而且这种影响还会延续到第三代。 这也是一个例子。这个例子好像是发表在2004年的儿科杂志上，你看这个题目就可以看到，在出生的时候就可以预测学龄前的肥胖，这是在英国本土的一项工作。这一项工作就是当时有一组人收入比较低，营养不是太好的，那么这部分人分娩出孩子以后就有奶粉供应商提供给他们人工喂养的奶粉，这个过程就过去了。我们看一下后果是什么，后果就是这个孩子到了2-4岁的时候，凡是妈妈处于一种低收入的状态、营养不良，后面又是人工喂养的这部分孩子，在2-4岁的时候就发生肥胖，所以说明孕妇的营养不均衡对于孩子是会产生影响的。 我们说在生命初期的营养与表观遗传的适应性改变关系是太密切，这个其实就是我们通常说的DoHaD理论，成人疾病发育起源的的简称叫DoHaD。DoHaD理论关键的核心是什么呢？就是说在发育的关键时期，如果营养状态改变的时候，会导致发育适应性的改变，因为妈妈营养的状况影响了孩子在宫内的营养，那么孩子为了适应这种营养不良或者营养过度带来的问题，它一定会发生适应性的改变，否则它就不能生存，而这种改变可能是永久的改变结构生命、新陈代谢、诱发成年期的疾病。我们知道在丹麦和荷兰可能相继都报道了200、300万人的工作，这是什么工作呢？如果说这个孩子在妈妈肚子里面发生宫内生长受限的时候，这部分孩子出生以后就随访，随访以后发现一个很奇怪的现象，就是这些孩子非常容易有慢性肾脏病，就是生长损害，而严重的慢性肾脏病可以提前到14岁，让这个孩子发生移植。那么为什么会出现这种情况呢？尸体解剖结果表明什么呢？表明孩子在妈妈肚子里面发生宫内生长受限的时候，肾单位形成减少，那么肾单位形成减少以后，这个孩子出生以后，为了代偿这种代谢的需要，所以残留下来的肾单位就拼命的工作，所以这样的肾单位出现肥大、出现失代偿，所以比较早的出现肾功能衰竭。当然生命早期的健康对远期影响的证据，研究的最多的就是肥胖和糖尿病。 我们看一下这个是非常著名的动物实验，我们可以从题目当中可以理解到，孩子的饮食亢进、肥胖、高血压这种情况，还有出生以后的这种变化，都和出生以后的高热卡有关系，这也许比较别扭，我们看一下这个图：这个实验是分成四组，这个组是对照组，就说宫内营养是正常的，出生以后的营养也是正常的，那么这个组宫内营养是正常的，但是出生以后我是给高热卡饮食，比如说很多的配方奶，那么这一组在宫内是营养不足的，而到了宫外以后的话，我没有施加干预，就说没有给它过度营养，而这一组就是宫内营养不足，出生以后给他高营养，高能量的饮食，我们看到这个结果：纵坐标是收缩压，纵坐标是血清胰岛素，我们可以看到，在宫内营养不良加上出生以后过度营养的这一部分孩子，就比较早的容易出现高血压了，就比较早出现高胰岛素血症，就是胰岛素抵抗。所以我们可以看到营养问题并没有改变它的基因结构，没有改变DNA序列，但是DNA基因的表达可能产生改变了。 这是同一个实验，这时候我们也可以看到妈妈的情况影响了孩子，宫内营养不良，加上宫外出生以后高度营养，就造成脂肪的堆积，造成瘦素抵抗，所以营养还真的不能小看它，会影响母亲的健康。 所以宫内营养的状况和疾病，是未来这个孩子个体对疾病的易感性有关系，这个也是一个非常著名的科学叫mismatch，什么意思呢？就是说在宫内的状况使得这个孩子对宫外的生活环境产生预测，所以这些基因的表达就会产生一些适应性的改变，可是如果当这个孩子出生以后，这一种预期和他现实生活的情况不同，那么可能就会发病了，就mismatch，所以这就是为什么IUGR的孩子容易造成慢性肾病，IUGR的孩子又容易出现糖尿病、代谢综合征。 