前列腺上皮内瘤与前列腺癌PPT课件.ppt

前列腺上皮内瘤与前列腺癌 Contents 概述 前列腺上皮内瘤 prostaticintraepithelialneoplasia PIN 与前列腺癌 PCa 密切相关 高分级前列腺上皮内瘤 HGPIN 被视为PCa的癌前病变 如果活检发现HGPIN 则提示有进展为PCa的可能 有必要随访检查 以明确有无并存的PCa PIN的形态特征和分级 1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺导管内增生的概念 认为这种改变是PCa的前期病变 并根据异型性程度将其分成三级 I II及III级 1989年 在美国Bethesda召开的国际会议上 专家们一致建议用PIN取代前列腺导管内增生及其他的同义词 PIN指的是前列腺导管 小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变 光镜下特征 前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生 其细胞形态类似于癌 细胞核增大 可见核仁 与PCa不同的是 PIN可保存完整的或明显的基底细胞层 而PCa则缺乏基底细胞层 PINI级 PINII级 PINIII级 BostwickDG AminMB DundoreP etal Architecturalpatternsofhigh gradeprostaticintraepithelialneoplasia HumPathol 1993 24 298 310 HGPIN 153例HGPIN患者进展为PCa的危险因素的多变量分析 建议对此两种HGPIN应及早重复多点活检 应该要求病理科医师报告HGPIN的组织形态 MendrinosSE AminMB LimSD etal Predictivevalueofpathologicparametersofhigh gradeprostaticintraepithelialneoplasia HGPIN intheinitialbiopsyforthesubsequentdetectionofprostaticcarcinoma PCa ModPathol 2004 171 1 168A HGPIN组织结构是独立预测因素 小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa PIN与PCa的相关性 DavidsonD BostwickDG QianJ etal Prostaticintraepithelialneoplasiaisariskfactorforadenocarcinoma predictiveaccuracyinneedlebiopsies JUrol 1995 154 1295 1299 36 的HGPIN患者进一步检查发现有PCa活检无PIN的病例 仅13 发生PCa PIN活检阳性者 随着时间的推移 其PCa的发生率进一步增加 1年以内发生率 32 1年以上发生率 38 1 临床病理学证据 遗传和分子学证据 1 临床病理学证据 HGPIN和PCa联系的证据 一份老年人前列腺尸解研究显示 HGPIN的患病率随着年龄的增长而增加 至少比PCa的发病年龄早5年以上 一份类似的关于年轻男性的研究显示 20 29岁PIN的发病率是9 在30 39岁是22 表明PIN发展到PCa大约需要10年的时间 BoetwickDG BrawerMK Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr Cancer 1987 59 788 794 SakrWA Ageandracialdistributionofprostaticintraepithelialneoplasia EurUrol 2000 30 138 144 BostwickandBrawer证明 在恶性前列腺疾病中HGPIN频率相对于良性前列腺是显著增长的 McNealandBostwick尸检发现 有癌症的前列腺逐层切片82 存在HGPIN 在相同年龄的良性前列腺中只有43 的发病率 BoetwickDG BrawerMK Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr Cancer 1987 59 788 794 McNealJE BomwickDG Intraductaldysplasin apremalignsntlesionoftheprostate HumPathd 1996 17 64 71 Qian等发现RRP标本中86 包含HGPIN 一般是2mm内的病灶 PCa中HGPIN的范围相对于没有癌症者也是增加的 HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常见 推测因为大的肿瘤过度生长湮没了HGPIN QianJ Theextentandmuhicontricityofhigl gradeprommicintmepithelialneoplasiainclinicallylocalizedprostaticadenoeareinonm HumPathd 1997 28 143 148 PIN在前列腺中的分布 PaeelliA BoetwickDG ClinicalsignificanceofhigII