生物医药专题-PDL1单抗抑制剂开启癌症治疗

识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 1 2121 行业深度 医药生物 证券研究报告 医药生物行业医药生物行业 PD L 1 单抗抑制剂开启癌症治疗新纪元 单抗抑制剂开启癌症治疗新纪元 国内市场群雄逐鹿国内市场群雄逐鹿 核心观点 核心观点 免疫疗法开启癌症治疗新时代 癌症患者长期存活具有革命性意义免疫疗法开启癌症治疗新时代 癌症患者长期存活具有革命性意义 免疫疗法是利用机体自身的免疫系统将癌变细胞杀灭 从而控制疾病 进展 在这种全新的治疗理念下 诞生了包括非特异性的免疫刺激 免疫 正常化和特异性的肿瘤疫苗和过继性免疫细胞等治疗 成为继手术 化疗 和放疗之后一种全新的治疗手段 以 PD 1 单抗抑制剂治疗晚期非小细胞肺 癌为例 五年生存率可达到 20 以上 而传统治疗仅 3 4 部分患者甚至 长期带瘤生存 成为晚期癌症治疗史上的革命性突破 PD L 1 单抗抑制剂成为免疫治疗的明星 五大上市产品年销售额已单抗抑制剂成为免疫治疗的明星 五大上市产品年销售额已 接近接近 100 亿美元亿美元 PD L 1 单抗抑制剂是免疫治疗的明星产品 FDA 已经批准了五种 PD L 1 单抗抑制剂 作为非特异性免疫治疗产品 PD L 1 单抗抑制剂的 抗癌效应具有广谱性 以两款 PD 1 单抗抑制剂 Opdivo 和 Keytruda 为首 从 2014 年上市以来 截至目前已分别获批 10 种和 7 种癌种的治疗 以解剖 部位计 随着临床开发推进 将会进入更多的癌种治疗领域 2017 年五款 产品的全球销售额已接近 100 亿美元 Opdivo 和 Keytruda 占据绝大部分 市场 三年复合增速分别为 129 159 联合用药开拓更大的治疗领域 新的治疗理念下多种癌症诊疗指南面联合用药开拓更大的治疗领域 新的治疗理念下多种癌症诊疗指南面 临重大修订临重大修订 PD L 1 单抗抑制剂作为一种全新治疗理念下的广谱型抗癌药物 具备 成为加载多种其他机制下治疗药物的基础 目前 PD L 1 单抗抑制剂取得 成功的临床开发策略基本可以归纳为 叠加原有标准治疗 和 替代原有标准 治疗 两种 具体方式包括通过生物标记物选择最受益患者 联合标准治疗 单药或联合非标准治疗药物如 IO IO 替代原有标准治疗实现 去化疗 目 前多种癌症经过多年探索形成的标准治疗 SoC 面临重大修订 PD L 1 将 成为新的标准治疗进入更大的市场 同时 癌症一线治疗高度 指南化 我 们建议将单个产品的关注上升至 临床解决方案 中美癌症谱系差异较大 先发企业拥有很大优势中美癌症谱系差异较大 先发企业拥有很大优势 中美癌症谱系差异较大 根据 CRI 和 NCCR 统计 美国患病最多的前 四位癌种为乳腺癌 肺癌 前列腺癌和结肠癌 合计占比 44 相应的国 内为肺癌 胃癌 食管癌和肝癌 合计占比 55 癌症谱系的差异将带来 市场规模和竞争格局的不同 从 PD 1 和 PD L1 两个靶点及理论机制和现 有的两类产品临床数据分析 PD 1 单抗抑制剂的临床价值较 PD L1 单抗 抑制剂高 结合国内各癌种的临床布局来看 我们认为国内市场大体上将 形成以两款进口 PD 1 单抗抑制剂和四款国产 PD 1 单抗抑制剂为主的格 局 部分适应症竞争格局可能更良好 建议关注恒瑞医药 百济神州 信 达生物和君实生物 我们将在后续系列报告中详细分析各癌种领域的市场 规模和竞争格局 风险提示风险提示 作为一种全新治疗理念下的 PD L 1 单抗抑制剂 各新药在临床开发 中具有失败的风险 全新治疗手段带来新的不良反应可能使其整体优势下 降 国内肿瘤治疗推广低于预期 行业行业评级评级 买入买入 前次评级 买入 报告日期 2018 10 08 相对市场相对市场表现表现 分析师 分析师 罗佳荣 S0260516090004 021 60750612 luojiarong 相关研究 相关研究 医药生物行业 2018 年 8 月中 药材价格月报 2018 08 22 20 8 4 16 2017 102018 022018 052018 09 医药生物沪深300 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 2 2121 行业深度 医药生物 目录索引目录索引 恶性肿瘤治疗进入免疫疗法新时代 患者长期生存成为可能 4 传统治疗药物经数十年探索形成现有的标准治疗方案 4 靶向治疗将癌症治疗带入 精准 时代 4 恶性肿瘤与机体的免疫系统 4 恶性肿瘤的免疫编辑 4 肿瘤免疫治疗 IMMUNOTHERAPY I O 的诞生 5 PD L 1 单抗抑制剂 恶性肿瘤免疫治疗的耀眼明星 6 免疫细胞 T 细胞的活化 共性负调控因子 PD 1 和 PD L1 2 6 以 PD L 1 单抗抑制剂为代表的免疫治疗的革命性突破 癌症患者长期生存成为可能 7 抗体药物治疗恶性肿瘤的理论基础以及 PD L 1 单抗抑制剂的药物设计 8 单克隆抗体的 ADCC ADCP 和 CDC 效应 9 IGG 的类型及以 PD L 1 单抗抑制剂为代表的免疫治疗单抗药物的设计 10 FDA 已批准 PD L 1 单抗抑制剂用于治疗十余种癌种 2017 年销售额接近 100 亿美元 12 PD L 1 单抗抑制剂获批治疗超过十种癌种 12 2017 年全球销售额接近 100 亿美金 销售额逐季递增 目标患者量直接决定市场表 现 13 联合治疗方案获取更大临床效益 扩大市场空间 14 免疫治疗作为全新的治疗理念 