这个也是刚才那组实验当中可以看到的，这种发育通路不匹配造成的后果，你看：肥胖、肌肉减少、脂肪堆积、内皮损伤、高血压、胰岛素抵抗、色素抵抗、应激的改变、性早熟，这在人类其实都让我们看到了。 所以我们说母体对孩子的影响，其实是从受精就开始了，因为我们讲的是母亲，所以我们就不谈父亲，其实父亲对孩子也有影响。母亲的健康状况、营养环境和遗传素质在受精卵阶段产生影响，孩子的宫内环境是受到妈妈的代谢环境所影响的，所以妈妈的代谢环境，孩子的胎盘转运能力就会告诉这个孩子可能出生以后，你的生活环境就是什么样子的，所以这个孩子就会产生适应性改变，如果这个孩子到了世界上以后，一看不是这个样子的，那这种适应是来不及改变的，这就会造成个体病，然后就发病。 我们还是要回到孕妇的营养跟表观遗传学效应，其实刚才都提到了效应，让我们看到了，比如说开放性神经管缺损、先天性心脏病、唐氏综合症，其实我们都知道。表观遗传学就是在DNA序列不改变的情况下，但是它的表达改变，它通过一些修饰能产生它的表达改变，而这种表达改变会影响性状，会影响表情，这种就叫表遗传学。那么表遗传学的主要调控机制有：DNA的甲基化，可能在座的我们很多专家都非常熟悉；组蛋白的共价修饰，比如说组蛋白的乙酰化、去乙酰化、磷酸化、甲基化都参与了基因的调控；还有一种表遗传的现象叫基因印记，这个我们在后面还会说，还有染色体的重塑，比如说这个染色质什么样的情况下变成常染色质，它就表达了，什么样的情况下，它是异染色质，它不表达。比如说当我们两条F4染色体，一条失活以后，它就是永远一条染色体都是一种异染色质状态，都表达了。还有RNA的调控，因为RNA的调控也越来越复杂，原来才知道一个RNA干扰也做了很多工作，微小RNA的调控是越来越复杂，让人很难理解。但是大家要知道的是这种表观遗传的调控，虽然DNA和核苷酸序列不改变，但是这种调控是可以遗传的，是可以改变基因性状的。 我们说DNA甲基化是表观遗传学最重要也是研究最多的调控方式，所谓DNA甲基化其实是在CpG岛我们合成DNA只有四种核苷氨酸，我们说胞嘧啶、鸟嘌呤，还加上磷酸酯键，如果这样一个序列比较集中，因为它一般都是随机分布的，这种比较集中的时候，我们就叫它CpG岛。那么CpG上面不是有个胞嘧啶，胞嘧啶的第五号位置上以共价键结合一个甲基（-CH3），那么这个就叫做CpG的甲基化，甲基是调控基因表达的。我刚才把CpG岛也说了，就是含有大量的胞嘧啶、鸟嘌呤相对比较集中的部位，那么这个时候就叫做CpG岛。那么它为什么重要呢？因为在哺乳类的基因当中，在启动子上含有人类约70%的CpG岛，启动子就是管着这个基因到底发不发音，到底是不是活化的关键的部位，所以它的启动子上含有这么多的CpG岛，当然参与了基因的表达和不表达的调控，一般的情况下，CpG岛如果甲基化，它是跟基因沉默有关系，如果它不表达就slience。如果说去甲基化呢？它就表达了，这个基因原来不表达，它后来又表达了，就是叫去甲基化，非甲基化就处于一种表达状态，一般是这样的。那么这个CpG岛的DNA甲基化模式是有组织特异性的，这个我们底下还会说。 那么甲基化的形式有维持型甲基化和重新甲基化，这个其实是由酶调控的。那么所谓维持型的甲基化，就是在DNA当中有甲基化的部位，当它复制过程当中，母链是当然保持甲基化的，但是新产生的子链是非甲基化状态。那么在酶的作用下，可能使得非甲基化的子链重新甲基化，所以这个时候就叫做维持甲基化。还有一种就是重新甲基化，就是说这本来是一个非甲基化的DNA，那么在特异性的酶作用底下，重新甲基化，是在生殖细胞形成胚胎，然后再由胚胎发育成成熟的个体，这个过程当中起非常重要的作用。 所以我们说配子形成期，它的甲基化其实是被重新建立的。我们说一开始的时候生殖细胞其实有点像体细胞，这个细胞迁移到生殖间的时候，它就变成生殖细胞了，其他就变成体细胞了。