gradeprostaticintlaepithelialneoplasiaintransurethralresectionspecimens Urology 1997 50 355 359 同PCa一样 PIN也多发于前列腺外周带 并通常位于PCa附近 与PCa的相对体积变化呈相反方向 HGPIN和PCa通常是多中心的 RRP标本中72 HGPIN是多中心的 非移行带 63 移行带 7 全部区域的单个病灶 2 NayaY Canthenumberofcoreswithhigh gradeprostateintraepithelialneoplasiapredictcancerinmenwhoundergorepeatbiopsy Urology 2004 63 503 508 PIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间 活检有HGPIN而无伴随PCa的情况下 若继续活检 发现PCa的可能性很高 24 73 而当DRE怀疑PCa时接近100 2 遗传和分子学证据 HGPIN和PCa有类似的基因改变 在HGPIN中频繁的改变包括在第八染色体着丝粒区域的增加或减少 经常伴随着8p区域的缺失和8q区域的增加 研究显示 7 8 10 12号和Y染色体丢失比例在PIN和PCa中分别为50 和51 29 的PIN和42 的PCa有8p 10q和16q等位染色体的丢失 DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近 其他的遗传改变包括HGPIN和PCa中端粒的缩短 这会导致遗传不稳定 有报道指出 16 的HGPIN患者有端粒末端转移酶活动 在浸润性PCa患者则是85 这也许可以作为一个重要的前列腺肿瘤标记物 Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN进展到HGPIN PCa的演变过程 PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之间 如果细胞分化或生长调控进一步被破坏 则导致PCa的发生 PIN与PCa的基因型改变相类似 ParkJH WallsJE GalvezJJ etal Prostaticintraepithelialneoplasiaingeneticallyengineeredmice AmJPathol 2002 161 727 735 Ashida等运用激光显微切割技术分离正常前列腺 PIN及PCa细胞 利用基因芯片观察差异基因表达情况 结果显示 与正常前列腺上皮细胞比较 PIN和PCa细胞共同表达了21个上调基因和63个下调基因 这些基因在PCa的形成中发挥了重要的作用 AshidaS NakagawaH KatagiriT etal Molecularfeaturesofthetransitionfromprostaticintraepithelialneoplasia PIN toprostatecancer genome widegene expressionprofilesofprostatecancersandPINs CancerRes 2004 64 5963 5972 随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入 发现HGPIN和PCa均表达细胞粘连分子E cadherin 生长因子及受体HER 2 EGFD 癌基因和抗癌基因如ras c myc p53和Rb等 在HGPIN中可以发现NKX3 1和p27 Kipl 的低表达 在PCa中可以见到类似的低活性 变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中 癌前病变 PIN的临床处理 PIN与PCa密切相关 特别是HGPIN又公认为PCa的癌前病变 所以像其他癌前疾病一样应该得到临床治疗 对PIN尤其HGPIN患者进行治疗可能会降低其PCa的发病率 有助于预防PCa 亦可能延缓PCa的侵袭过程 从而推迟患者手术或放疗时间 提高患者的生活质量 SteinerMS Highgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisadisease CurrUrolRep 2001 2 195 198 Bostwick和Alberts等对HGPIN患者进行了雄激素阻断治疗发现 与对照组比较 治疗后HGPIN范围明显缩小 发展被明显抑制 表现为基底细胞增生 腺泡萎缩 腺泡与基质比值下降 分化不良的前列腺上皮是雄激素依赖性的 HGPIN的增生细胞对雄激素阻断非常敏感 雄激素阻断促进了分化不良细胞的凋亡 从而预防和延缓了PCa的发生 BostwickDG QianJ Effectofandrogendeprivationtherapyonprostaticintraepithelialneoplasia Urology 2001 58 1 91 93 AlbertsSR BluteML Chemopreventionforprostaticcarcinoma Theroleofflutamideinpatientswithprostaticintraepithelialneoplasia Urology 2001 57 188 190 Steiner等对选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬 Toremifene 