具备联合治疗方案基础用药的特点 14 叠加标准治疗 的稳健策略与 替代标准治疗 的创新策略 生物标记物实现恶性肿瘤 精准治疗使癌症患者最大化受益 15 国内市场上 PD L 1 单抗抑制剂适应症开发进展及胜出因素分析 17 国内 PD L 1 单抗抑制剂市场群雄逐鹿 先发产品将占据主要市场 17 从药品属性分析国内市场上 PD L 1 单抗抑制剂的取胜因素 18 中美癌症谱差异较大需区别对待 重视整体治疗方案 19 癌症谱系差异带来市场和竞争格局的不同 19 应重视治疗方案而不仅是单药 一线联合用药下同类替代风险较高 20 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 3 2121 行业深度 医药生物 图表索引图表索引 图 1 恶性肿瘤的免疫编辑 5 图 2 肿瘤免疫治疗发展历程大事件 6 图 3 T 淋巴细胞的活化及主要调节分子 6 图 4 以 PD L 1 为靶点的单抗药物发展历程 7 图 5 PD L 1 单抗抑制剂使癌症患者长期存活成为可能 8 图 6 单克隆抗体及基于单克隆抗体的治疗药物 9 图 7 传统抗体药物抗肿瘤的主要途径 9 图 8 IgG4 单克隆抗体各亚型的特点 10 图 9 国内市场主要的 PD 1 PD 1 单抗抑制剂与相应受体 靶点 的平衡解离常数 pM 以及 EC50 pM 11 图 10 已上市 PD L 1 单抗抑制剂与相应抗原 靶点 结合位点模拟图 12 图 11 PD 1 PD 1 单抗抑制剂已获 FDA 批准的适应症 以癌种记 13 图 12 五种 PD L1 PD 1 单抗抑制剂季度销售额 m 14 图 13 联合 PD L 1 单抗抑制剂试验增长迅速 15 图 14 PD L 1 单抗抑制剂治疗组合景观图 15 图 15 目前主要的 IO IO 联合用药临床开发情况 16 图 16 肿瘤 免疫循环下联合治疗开发及其理论基础 17 图 17 国内市场主要厂家的 PD L 1 单抗抑制剂临床布局情况 18 图 18 2017 年全球 PD1 L1 使用患者分布 19 图 19 2017 年美国癌症各部位分布 20 图 20 2015 年国内各部位新发肿瘤分布 20 表 1 国内市场主要的 PD L 1 单抗抑制剂的设计选择和 ADCC 活性 10 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 4 2121 行业深度 医药生物 恶性肿瘤恶性肿瘤治疗进入免疫疗法治疗进入免疫疗法新时代 患者长期生存成新时代 患者长期生存成 为可能为可能 传统治疗传统治疗药物药物经数十年探索形成现有的标准经数十年探索形成现有的标准治疗方案治疗方案 在人类与恶性肿瘤超过百年的战斗历史中 随着人类对恶性肿瘤的认识不断深 入 其治疗手段亦不断发展 包括传统的手术 化学治疗 化疗 和放射治疗 放疗 最初 人类认识到恶性肿瘤的最大特点是肿瘤细胞的无限增殖 无限增值的背后是 遗传物质DNA的无限复制以及相应细胞元件的合成和修饰 针对这一特点 传统意 义上的广谱抗癌药如芥氮类 紫衫烷类 金属铂类等抗癌药物先后诞生 至今这类 药物仍然是癌症药物治疗的基础用药 靶向治疗靶向治疗将癌症治疗带入 精准 时代将癌症治疗带入 精准 时代 上世纪80年代 Vogelstein提出了 肿瘤源于基因突变 这一划时代的概念并 且首次确定了TP53 DNA复制检查点 作为抑癌基因的功能 而后 层出不穷的肿瘤 突变基因被鉴定出来 针对这些突变的 靶点 开发上市了大量的靶向治疗药物 例如针对EGFR突变的吉非替尼 针对HER2的赫赛汀 针对费城染色体 Ph 的格列 卫等 这期间也诞生不少细分领域的理论 譬如肿瘤细胞无限增值需要大量的营养 物质和氧气 从而诞生了阻断肿瘤血管的 饥饿疗法 相关的药物如靶向VEGF 的单抗药物贝伐珠单抗 靶向VEGFR的索拉非尼等相继上市并创造了巨大的商业价 值 围绕 肿瘤源于基因突变 这一概念的药物开发当前仍然十分火热 其关键点 在于发现 Driving mutation 的基因 即靶点 目前在很多恶性肿瘤已经发现不少 Driving mutation 相关药物亦在研发之中 我们将在后续的系列报告中详细分 析 恶性肿瘤与机体的免疫系统恶性肿瘤与机体的免疫系统 传统治疗和靶向治疗的思路均是以恶性肿瘤为焦点 无论是传统的手术 化疗 放疗还是时下火热的靶向治疗 其目的都是直接杀死恶性肿瘤细胞 饥饿疗法属于间 接杀死 其次还有极少数的诱导分化疗法如著名的 上海方案 免疫系统作为机体抗击 异己 病原物 保护机体免受 外来 病原入侵中扮 演着重要角色 免疫系统有时也会误伤己类譬如类风湿关节炎 很久之前 科学家就 提出恶性肿瘤是机体的一种 异己 分子的概念 按照这一理论基础 机体的免疫 系统应该发挥相应的 清除异己 行动 一场围绕恶性肿瘤和免疫的理论研究就此 拉开序幕 恶性肿瘤的免疫编辑恶性肿瘤的免疫编辑 20世纪初期 Paul Ehrlich首次提出荷瘤体的免疫系统可识别并杀伤肿瘤 1959 年 小鼠肉瘤排斥试验证实了肿瘤抗原的存在 并认为其可诱导荷瘤机体产生特异 性免疫应答 70年代 Burent正式提出机体的免疫系统能够识别并杀伤癌细胞的免 疫监视理论 随后发现 免疫系统发挥免疫功能的同时 肿瘤细胞会改变表面抗原 并调整肿瘤微环境来逃逸免疫系统的识别 从而逃避机体免疫监视 这个过程称之 为恶性肿瘤的免疫编辑 Cancer immunoediting 也是癌症发生的免疫学过程 免疫 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 