它从这样一个像体细胞的细胞到生殖间以后变成生殖细胞，这个过程就有一个甲基化的删除和重新建立这样一个过程。而精子和卵子的甲基化模式是不同的，精子的甲基化程度更高，卵子的甲基化程度相对的低一些，我们也可以看到，当精子和卵子结合以后，受精后变成受精卵的时候，看它产生什么样的变化，原来是一个高度分化的细胞，当它两者结合以后，一下子返祖变成全能细胞，所以在这个过程当中，表遗传的调控可能是非常非常重要的，如果在时序上有问题，如果说在甲基化的程度上有问题，都会产生新生个体的出生缺陷。所以我们说受精卵有一个去甲基化的过程，而后整个基因组的甲基化被重新设置，所以这个就叫非常热门的一个名词Reprogram，重新编程。如果它的调控会出现问题的时候，会产生胎儿畸形，这我们会在下面会提到，因为许多的遗传因素是受表遗传因素调节的，而表遗传因素又受到环境，尤其是营养因素所影响，所以这样子说起来，就是这些维生素很重要。 我们举个例子，这是非常经典的一对出生缺陷。一个叫PWS综合症，是在1956年被发现的，那么这个综合症的表形特征是什么呢？发育比较迟缓，低于他的同龄儿，孩子肥胖、矮小、中等程度的智力低下，这是一种遗传综合症。第二个综合症叫AS综合症，这是以发现人的名字命名的。AS综合症是一九六几年发现的，发现它是一个重度的智力低下、共济失调、失语，一天到晚傻笑，就是有这样的一种特征。这是一对，为什么说它一对？因为它的致病基因都定位在15q11-13上，同一个位点出现的问题，PWS出现的问题是什么呢？是父源性的染色体的缺失，AS综合症恰巧就是母源性的染色体在这一个区域上的缺失，占到了70%的发病率，所以这个疾病的发现，就让我们对孟德尔遗传定律产生了怀疑，因为我们一直认为所有的基因都是等位基因共同表达，父源母源共同表达，哪个知道还有不同的表达，而不同表达的时候就会出现不同的性状，所以就说明了亲本的重要性，亲本在调节过程中产生非常重要的作用。当然这现象也叫做基因印迹。 基因印迹实际上就是父源母源的等位基因产生的差异性的甲基化，我们刚才说了甲基化的时候就是基因沉默。去甲基化的时候或者非甲基化的时候，就是基因表达。那么这个父源母源的基因是一对基因，所以有的时候有一种基因就是它不是等位基因表达，它是选择性的父源性基因表达，或者母源性基因表达，如果说两个基因都表达的话，就会出现问题，那么这种情况就叫做Lose of imprinting，就是基因印迹失去，印迹失去和很多肿瘤有关系，和出生缺陷也有关系，我们底下再去举例子。印迹是由印迹中心控制的，而这个印迹中心就是我们刚才所说的CpG岛，就是有一些地方在基因的序列当中有很多C跟G的序列，比较集中，而这个部位是产生印迹调控的中心，我们叫它印迹中心，印迹中心直接介导了印迹标记的建立，就是说我要确定是哪个基因把它涂抹掉，让它不表达，哪个基因让它表达，所以要有印迹标记的。所以它确定了印迹标记，而已也确定了发育过程当中的维持和遗传，决定哪个亲本的基因表达，是另外一个等位基因沉默。这种听起来很玄乎，但是它是存在的，就是这种标记在细胞分裂的时候，是要稳定遗传的。我们举一个例子，IGF2这个基因，这是一个非常著名的印迹基因，胰岛素生长因子2，我们知道在胰岛素生长因子1、2对子代的发育研究都是很多的，跟胎盘的转变关系也至关密切。通常的情况下，IGF2基因如果是母源性的基因的话，应该是印迹的，应该是不表达，而父源性的基因应该表达，如果说母源性的基因也表达，后果就是BWS。我们看看什么叫BWS。 是一种遗传综合症，我找了半天没有找到中国孩子的照片，其实中国也有，也作为应该筛查的常见病。BWS的特点是什么呢？