逆转HGPIN 降低或延缓PCa的发生进行了二期临床实验 18例患者完整接受了托瑞米芬的治疗60mg d 口服4个月结果 72 的患者再次穿刺活检未发现HGPIN 药物耐受性好 SteinerMS PoundCR PhaseIIAclinicaltrialtotesttheefficacyandsafetyofToremifeneinmenwithhigh gradeprostateintraepithelialneoplasia ClinProstateCancer 2003 2 24 31 COX 2抑制剂celecoxib和exisulind等非甾体类抗炎药物临床化学预防前列腺癌和结肠癌受到越来越多的关注 Narayanan等通过转基因鼠模型研究celecoxib和exisulind对PIN的作用 结果发现 2周后PIN病变由75 降低到19 celecoxib 和16 exisulind 药物作用后PIN凋亡细胞增多 增殖细胞核抗原和有丝分裂细胞明显减少 NarayananBA NarayananNK PittmanB etal Regressionofmouseprostaticintraepithelialneoplasiabynonsteroidalanti inflammatorydrugsinthetransgenicadenocarcinomamouseprostatemodel ClinCancerRes 2004 15 10 7727 7737 雄激素剥夺或化学药物治疗PIN 明显逆转了PIN 同时为化疗预防PCa提供了良好的模型 降低或延缓了PCa的发生 Bostwick等尝试对HGPIN行放射治疗 认为也可以达到治疗HGPIN和预防PCa的作用 既然化 放疗能够取得如此理想的效果 Woderich等对HGPIN患者进行预防性RRP 其临床运用就要谨慎思考了 BostwickGD MontironiR SesterhennIA Diagnosisofprostaticintraepithelialneoplasia ProstateWorkingGroup consensusreport ScandJUrolNephrolSuppl 2000 205 3 10 WoderichR McLoughlinJ DeenS Radicalprostatectomyforhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia IntUrolNephrol 2001 33 4 649 650 PIN的预后随访 Lefkowitz等单变量回归分析PSA在HGPIN进展为PCa的影响 结果显示 PSA水平的变化与PCa的发生无明显相关 可见PSA水平变化对HGPIN患者随访观察是否有PCa没有多大价值 B超 CT或MRI等影像学检查在检测早期PCa方面敏感特异性并不高 定期随机前列腺穿刺活检成为PIN随访最重要的检查手段 由于PIN与PCa的密切相关性 对PIN的随访观察显得非常重要 LefkowitzGK TanejaSS BrownJ etal Followupintervalprostatebiopsy3yearsafterdiagnosisofhighgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisassociatedwithhighlikelihoodofprostatecancer independentofchangeinprostatespecificantigenlevels JUrol 2002 168 1415 1418 Kamoi等对63例在初次前列腺穿刺活检时存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年内进行重复穿刺活检 KamoiK TroncosoP BabaianRJ Strategyforrepeatbiopsyinpatientswithhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia JUrol 2000 163 819 823 虽然对HGPIN患者合理的重复穿刺方案尚未统一 但至少应进行靶部位穿刺和同侧的6针穿刺 Roscigno等研究了1995 2002年经过10 12针系统性穿刺活检证实的HGPIN患者 重复穿刺发现21例PCa 44 6 多灶性HGPIN明显较单灶性HGPIN检测到PCa多 70 vs 10 再次穿刺活检间隔时间长于6个月的也明显较短于6个月的检测到PCa多 65 vs 25 间隔平均时间15 5vs 3 8个月 多因素分析发现PSA PSAD DRE和TRUS结果不是PCa发生的预测因素 多灶性和穿刺活检间隔时间是其独立预测指标 同时也发现再次穿刺活检间隔时间长于6个月与短于6个月检测到的PCa病理分期没有明显差异 提示HGPIN的重复穿刺间隔时间也可以为一年 甚至一年半 RoscignoM ScattoniV FreschiM etal Monofocalandplurifocalhigh gradeprostaticintraepithelialneoplasiaonextendedprostatebiopsies factorspredictingcancerdetectiononextendedre