颅脑创伤急性期危重病相关性皮质醇不足发生及其与预后的关系.docx

重型颅脑创伤急性期危重病相关性皮质类固醇不足发生及其与预后的关系【摘要】 目的 探讨重型颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）急性期患者危重病相关性皮质类固醇不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI）的发生率及其与预后的关系。 方法 前瞻性选择伤后24 h内入住本院的重型TBI患者54例，分别于伤后24 h内、3、5、7天清晨行小剂量促肾上腺皮质激素刺激实验，观察CIRCI的发病情况、患者的生存时间和28天病死率。记录患者入组时格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）、平均动脉压、心率、氧合指数、动脉血pH值、动脉血乳酸、白细胞计数等；记录患者病程中休克发生、血管活性药使用、机械通气、ICU住院时间等。结果 本组患者中38例发生CIRCI，发生率为70.4%，其中32例（84.2%）在伤后3天内发病，18例（47.4%）下丘脑-垂体-肾上腺轴功能可在7天内恢复。合并CIRCI的患者病情更严重，GCS评分显著低于非CIRCI组患者(P 0.05)；而外周血白细胞、休克发生率和机械通气使用率均显著高于非CIRCI组患者(P 0.05)。本组患者28天病死率为31.5%（17/54），CIRCI患者的生存时间明显低于非CIRCI患者（P 0.05），死亡患者CIRCI发生率明显高于存活患者（P 0.05）。结论 重型TBI患者CIRCI发生率较高；合并CIRCI的重型TBI患者病情更严重，28天病死率明显升高，患者的生存时间明显缩短。【关键词】 颅脑创伤；危重病相关性皮质类固醇不足；下丘脑-垂体-肾上腺轴；预后The incidence of critical illness-related corticosteroid insufficiency after acute severe traumatic brain injury and its relationship with prognosis 【Abstract】 Objective Methods . Results Conclusion 【Key words】 Traumatic brain injury; Critical illness-related corticosteroid insufficiency; Hypothalamic-pituitary-adrenal axis; Prognosis新近证据表明严重疾病状态下患者易出现下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能异常，诱发危重病相关性皮质类固醇不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI），导致患者预后不良1。与许多其他疾病相比，重型颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）诱导的原发性或继发性脑损伤更容易导致HPA轴的损害2,3。然而目前对于TBI患者CIRCI的发生率、发生时机及其对预后的影响尚不清楚。本研究采用小剂量促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）刺激实验，动态检测重型TBI患者肾上腺皮质功能，探讨重型TBI患者CIRCI的发生率、发生时机及其与病情、诊疗效果和预后的关系。资料与方法1. 一般资料：前瞻性选择2014年1月至2014年9月间，伤后24 h内入住本院急诊医学科（包括急诊外科和急诊ICU）的重型TBI患者，性别不限，年龄18周岁且80周岁，入院时格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）均8分。排除标准：入院时受伤超过24 h、妊娠及哺乳期妇女、原发或继发性肾上腺疾病、3个月内激素使用史、肿瘤、免疫性疾病、使用免疫抑制药物、重症真菌感染、活动性结核、6 h内使用过依托咪酯以及合并其他重要脏器损伤。2. 方法：患者入组后记录性别、年龄、受伤时间、致伤原因、GCS、心率、平均动脉压（MAP）、动脉氧合指数（PaO2/FiO2）、动脉血pH值、动脉血乳酸、外周血白细胞计数，病程中记录患者是否发生休克、是否使用呼吸机、患者的生存时间，并计算28天病死率。