过度生长，表现是巨大儿，所以常常有巨大儿，新生儿容易有低血糖，舌头很大，口腔容纳不下，所以老是把舌头吐在口外，像唐氏综合症一样的。容易有胎儿期的肿瘤，叫Wilms肿瘤，胃癌、肝癌、肾癌等等，很奇怪，你听起来都是癌，但这种肿瘤切除以后，孩子的预后还比较好。这种病60-70%在11染色体上，P15区上有一个P57-Li 1这个区，以及IGF2-H19这个区。这个区在正常的时候父源的单等位基因表达，应该母源性的基因是印迹的，如果说母源性基因一旦失去一些，就会产生这样的病。 我们再稍微简单的提一下组蛋白修饰。组蛋白修饰其实和染色体的重塑有关系，有些染色体变成常染色体，它就表达，有一些就不表达，为什么呢？其实是和组蛋白有关系的，组蛋白紧紧缠绕着DNA，变成核小体，它的缠绕就阻碍了基因的转录，只有它出现修饰松动的时候，DNA的结合位点才会被暴露，转录因子才能够扣上去，才能启动转录，所以呢，它对基因表达的调控起至关重要的作用。组蛋白的修饰大概包括乙酰化、去乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。一般地说，乙酰化是活化的，去乙酰化是抑制的。甲基化和我们刚才说的DNA甲基化不同，一般来说DNA甲基化肯定是基因沉默，去甲基化肯定是DNA翻译。组蛋白不一样，甲基化既可以沉默，也可以激活。 我们非常强调了妊娠期均衡营养。为什么要强调是妊娠期的均衡营养，是因为生命早期所决定的，因为生命早期它的发育是具有可塑性的，它的可塑性体现在这几个方面：发育早期的表观机制不稳定，这样的表观机制可以改变；器官和系统形成过程当中，对环境非常敏感，你非常容易改变它；再一个环境因素对生命早期的影响具有长期的效应，我们在后面还会提及，其实前面已经举过例子。妈妈营养不良的时候对子代就产生影响，这就叫做长期效应。生命早期产生的表观遗传学变化是会持续的，而这种变化有的时候会到很晚很晚才让你看见，比如说代谢综合征，也许让你在四十岁才会看得到这样的一个后果，所以早期干预的重要性。 所以现在在产科学比较强调的是个体发育的可塑性，所以希望能在发育的关键时期，当组织的分化还具备一些可塑性的时候，又是在高增殖分化状态的时候，如果这个时候你改变环境，它可以让发育通路重新设置，所以影响未来是不是患病。 用张简单的图可以表示：在我们的生命历程当中，我们大概可以分成这几个阶段，胎儿期就是我们所说的妊娠期，婴儿期、儿童期、成年期，我们可以看到，越小的时候可塑性是越大的，所以说如果在胎儿期出现问题的时候，你有合适的干预，很可能就杜绝了后面的发病，如果说等到成年已经发病了，再去干预这个效果，是很有限的，所以我们希望能够早期的给予好的干预。所以像早期你给他补充维生素，你不管它是爱乐维也好，还是叶酸也好，这些对子代的发育其实都是很有意义的。 我还想给大家介绍几个证据，因为我们刚才说的可能都比较新鲜，但是大家一定也会觉得很玄乎，但是这已经不玄乎了，已经有科学证据了，所以为什么说胎儿期重要。通过文献我们了解到，出生时表观遗传学的变化反映了胎儿状态的差异，这等会儿我给大家举例子。第二，有研究脐血的DNA做的特定序列，DNA当中表观遗传学的变化和儿童的发育产生关系了。也已经发现了有意义的CPG岛，这是底下要做的工作。 这是2011年在Diabetes上发表的一篇文章，这个是英国南开普敦大学医学院做的一项工作，这个工作我们可以看到分成两组，其实它是分成两个阶段做的：这一组是在六十年代的时候，这个中心保留了140多份孩子的脐血的DNA，而且对于这一百多个妇女有妊娠中晚期的营养状况的调查表，就是说有一个营养状况它也有脐血DNA,于是他就看外界环境对表观遗传有没有什么作用，然后他就做了一系列的候选基因，这个候选基因主要是根据文献、动物实验来确定的，结果呢，只发现脐带血当中RXRA，只发现这个基因的甲基化，和孩子的一些表情有关系。