5 2121 行业深度 医药生物 编辑由三个过程构成 即免疫清除 Elimination 免疫平衡 Equilibrium 和免疫逃避 Escape 图图1 恶性肿瘤的免疫编辑恶性肿瘤的免疫编辑 数据来源 Journal of immunology 广发证券发展研究中心 1 免疫清除免疫清除 这个阶段也称为恶性肿瘤免疫监视 指免疫细胞对最可能产生癌变的细胞群施 加先天性和适应性免疫应答 当正常细胞转向肿瘤细胞时 其表面上的一些抗原会 发生变化 并且它们会在分泌一些蛋白质或多肽片段 这些蛋白质或多肽片段通常 被称为肿瘤抗原 Neoantigens 天然免疫系统中的自然杀伤 NK 细胞 巨噬细胞和 树突细胞等通过识别肿瘤抗原后将这些癌变的细胞吞噬 同时分泌一些趋化因子如 CXCL 9 10和11 通过阻断血管来阻止肿瘤的生长 最终通过多种途径导致恶变细 胞死亡 将癌变的细胞扼杀在摇篮里 2 免疫平衡免疫平衡 尽管机体的免疫系统试图监控恶性肿瘤细胞的生长和分化 但仍有许多细胞逃 脱这种监控机制并进入一种相对平衡的阶段 在这个过程中 恶性肿瘤细胞与机体 免疫系统相互抗争 此消彼长 这个阶段可长达几年甚至更久 是三个阶段中最长 的 3 免疫逃逸免疫逃逸 这是免疫编辑的最后阶段 其中部分恶性肿瘤细胞在免疫平衡阶段与机体免疫系 统抗争的过程中 不断突变获取某种 能力 使其失去免疫原性或者获得某种伪 装能力能够逃避免疫系统的识别 开始大肆增值生长并最终导致恶性肿瘤的发生 肿瘤免肿瘤免疫治疗疫治疗 Immunotherapy I O 的诞生的诞生 关于免疫逃逸背后的机制存在多种假说 主要有以下几种 一种认为逃逸的主 要原因是免疫系统的弱化 另一种假说认为逃逸的发生时恶性肿瘤抗原不足 不能 对免疫系统造成足够的刺激引发其清除异己的行动 还有一种假说认为恶性肿瘤具 有正常的免疫原性 机体亦拥有正常的免疫功能 只是因为某种原因使免疫系统无 法识别肿瘤抗原并发挥清楚异己的功能 针对上述假说 各种免疫治疗应运而生 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 6 2121 行业深度 医药生物 包括增强免疫的疫苗 结核杆菌甚至Ipilimumab等 以及使免疫正常化的PD L 1单 抗抑制剂 免疫治疗不同于传统的手术 放化疗和靶向治疗的关键就是其全新的治 疗理念 利用机体正常的免疫系统杀灭体内的恶性肿瘤细胞 图图2 肿瘤免疫治疗发展历程大事件肿瘤免疫治疗发展历程大事件 数据来源 FDA PubMed 广发证券发展研究中心 肿瘤免疫治疗有多种分类方式 从广义上可分为非特异性和特异性两大类 其 中非特异性免疫治疗包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断 而特异性主要是各 种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂 恶性肿瘤免疫治疗的耀眼明恶性肿瘤免疫治疗的耀眼明 星星 免疫细胞免疫细胞 T 细胞的活化 共性负调控因子细胞的活化 共性负调控因子 PD 1 和和 PD L1 2 T淋巴细胞是一种重要的免疫细胞 在抗击机体病原中执行重要的T细胞免疫应 答 整个过程大致分为三个阶段 T细胞对抗原的识别 T细胞活化并增殖分化 效 应T细胞的产生及免疫执行 清除癌细胞 图图3 T淋巴细胞的活化及主要调节分子淋巴细胞的活化及主要调节分子 数据来源 pubmed 广发证券发展研究中心 抗原呈递细胞 APC 通过处理将抗原肽与MHC结合呈递给T细胞 这是T细胞活 FDA批准PD 1抗体 Pembrolizumab 与 Nivolumab上市 1893 Coley意 外发 现术后化脓性 链球菌感染使 肉瘤患者肿瘤 消退 1984 Rosenberg 使 用IL 2治愈33 岁转移性黑素 瘤患者 1991 1996 Weissman首 次报道CIK细 胞抗肿瘤疗 效评估 20102014 FDA批准首 个 DC 疫 苗 Provenge 上 市 Rosenberg 报 道IFN 联合IL 2治疗20例转 移性黑瘤素的 成果 2013 2017 科学 杂志 将免疫治疗评 为十大科学突 破之首 FDA批准PD L1 抗 体 Avelumab 与 Durvalumab 上市 FDA批准PD L1抗 体Atezolizumab上 市 2016 2012 June使用二代 CD9CAR T 细胞治愈6岁 白 血 病 女 孩 Emily 2011 FDA批准 CTLA 4抗体 Ipilimumab 上市 2015 美国总统奥巴马提出 精准医疗计划 美国前总统卡特宣布 其肿瘤被免疫检查点 阻断抗体治愈 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 7 2121 行业深度 医药生物 化所需的第一信号 紧接着T细胞与APC发生相互作用 APC细胞膜上的分子与T细 胞表面的分子结合传递相应的信号 这类信号分为两类 正向调节的协同刺激信号 Co stimulatory 和负向调节的协同抑制信号 Co inhibitory 协同刺激信号叠加抗原 呈递的第一信号可以使T细胞活化 发挥后续正常的免疫功能 而负向调节的协同抑 制信号则可阻断T细胞活化 这是机体免疫调控的重要机制 现已鉴定出的T细胞表 面的协同刺激分子有CD27 OX40 CD28等 协同抑制分子有CTLA4 PD1 LAG 3 Tim 3等 当T细胞表面的这些蛋白分子与相应的配体结合后 便会产生相应刺激或 