分别于颅脑创伤后24 h内、3、5、7天清晨7：00抽取空腹静脉血样2 ml（内含抗凝剂），随即行小剂量ACTH刺激试验，予以1 g ACTH（上海第一生化药业有限公司）静脉注射，继而收集注射后30 min及60 min静脉血样各2 ml，血标本以4000 r/min离心10 min，取上清液置于-40冰箱内储存备检。采用磁性分离酶联免疫吸附试验（ELISA）测定注射前、注射后30 min及60 min血浆皮质醇（cortisol，COR）水平（分别记作T0、T30及T60），计算T30或T60的最大值与T0的差值（Tmax），以T0 10 g/dl或Tmax 9 g/dl作为CIRCI的诊断标准1。COR试剂盒购自美国Assay Design公司，严格按照试剂盒说明书进行操作，最后用全自动微粒子化学发光免疫分析系统进行分析测定。3. 统计学方法：实验数据采用SPSS 19.0软件包进行统计分析。组间比较行方差齐性检验，正态分布参数以s表示，采用t检验；非正态分布参数用极值表示，采用秩和检验。组间率比较用2 检验。以P 0.05为差异具有统计学意义。结 果1一般情况：2014年1月至2014年9月间，入住本院急诊医学科的重型TBI患者共168例，其中因入科时距受伤时间超过24 h、24 h内死亡、24 h内出科、激素使用、6 h内使用过依托咪酯、合并其他重要脏器损伤、肿瘤患者等因素排除114例，共入组54例，其中男34例，女20例；年龄18.080.0岁，平均（39.211.5）岁。致伤原因车祸伤31例，坠落伤14例，重物砸伤7例，打击伤2例。根据头颅CT诊断广泛脑挫裂伤20例，硬膜下血肿14例，硬膜外血肿6例，原发脑干损伤8例，弥漫性轴索损伤6例。以患者是否存活将患者分为存活组和死亡组，存活组37例，死亡组17例。死亡组GCS评分低于存活组（P 0.05）（表1）。按照ACTH刺激试验结果将患者分成CIRCI组和非CIRCI组，CIRCI组18例，非CIRCI组14例，CIRCI组患者外周血白细胞计数、休克发生率、机械通气使用率均显著高于非CIRCI组（P 0.05），GCS评分和Tmax显著低于非CIRCI组（P 0.05）（表2）。2重型TBI患者CIRCI发生率与发生时机：重型TBI患者CIRCI发生率较高。32名患者中有18名患者至少有一天符合CIRCI的诊断标准，总体发生率为56.3%（18/32）。在整个研究过程中，CIRCI患者基础血浆皮质醇水平为25.7114.9g/dl，与非CIRCI组患者基础血浆皮质醇水平无统计学差异26.39.47g/dl（p0.05）（图1）。CIRCI患者Tmax值为15.985.4g/dl，显著低于非CIRCI组患者Tmax值（26.158.9g/dl）（p 0.05）（图2）。CIRCI具有显著动态性，第1、2、3、5、7天的发生率分别为25%（8/32）、53.6%（15/28）、38.1%（8/21）、33.3%（4/12）、37.5.%（3/8）。多发伤患者在伤后24小时内即可发生CIRCI， 83.3%（15/18）患者在48内发生CIRCI（图3）。CIRCI一般可逆，部分患者HPA轴功能障碍可在短期内恢复。病程中仅有1天发生CIRCI的患者为6例（33.3%，6/18），有2次ACTH刺激试验结果符合诊断标准的患者6例（33.3%，6/18），有3次符合的患者4例（22.2%，4/18），有4次符合的患者为2例（11.1%，2/18），病程中所有ACTH刺激试验结果均符合诊断标准的患者为5例（27.8%，5/18）。本研究中，72.2%（13/18）CIRCI患者HPA轴功能在7日内恢复。3. CIRCI与重型TBI患者预后关系：重型TBI患者总的28天病死率为40.6%（13/32），发生CIRCI患者与非CIRCI患者28天病死率分别为55.6%（10/18）和21.4%（3/14），两组差异无统计学意义（p =0.075）。CIRCI患者休克发生率和机械通气使用率分别为66.7%（12/18）和83.3%（15/18），均显著高于非CIRCI组患者（21.4%和21.4%）(p0.05)。CIRCI组患者生存时间显著短于非CIRCI患者（p 0.021）（图4）。讨 论美国重症医学会于 2008 年首次提出。