我们看什么表情：随着这个横坐标是甲基化的程度，随着甲基化程度的增加，儿童时期的脂肪含量就增加，这个观察组儿童9岁，所以脐血DNA的甲基化状况可以预测儿童时期是不是肥胖，那么当然它从另外一个侧面就证明了出生时的表观遗传学的状态，跟未来的发育产生什么样的关系。这一组你看孩子只观察到6岁，这是在2000年看到的这一组现象，这是一个很小的队列。那么2000年他们就前瞻性的做了这样一个队列，也是只有一百多例。看看这样的变化，是不是在2000年仍然是这样，做出来的结果重复了这样一个变化，其实例数也不多，发现的阳性结果也不是很多，但是发表在Diabetes这个非常好的杂志上。说明这是一个新的发现，顿时我就和我们产科人说，看了脐血DNA有价值。 这是同一个研究，它是用碳水化合物的湿热，实际上是表明母亲的营养状态的，不是真的碳水化合物，那么可以看到：营养状态越不好的时候，RXRA这个基因的甲基化程度越高。 所以这样的工作给我们的启示是：出生时表观遗传的状态和后期的表型有关系，过去我们受出生体重的限制，我们过去都说的，现在教育孕妇的是胎儿过小体重不好，因为胎儿宫内生长受限，在成年期发病是明显增高的，那么胎儿体重过大也不好。像一个柚子形，两个极端都不好，胎儿体重过大也不好，你看看日本人都把体重控制在3kg以下，其实日本有日本的问题，而这个研究让我们脱离了胎儿体重的束缚，当把体重纠正以后，这样一种变化对未来的预示是仍然存在的，说明它不拘泥于体重，体重是在我们认识这个问题的初期，我没有把手的时候，我可能找到一根救命稻草，但是随着认识的加深，可能这样的一种概念在扩大化了。这个就是对一些候选基因，甲基化程度可以解释后期的表型变异，刚才不是说了，它和脂肪分布有关系，和脂肪含量有关系，出生时的表观遗传学状态和发育过程的营养状态有关系，刚才不是说了，那一部分孕妇有营养状况调查表的。那么出生时和出生后的早期表观遗传学状态能否用来衡量营养状况呢？这是我们应该要去做的工作，这个是比较困难的。 所以上面的研究还给我们一些启示，我们不要紧紧地包在出生体重，不光要关注出生体重，看来合理的营养不是非常容易的一件事，如果说我们能够找到好的指标，能够通过这些表观遗传指标或者调控机制，能让我们能了解哪样的孕妇，哪样的营养最合适，这是最好的。 这个情况可能在我们国家更突出，要让子代健康，要宣传合理的营养对子代健康的重要性，大家可以看到，这个也是南安普顿大学做的一个工作，可以看到，随着受教育水平的增加，这种不均衡的随意饮食，摄入量就会减少，所以这种宣传，就像今天我在这里宣传，我认为不光是宣传爱乐维，其实是宣传一种营养理念，当然我们还不知道到底是什么样的营养最为合适，这是我们在探索的事情，但是我们有一个观点是清楚的，就是母亲的正确均衡营养，一定对母亲和这个孩子都非常有益的，去宣传这些的话，就是要加强宣传，减少这种不均衡的随意饮食，孕妇饮食不好还是非常多见的。 这个我也不想多说，因为发的材料当中都有，中国居民的膳食指南。强调的是食物多样化，而且我们中国人应该是以主食为主的，不是说我们可以不吃饭，我们就天天吃蛋白，是不适应的，这和你的基因形式是不搭的，所以我们不能吃那么多的牛排，我们也不能吃那么多黄油，我们吃谷粒为主的食物配蛋白，1/4蛋白，1/4脂肪，这个比较合适。 这个是能量推荐的标准，平衡营养是非常重要的，一方面要控制能量摄入，一方面又让我们的营养素都能补充到，这不是一件容易的事情，所以现在很多医院都开展了营养门诊，这是非常重要