抑制信号 从而调控T细胞的反应 肿瘤细胞可以通过表达相应的负向调节蛋白如 PD L1 2 结合T细胞表面的协同抑制蛋白分子PD 1 使T细胞无法活化从而产生免 疫逃逸 目前的目前的CTLA 4 PD L 1单抗抑制剂单抗抑制剂便是通过将这种协同抑制信号阻断 便是通过将这种协同抑制信号阻断 使使T细胞正常活化进而发挥免疫正常的免疫应答清除恶性肿瘤细胞细胞正常活化进而发挥免疫正常的免疫应答清除恶性肿瘤细胞 虽然 虽然CTLA 4抑抑 制剂很早上市 然而其后续在如晚期肺癌等多种癌症的临床开发中以失败告终制剂很早上市 然而其后续在如晚期肺癌等多种癌症的临床开发中以失败告终 PD L 1单抗抑制剂单抗抑制剂却却在多种肿瘤中疗效显著 是免疫治疗发展至今最耀眼的在多种肿瘤中疗效显著 是免疫治疗发展至今最耀眼的明星产明星产 品品 图图4 以以PD L 1为靶点的单抗药物发展历程为靶点的单抗药物发展历程 数据来源 The Journal of Immunology FDA 广发证券发展研究中心 以以 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂为代表的免疫治疗的为代表的免疫治疗的革命性革命性突破 癌症患者长期突破 癌症患者长期 生存成为可能生存成为可能 在2010年之后 PD L 1单抗抑制剂在临床试验中 针对晚期恶性肿瘤患者尤其 是黑色素瘤 非小细胞肺癌等其有效率能达到20 以上 甚至部分患者一旦出现缓 解 并可长期持续有效 使原本生存期很短的恶性肿瘤患者长期存活 美国前总统 卡特在2015年不幸患了黑色素瘤 而且出现脑和肝转移 传统的治疗手段生存时间 极短 但是在经过PD 1单抗抑制剂治疗后 全身肿瘤消失 并且至今仍未出现病情 恶化 PD L 1单抗抑制剂让部分癌症患者实现了长期生存 甚至实现了临床治愈 使癌症患者长期生存成为可能 这彻底改变了人类对于癌症预后的认知 癌症从一 种绝症到慢性病 长期带瘤生存 不再遥远 同时 以抗PD1 L1抗体药物为代表的免疫疗法开辟了一个全新的 区别于现有 治疗理念和方式的癌症治疗 通过解除患者被肿瘤细胞或肿瘤组织抑制的免疫功能 使其发挥正常的 清除 作用杀灭癌细胞 并且PD L 1单抗抑制剂属于非特异性免 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 8 2121 行业深度 医药生物 疫治疗 因此这类药物具备广谱抗癌效应 临床上对多种癌症治疗有效 图图5 PD L 1单抗抑制剂使癌症患者长期存活成为可能单抗抑制剂使癌症患者长期存活成为可能 数据来源 European Journal of Cancer 广发证券发展研究中心 抗体药物治疗恶性肿瘤的理论基础抗体药物治疗恶性肿瘤的理论基础以及以及 PD L 1 单抗单抗 抑制剂抑制剂的药物设计的药物设计 大部分的抗体药物设计都是基于IgG的同型异构体 包含三个基本结构单元 两 个结合抗原的Fab片段 其上包含识别特定抗原并于抗原结合的抗原互补决定区 complementarity determining region CDRs 这个区域的设计决定了抗体结合 的靶点以及结合能力 Fc段包含了所有抗体分子共有的蛋白质序列以及各个类别独 有的决定簇 Fc段有多种生物学活性 可以促进免疫效应 按照分子量 IgG单抗可 分为重链和轻链两种结构域 每个Fab部分含有可变轻链 VL 和可变重链 VH 和恒定 轻链 CL 和重链 CH1 Fc部分含有其余重链 CH2和CH3 以此结构为基础 开发 出了单抗 双特异性抗体 BiTE药物 如blinatumomab 抗体偶联药物和 Immonotoxin 对各个结构区域的修饰也会带来不同的体内生物学效应 同时 这也 是抗体药物包括PD L 1单抗抑制剂后续升级改造的重要理论基础 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 9 2121 行业深度 医药生物 图图6 单克隆抗体及基于单克隆抗体的治疗药物单克隆抗体及基于单克隆抗体的治疗药物 数据来源 Cell FDA 广发证券发展研究中心 单克隆抗体的单克隆抗体的 ADCC ADCP 和和 CDC 效应效应 在以PD L 1单抗抑制剂为代表的免疫治疗大放异彩之前 很多单克隆抗体药物 获批用于癌症治疗 例如耳熟能详的治疗乳腺癌的赫赛汀 曲妥珠单抗 治疗B细胞 淋巴瘤的美罗华 利妥昔单抗 以及抗体偶联药物T DM1等 这类药物在癌症治疗上均 显示出很好的疗效 后来发现其抗癌机制主要为以下三种 抗体依赖的细胞毒性 antibody dependent cellular cytotoxicity ADCC 补 体 介 导 的 细 胞 毒 性 complement mediated cytotoxicity CMC 以及抗体依赖的细胞吞噬作用 antibody dependent cellular phagocytosis ADCP 图图7 传统抗体药物抗肿瘤的主要途径传统抗体药物抗肿瘤的主要途径 数据来源 The Journal of Immunology FDA 广发证券发展研究中心 当抗体药物识别并结合肿瘤细胞上的抗原如HER2后 免疫系统的效应细胞通过 识别抗体药物的Fc片段 与其结合并裂解靶细胞达到抗癌效应 这个过程依赖特异 性的抗体药物的作用 即为抗体依赖细胞毒性 ADCC 补体依赖细胞毒作用 即通 过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合 形成复合物而激活免疫反应的补体途径 