定义为细胞皮质类固醇活性不足，难以适应重症疾病的需要。表现为糖皮质激素与其受体介导的促炎转录因子下调不足，引发促炎介质持续升高。 HPA 轴结构中任何部位出现的功能障碍均可引发 CIRCI。主要原因为：肾上腺类固醇分泌水平的降低（肾上腺功能不足）或组织对糖皮质激素的抵抗（伴或不伴肾上腺功能不足）， ACCM 建议不再使用绝对或相对肾上腺功能不足。CIRCI 可引起内环境紊乱，影响促炎和抑炎的平衡，导致机体免疫、代谢、心血管和组织的功能障碍。近来研究证明：脓毒症、感染休克、 ARDS 、急性重症、胰腺炎等重症患者常常出现 HPA 轴衰竭和 CIRCI ( 最高达 77% ），并与死亡率增加和不良预后密切相关。Tanriverdi等认为在轻、中型颅脑损伤患者中皮质醇水平与损伤严重程度呈正相关，而在重型颅脑损伤患者则无此变化。但Cohan等研究发现严重的损伤评分与正常值以下的皮质醇水平相关。Dimopoulou等则研究发现在各型颅脑损伤中皮质醇水平无差异。因此基础皮质醇水平与损伤严重程度相关性仍存在争议具有研究价值，本研究发现轻型、中型及重型颅脑损伤患者基础皮质醇水平虽然均高于正常基础皮质醇水平，但3组之间的差异无统计学意义，与Dimopoulou等研究结果相一致。考虑肾上腺皮质激素分泌受中枢，应激及肾上腺皮质储备及细胞因子等多方面影响；基线皮质醇水平，不能作为肾上腺皮质功能不全的诊断标准， 也不能作为脑损伤程度评估指标。现在创伤性颅脑损伤患者神经内分泌失调已经被广泛接受，其中HPA轴是一个直接作用和反馈互动的复杂集合，作为神经内分泌系统的重要部分，参与应激反应的调控，并血流动力学稳定的调节。在正常情况下垂体分泌ACTH，既受到下丘脑CRH的促进影响，又受到血浆糖皮质激素水平的负反馈影响，使皮质醇分泌控制于稳定水平。当中枢神经系统损伤后， 下丘脑及垂体功能可能因损伤应激分泌增加，也可能本身受到损伤而分泌不足，导致继发AI。机体在应激和病变状态下，皮质醇对维持血流动力学稳定和控制过度炎症的作用更为突出。Agha等报道肾上腺皮质功能不足的后果严重，建议皮质醇浓度200 nmolL提示肾上腺皮质功能不足并开始糖皮质激素治疗。当其浓度为200500 nmolL时，需存在肾上腺皮质功能不足征象(如低血压、低钠血症、低血糖)或败血症时开始糖皮质激素治疗。参 考 文 献1 Marik PE. Critical illness-related corticosteroid insufficiencyJ. Chest, 2009, 135(1):181-1932 Chen X, Zhao Z, Chai Y, et al. Stress-dose hydrocortisone reduces critical illness-related corticosteroid insufficiency associated with severe traumatic brain injury in ratsJ. Crit Care, 2013, 17(5):R241-R254.3 陈中珍, 吴思荣, 凌伟华, 等. 大鼠重型颅脑创伤后急性期下丘脑-垂体-肾上腺轴损害和功能改变的意义J. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(12):1308-1313.5 陈中珍, 吴思荣, 李向东, 等. 急性颅脑创伤患者垂体功能改变及其意义J. 苏州大学学报（医学版）, 2012, 32(1):101-106.4 Ripley DL, Masel BE, Watanabe T. Endocrinopathy after traumatic brain injury J. PM&R, 2011, 3(3):268-273.5 王超, 刘窗溪, 熊云彪, 等. 成人创伤性脑损伤后垂体相关激素的变化及其临床意义J. 中华创伤杂志, 2014, 30(5):404-409.6 张斌, 王举磊, 张治国, 等. 甲基强的松龙对脑创伤后大鼠下丘脑室旁核神经元的双重作用J. 中华创伤杂志, 2014, 30(8):831-837.Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care MedicineJ. 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