天然他汀血脂康.ppt

GreatfromInnovation创新成就卓越 2015年7月 愿景 成为最受尊敬的全球领先制药企业OurVision Tobethemostrespectfulleadingglobalpharmaceuticalenterprise战略目标 到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司StrategicObjective Tojointheranksofthetop100globalpharmaceuticalcompaniesby2020 绿叶制药集团LuyePharmaGroupLtd 1994绿叶制药成立1995七叶皂苷产品上市血脂康产品上市1998成立知识产权部成立国际合作部1999按GMP标准设计的新厂建成投产成立研究开发中心 2007收购南京康海 思科收购北大维信43 0 的股份2008成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者血脂康CCSPS 中国冠心病二级预防研究 研究发表2009增持北大维信股权至69 6 山东绿叶通过澳大利亚TGAGMP认证2010确立新时期公司发展战略 长效和靶向制剂国家重点实验室 获批建设 2000公司被认定为国家重点高新技术企业 博士后科研工作站 2002与烟台大学合作成立药学院2003绿汀诺上市2004新加坡交易所主板上市2006收购希美纳及其市场销售网络 2011四川宝光药业加盟集团营运中心成立 转型营销模式 提升专业化推广能力集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请2012确立绿叶新时期核心价值观和经营理念启动管理变革和创新 提升公司运营效率与韩国东亚合作开发糖尿病新药血脂康完成美国FDA二期临床研究 2013山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展2014绿叶制药在香港主板上市一类新药艾格列汀进入临床与韩美制药合作开发抗肿瘤新药 长效和靶向制剂国家重点实验室 通过验收血脂康美国FDA二期临床研究结果发表 绿叶20年发展回眸KeyMilestones 天然他汀的临床药学研究 天然他汀的化学结构 洛伐他汀 辛伐他汀 合成他汀类的化学结构 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 合成他汀 西立伐他汀 氟伐他汀 他汀类药物作用基团 Biotransformationpathwayoflovastatin Lovastatin Lovastatinacid Activemetabolite Hydrolysis ArchBiochemBiophys 1991 290 355 61 DrugMetabDispos 1990 18 203 11 他汀的发现 红曲的新篇章 在20世纪初 日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究 红曲就是其中一种 1979年 日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolinK 8 血脂康的发展历程 1995血脂康在中国上市1996国家 九 五 科技攻关课题 中国冠心病二级预防研究 CCSPS 启动2001年获得国家发明专利证书 2004CCSPS研究结束 通过卫生部验收 有效病例4870例 是中国唯一多中心 大样本 随机 双盲的冠心病二级预防的研究 2005血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功 并进入健保报销目录 2005血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功 2006CCSPS结果发表于 中华心血管病杂志 2007得到 中国成人血脂异常防治指南 推荐2008CCSPS结果发表于 美国心脏病学杂志 AJC 2010正式启动美国FDA二期临床研究工作2011得到 欧洲血脂异常管理指南2011 推荐2012血脂康国际多中心二期临床试验正式结题 结果发布 90年代初北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲 命名为特制红曲 这就是血脂康主要成分 大米 特制红曲 血脂康主要成分 特制红曲 从配料到发酵的温度 湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制 其质量得到严格保证 曲霉科真菌紫色红曲菌MonascusPurpureusWent 血脂康天然他汀为复合成分 兼有洛伐他汀和新化合物 洛伐他汀 EurJEndocrinol2005 153 679 86 洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程 第13天 第17天 第7天 第21天 洛伐他汀的标准品 特制红曲洛伐他汀 特制红曲洛伐他汀 特制红曲洛伐他汀 特制红曲洛伐他汀 血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mg Thedataarethemean SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations 血脂康300mg 2 bid 1200mg 日含洛伐他汀10mg 日 EurJEndocrinol2005 153 679 86 twocapsule 300mg twicedailyfor4 8weeksreducedLDL TCand TGby30 20 and15 respectively 降脂与常规剂量中效他汀疗效相近 source AmJCardiol1998 81 582 587 AmJCardiol 2003 92 152 160 他汀剂量加倍 降低LDL C疗效在原基础上仅增4 6 1200mg d血脂康降脂幅度与40mg洛伐他汀相当 血脂康中洛伐他汀的药效明显强于洛伐他汀单体 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 生物利用度剂型因素代谢因素 F Fgl Fgw Fh 口服药物的吸收 溶出 转运 首过代谢 生物药剂学分类系统 BCS 洛伐他汀属BCS2类药物溶解度低 1 3ug ml BA 5 吸收主要限制因素 水溶性 Acetatebuffer 0 2 SLS 2 SLS SLS 十二烷基硫酸钠 阴离子表面活性剂 洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试 血脂康中洛伐他汀以非晶型存在 易水溶 示差扫描热量法 DSC 检测 粉末X射线衍射 PXRD 检测 药物晶型分析 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 生物利用度剂型因素代谢因素 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 洛伐他汀经CYP3A催化代谢消除 黄酮类物质抑制CYP3A4及P gp活性 协同提高天然他汀生物利用度 血脂康显著抑制CYP3A4活性 剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高 药物剂型 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀为非晶型 溶解度及体内溶出度更佳 从BCS2类转化为BCS1类 药物代谢 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀对CYP3A4和P gp有更强的抑制作用 减少了首过消除 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀生物利用度更高 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 生物利用度剂型因素代谢因素 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 血脂康含多种其他天然成分 可能协同他汀降脂疗效 血脂康胶囊 天然复合他汀 6mg 粒 多种氨基酸1 62mg 粒 麦角甾醇0 51mg 粒 黄酮类物质0 135mg 粒 有降脂活性 抑制HMG COA还原酶 干扰胆固醇吸收促溶抗炎等作用 作用广泛 可抑制CYP3A4及P gp活性 增加天然他汀生物利用度 有广泛的生理保护作用调节免疫功能 抗氧化 一流的国际临床研究CRO公司 中美一流临床研究基地 一流的研究者 PatrickMoriarty国际心血管协会主席 研究结果发布 中国药学会桑国卫副委员长做报告 美国临床研究专家PatrickMoriarty先生介绍血脂康美国2期临床研究结果 血脂康美国FDAII期临床研究 美国FDAII期药物临床注册研究进一步肯定血脂康降脂疗效 MoriartyPMetal JClinLipidol 2014Nov Dec 8 6 568 75 中国7个中心及美国8个中心 入组高脂血症患者 Non HDL C LDL C 与安慰剂相比 血脂康1200mg d和2400mg d治疗12周有效降低Non HDL C和LDL C 两种剂量的血脂康治疗均可使约50 的受试者LDL C水平降低 30 LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心 随机 双盲 安慰剂对照 长期随访研究 中国国家九五攻关课题编号 96 906 02 10 中国冠心病二级预防研究ChinaCoronarySecondaryPreventionStudy 血脂康具有显著的临床事件获益 CCSPS研究设计 LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 主要终点事件 主要冠脉事件 包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目标 心血管死亡 全因死亡 经皮冠状动脉介入术 PCI 冠状动脉旁路移植术 CABG 需求 血脂水平变化 研究目的 评估在中国心肌梗死后稳定患者 以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益 血脂康显著降低临床终点事件风险 4870例冠心病患者 血脂基线LDL C平均3 34mmol l LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 血脂康组较安慰剂组 冠心病事件 冠心病死亡及总死亡风险均