形成攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应 抗体依赖的细胞吞噬作用则是在抗体药物 与癌细胞表面的靶蛋白结合后 诱导巨噬细胞将抗体药物和癌细胞复合物吞噬 消 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1010 2121 行业深度 医药生物 化 IgG 的类型及以的类型及以 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂为代表的免疫治疗单抗为代表的免疫治疗单抗药物药物的设计的设计 IgG根据其恒定区的CH2 铰链区的核心序列组成以及重链和轻链之间的二硫键 连接方式可以分为四种亚型IgG1 IgG2 IgG3和IgG4 IgG抗体 主要在铰链区 对 Fc R的亲和力决定ADCC反应的强弱 相应的CDC反应的强弱取决于对C1q的亲合 力 对FcRn的亲合力决定抗体血清半衰期的长短 图图8 IgG4单克隆抗体各亚型的特点单克隆抗体各亚型的特点 数据来源 Immunology FDA 广发证券发展研究中心 传统单抗药物需要依赖ADCC和CDC反应 因此传统单抗药物多选择IgG1亚型 的单克隆抗体 随着新的作用制剂的发现 部分IgG2以及IgG4抗体药物逐渐获批上 市 PD L 1单抗抑制剂的目的在于通过抗体药物与免疫细胞表面的PD 1分子或肿 瘤细胞表面的PD L1结合 从而解除免疫抑制的状态 仅需要充当Blocker的角色 所以PD 1单抗抑制剂的设计需要避免ADCC和CDC反应 从而避免免疫T细胞因 ADCC或CDC反应被机体杀灭 目前上市和在研的抗PD 1单抗抑制剂多采用IgG4亚 型 而抗PD L1抗体既有IgG4亚型 也有IgG1亚型 通过抗体工程技术 例如Fc糖 基化或氨基酸突变改造 可以改善临床有效性和不良反应 比如罗氏的三代抗CD20 单克隆抗体通过细胞系 糖基化修饰相关酶 的改造 得到无盐藻羰基化的细胞系 从 而表达高ADCC活性的抗体 表表1 国内市场主要的国内市场主要的PD L 1单抗抑制剂的设计选择和单抗抑制剂的设计选择和ADCC活性活性 靶点靶点 企业企业 药物药物 IgG 亚型亚型 人源化人源化程度程度 ADCC 活性活性 备注备注 PD 1 BMS Nivolumab IgG4 全人源 弱 铰链区无修饰 MSD Pembrolizhumab IgG4 人源化 很弱 铰链区 1 个位点突变 恒瑞 卡瑞利珠单抗 IgG4 人源化 弱 铰链区无修饰 百济神州 Tislelizumab IgG4 人源化 无 铰链区 7 个位点突变 信达生物 信迪单抗 IgG4 人源化 很弱 2 个位点突变 君实生物 特瑞普利单抗 IgG4 人源化 弱 铰链区无修饰 PD L1 Roche Atezolizumab IgG1 人源化 很弱 糖基化位点突变 无糖 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 11 11 2121 行业深度 医药生物 基化 Merck Pfizer Avelumab IgG1 全人源 强 铰链区无修饰 AstraZeneca Durvalumab IgG1 全人源 很弱 Fc R 结合区域 3 个氨 基酸突变 资料来源 Immunology WIPO 广发证券发展研究中心 理论上 抗PD 1抗体不需要具有ADCC CMC和ADCP活性 通过比较即将在 国内上市的主要PD L 1单抗抑制剂的氨基酸序列后我们发现 已上市的PD 1单抗 抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab和国内第一梯队的四个在研的抗PD 1单抗均选 择ADCC活性最弱的IgG4亚型 百济神州的Tislelizumab通过对Fc R结合区域7个位 点进行突变 完全去除了ADCC活性 抗PD L1抗体需要结合位于肿瘤细胞表面的 PD L1分子 理论上既可以通过解除免疫抑制使免疫细胞杀灭肿瘤细胞 也可以通 过ADCC反应杀灭肿瘤细胞 因此 Merck和Pfizer共同推出上市的Avelumab选择了 IgG1并保留其强ADCC活性 而这或许也是后续Avelumab在给药前30 60分钟需要 给患者抗组胺或扑热息痛类药物的原因 而Roche的Atezolizumab和AstraZeneca 的Durvalumab虽然选择了IgG1作为设计基础 但是均通过对Fc R结合区域部分氨 基酸位点进行突变的方式弱化了ADCC活性 平衡解离常数平衡解离常数 KD 和和半数有效浓度半数有效浓度 EC50 平衡解离常数 KD 表示受体 A 与受 体 B 处于平衡状态时 AB的的解离程度 KD值越大说明解离越多 两者亲和力越 小 从国内市场研发进展较快的几种PD L 1单抗抑制剂的KD值可以看出 未来国内 市场主要的PD L 1单抗抑制剂在与受体 靶点 的亲合力上差异较大 亲合力最小的 是BMS的Nivolumab 最大的是信达生物的信迪单抗 EC50的差异较亲合力小 EC50 最大的是百济神州的Tislelizumab 最小的是Merck的Pembrolizhumab 图图9 国内市场主要的国内市场主要的PD 1 PD 1单抗抑制剂单抗抑制剂与相应受体与相应受体 靶点靶点 的平衡的平衡解离常数解离常数 pM 以及以及EC50 pM 数据来源 WIPO 广发证券发展研究中心 注 平衡解离常数越小表示亲合力越强 PD 1 PD L1表示人体内PD 1 PD L1平衡解离常 数 根据已上市五种PD L 1单抗抑制剂与相应抗原 靶点 的结构模拟 PD 1蛋白与 两种PD 1单抗抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab结合的抗原表位在PD 1蛋白的不 同部位 并且表位面积并不相同 同样地 PD L1蛋白分子上与PD 1以及相应的 PD L1单抗抑制剂结合的部位和面积亦不相同 这种差异将在亲和力以及持续结合 1 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 平衡解离常数 pM EC50 pM 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1212 2121 行业深度 医药生物 能力中体现出来 最终在临床效果中反应出差异 图图10 已上市已上市PD L 1单抗抑制剂与相应抗原单抗抑制剂与相应抗原 靶点靶点 结合位点模拟图结合位点模拟图 数据来源 Natrue 广发证券发展研究中心 FDA 已批准已批准 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂用于治疗十余种癌种用于治疗十余种癌种 2017 年销售额年销售额接近接近 100 亿美元亿美元 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂获批治疗超过十种癌种获批治疗超过十种癌种 截止2018年8月 FDA已批准PD L 1单抗抑制剂有五个 覆盖十余种癌种的治 疗 含联合用药方案 其中Keytruda获批了9种癌症治疗 包括5项一线疗法 其中 还包含一类以生物标记物分类而不是解剖部位分类的癌种 Opdivo获批用于8种癌症 的治疗 包括3项一线疗法 Tecentriq获批用于2种癌症的治疗 包括1项一线疗法 Imfinzi获批用于2种癌症的治疗 其中包括一项辅助治疗 Bavenci获批用于2种癌症 的治疗 包括1项一线疗法 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1313 2121 行业深度 医药生物 图图11 PD 1 PD 1单抗抑制剂单抗抑制剂已获已获FDA批准的适应症批准的适应症 以癌种记以癌种记 数据来源 FDA 广发证券发展研究中心 数据截至2018年6月 2017 年全球销售额年全球销售额接近接近 100 亿美金 销售额逐季递增亿美金 销售额逐季递增 目标患者量目标患者量直接直接 决定市场表现决定市场表现 自2014年第一个PD L 1单抗抑制剂全球上市以来 销售额增长迅速 2017年 五种PD L 1单抗抑制剂合计全球销售额高达93亿美金 同比增长74 2018年上 半年合计全球销售68亿美金 同比增长69 其中nivolumab和pembrolizumab分别 占据45 和46 的销售额 两者是最早获批上市的PD 1单抗抑制剂 截至目前获批 的适应症在五种药物中最多 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1414 2121 行业深度 医药生物 图图12 五种五种PD L1 PD 1单抗单抗抑制剂抑制剂季度销售额季度销售额 m 数据来源 各公司公告 彭博 广发证券发展研究中心 联合治疗联合治疗方案方案获取更大获取更大临床效益临床效益 扩大市场空间扩大市场空间 免疫治疗作为全新的治疗理念 具备联合治疗方案基础用药的特点免疫治疗作为全新的治疗理念 具备联合治疗方案基础用药的特点 PD L 1单抗抑制剂作为免疫治疗这一革命性治疗理念的代表药物 不仅是改善 了癌症患者的生存率 最大的亮点在于有部分癌症患者能够长期存活 使癌症 慢 性病化 逐渐摆脱 绝症 的定位 PD L 1单抗抑制剂开启了利用免疫系统治疗癌症的大门 这在癌症治疗史上不 亚于第一批广谱抗癌药物如紫杉醇 顺铂的诞生 同时免疫系统本身具有的广谱性 使得其可以成为加载其他治疗手段如直接抗癌药物 饥饿疗法等的基础 以及作为 癌症患者新辅助治疗的选择 PD L 1单抗抑制剂将会成为接下来5到10年甚至更长 时间内的癌症治疗的基础用药 以免疫检查点为对象的联合用药临床研究大量增长 根据CRI统计的数据 从 2015年开始每年新开展的联合免疫检查点抑制剂的癌症临床试验数量增长迅速 2009年至2014年新开展的联合免疫检查点抑制剂的临床数量仅99项 2015年 2016 年每年新开展190 329 469项 研究招募的患者从几千人增加至几万人 0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 nivolumabpembrolizumab atezolizumabdurvalumab avelumab 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1515 2121 行业深度 医药生物 图图13 联合联合PD L 1单抗抑制剂试验增长迅速单抗抑制剂试验增长迅速 数据来源 CRI 广发证券发展研究中心 叠加标准治疗叠加标准治疗 的稳健策略的稳健策略与 与 替代标准治疗替代标准治疗 的 的创新创新策略策略 生物标 生物标 记物实现恶性肿瘤精准治疗使癌症患者最大化受益记物实现恶性肿瘤精准治疗使癌症患者最大化受益 作为一种未来的基础用药 目前正在开展的抗PD 1 PD L1单抗药物的临床试验 超过1500项 其中有1050项以上是将现有的5种抗PD 1 L1单抗药物与其他药物联 合用于癌症治疗 图图14 PD L 1单抗单抗抑制剂抑制剂治疗组合景观图治疗组合景观图 数据来源 CRI 广发证券发展研究中心 总结来看 目前联合疗法方案总结来看 目前联合疗法方案主要主要有以下有以下几几类 类 1 与传统标准治疗方案联合 即在原有标准疗法上添加PD L 1单抗抑制剂 这是 一种常见的联合用药方案 很多肿瘤传统的标准治疗方案是经过长期 大量临床 数据发展而来的最优治疗方案 多数为化疗 放疗或放化疗联合治疗方案以及特 定肿瘤的激素治疗等 在传统标准治疗方案上添加PD L 1单抗抑制剂是典型的 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1616 2121 行业深度 医药生物 联合治疗策略 例如默克的Pembrolizumab通过联合培美曲塞和卡铂治疗转移性 非鳞非小细胞肺癌 联合紫杉醇和卡铂治疗转移性鳞状非小细胞肺癌 联合EP 方案 依托泊苷 顺铂 卡铂 治疗小细胞肺癌 Nivolumab联合放疗治疗小细胞肺 癌 罗氏的Atezolizumab 贝伐珠单抗 紫杉醇 卡铂治疗转移性非鳞非小细胞肺 癌 Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌等 部分已经取得 非常好的临床效果 2 与其他在研或者上市的免疫治疗药物联合 IO IO 正如前文所述 免疫T细胞的 活化有免疫协同刺激信号和协同抑制信号参与 PD L 1单抗抑制剂的成功将免 疫治疗的研发热度推向高点 面对一个新的治疗理论 所有该理论内的靶点都是 值得去尝试的 很多针对这类刺激和抑制信号靶点的免疫疗法新药正在研发中 同时与PD L 1单抗抑制剂联合用药成为临床开发策略之一 如Nivolumab联合 Ipilimumab 抗CTLA 4单抗 治疗黑色素瘤 肾细胞癌等已取得很好的疗效 其余 在研的靶点如NKTR 214等早期取得很好的患者应答率和疗效 图图15 目前目前主要的主要的IO IO联合联合用药用药临床开发临床开发情况情况 数据来源 clinicaltrials 广发证券发展研究中心 截至2018年8月 注 失败 中止或未启动招募 3 与抗血管与抗血管的的 饥饿疗法 联合 饥饿疗法 联合 1971年 哈佛大学佛克曼教授首次提出切断肿瘤 血管 饿死癌细胞理论 90年代 哈佛大学癌症研究中心开展了名震全球的 lewis 肺癌小鼠 试验 恶性肿瘤开始进入抗血管饥饿疗法时代 这也是一种 有别与传统直接靶向癌细胞药物的治疗理念 抗血管治疗领域发展出了不少重磅 产品如大分子的贝伐珠单抗 小分子的舒尼替尼 阿昔替尼 乐伐替尼等 也开 拓出不少与传统放化疗联合用药方案 免疫治疗与抗血管治疗联合也成为目前拓 展PD L 1单抗抑制剂临床应用的开发策略 例如Pembrolizumab联合阿昔替尼 或乐伐替尼治疗肾细胞癌 子宫内膜癌 恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 治疗非小细胞肺癌 以及Atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗肾细胞癌等 NivolumabPembrolizumabAtezolizumabDurvalumabAvelumabSpartalizumab CTLA 4IpilimumabIpilimumab Tremelimbmab LAG 3RelatlimabMK 4280 LAG525 TIM 3BMS 986258 MGB453 B7 H3 Enoblituzumab BMS 986207ASP8374 OMP 313M32MK 7684Tiragolumab VISTA BMS 986178GSK3174998 TavolimabPF 04518600 INCAGN01949 MOXR0916 BMS 986156MK4166 GWN323 INCAGN01876 4 1BBUrelumabPF 05082566 PF 05082566 CD27Varlilumab JTX 2011GSK3174998 JTX 2011 CD40APX005MAPX005MRO7009789 STING MK 4166 MIW815 KIRLirilumab NKG2 Monalizumab CD47TTI 621ALX148 LY3022855 ARRY 382 AMG820 PLX3397 CXCR2 AZD5069 CCR2BMS 813160 CCR4MogamulizumabMogamulizumab Mogamulizumab Ulocuplumab BL 8040 LY2510924 X4P 001XAP 001BL 8040 Epacadostat Epacadostat Epacadostat Indoximod Indoximod BMS 986205 A2AR CPI 444AZD4635 PBF 509 CD73BMS 986179CPI 006 MEDI9447 NZV930 Arginase INCB01158 IL 2NKTR 214NKTR 214NKTR 214 Phase IPhase I IIPhase IIPhase IIIApproved PD 1 L1单抗抑制剂单抗抑制剂 LY3022855 SNDX 6352 PD 0360324MCS 110 协同抑制分子协同抑制分子 Coinhibitory Molecules 协同刺激分子协同刺激分子 CoStimulatory Molecules 天然免疫天然免疫 肿瘤微肿瘤微 环境环境 Innate Immunity Microen vironment FPA008Emactuzumab TIGIT ICOS CXCR4 IDO OX40 GITR CSF 1R 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1717 2121 行业深度 医药生物 图图16 肿瘤肿瘤 免疫循环下联合治疗开发及其理论基础免疫循环下联合治疗开发及其理论基础 数据来源 Cell 广发证券发展研究中心 此外 利用PD L 1单抗抑制剂与新的非Driving mutation靶向的直接抗癌药物联 用也是一种重要的联合方案 例如将已上市或在研的PARP抑制剂 CDK4 6抑制剂 等与PD L 1单抗抑制剂联用开展临床试验 PD L 1单抗抑制剂与溶瘤病毒 癌症 疫苗等新兴疗法联合目前也正在开展很多临床试验 另一方面 在目前已取得的重大临床效益的治疗方案上 采用相应的生物标记 物对恶性肿瘤进行严格筛选后精准用药可使患者受益最大化 靶向Driving mutation 的靶向药物如吉非替尼等均需要生物标记物进行筛选后用药 PD L 1单抗抑制剂治 疗方案 包括单药和联合方案 采用的生物标记物如PD L1 EBV 肿瘤突变负荷 TMB 微卫星不稳定性 microsatellite instability MSI 和错配修复缺陷 deficient mismatch repair d MMR 等 使恶性肿瘤治疗更精准 同时也带来伴随诊断另一重 大的市场 未来随着PD L 1单抗抑制剂临床开发的推进 适应症的拓展和用药时间的延长 将带来更大的市场空间 而不同肿瘤领域已上市的和正在而不同肿瘤领域已上市的和正在开发开发的联合方案差异非常的联合方案差异非常 大 大 研究结果直接决定研究结果直接决定未来未来的的市场市场市场表现市场表现 我们将在后续的分癌种系列报告中详 我们将在后续的分癌种系列报告中详 细论述 细论述 国内市场上国内市场上 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂适应症开发进展及胜适应症开发进展及胜 出因素出因素分析分析 国内国内 PD L 1 单抗抑制剂市场单抗抑制剂市场群雄逐鹿 群雄逐鹿 先发产品先发产品将占据主要市场将占据主要市场 目前国内市场四家跨国大药企和数十家国内企业正在全力以赴 截止2018年7 月 根据CDE临床登记披露的数据 针对国内患者开展临床的PD L 1单抗抑制剂多 达19个 含国外药业的6个 其中BMS的Nivolumab已经获得CFDA批准用于晚期非 小细胞肺癌二线治疗 Merck的Pembrolizumab获批用于黑色素瘤 国内企业中 恒 瑞医药的卡瑞利珠单抗治疗经典霍奇金淋巴瘤 cHL 信达生物的信迪单抗治疗经典 霍奇金淋巴瘤 cHL 君实生物的特瑞普利单抗治疗黑色素瘤均处于申报上市中 百 识别风险 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1818 2121 行业深度 医药生物 济神州的Tislelizumab即将申报适应症经典霍奇金淋巴瘤 cHL 进口的四大PD L 1单抗抑制剂在国内正在不断开发各大癌种 国内第一梯队的 四家企业恒瑞医药 百济神州 信达生物 君实生物在适应症的开发广度和进度上 紧跟外企 第二梯队的大部分企业目前仅在少数几个癌种上有布局 且进度多处于 早期临床阶段 临床上的进度领先是非常重要的优势 但是在一个刚开启的全新治 疗理念下 具有突破性治疗优势的产品也有诞生的可能 从目前PD L 1两个靶点的单抗抑制剂的作用机制和临床数据分析 PD 1单抗 抑制剂较PD L1单抗抑制剂效果更胜一筹 结合国内市场在该领域的研发推进情况 我们认为未来国内市场将形成两家进口PD 1单抗抑制剂和四家国产PD 1单抗抑制 剂为主的市场格局 而在不同的适应症上 其竞争格局可能更好 图图17 国内市场国内市场主要厂家的主要厂家的PD L 1单抗抑制剂单抗抑制剂临床临床布局布局情况情况 数据来源 CDE clinicaltrials 广发证券发展研究中心 数据截止2018年8月 从药品属性分析国内从药品属性分析国内市场市场上上 PD L 1 单抗抑制剂单抗抑制剂的取胜因素的取胜因素 宏观层面 可以从药品的三大属性有效性 安全性和可及性来分析宏观层面 可以从药品的三大属性有效性 安全性和可及性来分析 三者基本 决定了新药上市后在对应适应症领域的市场表现 1 有效性和安全性有效性和安全性是关键是关键 两者决定了新药的临床价值 大部分由前期的临 床结果决定 部分新药上市后的临床开发对其市场影响也很大 如上市后的 临床价值挖掘 不良反应等 这主要取决于新药早期的设计和研发企业对 在研新药的临床开发策略 包括目标患者 用药方案的选择等 对于相同靶对于相同靶 点甚至是相同目标患者群的点甚至是相同目标患者群的PD L 1单抗抑制剂 临床有效性和安全性依然单抗抑制剂 临床有效性和安全性依然 可能大相径庭可能大相径庭 而有效性和安全性指标决定这类新药上市后的相对市场表现 譬如即使是同样的PD 1单抗抑制剂 Nivolumab和Pembrolizumab在非小细 胞肺癌领域的有效性差异甚大 直接导致两者在非小细胞肺癌领域的不同的 市场表现 而对于同一类型的新药例如PD L 1 其市场空间则取决于用其市场空间则取决于用药药 企业企业类型类型治疗方案治疗方案实体瘤实体瘤黑色素瘤黑色素瘤非小细胞肺癌非小细胞肺癌 小细胞小细胞 肺癌肺癌 肝细胞肝细胞 癌癌 胃癌或胃胃癌或胃 食管结合食管结合 部腺癌部腺癌 食管癌食管