川崎病进展.ppt

川崎病诊治进展 川崎病 KawasakidiseaseKD 一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病1962年在日本首次发现 1967年日本学者川崎富作首先报道 此后欧亚美澳洲及南非各地均有报道 病因不明临床缺乏特异性检测指标我国儿童后天获得性心脏病主要病因之一 流行病学 发病率 约为4 10万 80年代 发病率增多趋势 不典型病例增多 季节 全年均可发病 冬春居多 年龄 80 病例 5岁 性别 男女之比约1 5 1种族 亚裔尤其是日本裔多见 川崎病的诊断 1 川崎病诊断标准 目前国际上大多仍沿用日本川崎病研究委员会1984年提出的川崎病诊断标准 不明原因发热 持续5d或更久 双侧结膜充血 口咽黏膜弥漫性充血 唇红 干裂 杨莓舌 发病初期手足硬肿和掌跖发红 恢复期指 趾 端膜状脱皮 躯干部多形性红斑 但无水疱和结痂 颈淋巴结非化脓性肿胀 直径可达1 5cm或更大 上述6条主要临床症状中至少满足5条才能确诊 但如二维超声心动图或冠状动脉造影发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张 则符合4条主要症状即可确诊 日本川崎病研究委员会1987年修订标准 1 发热持续5d以上 抗生素治疗无效 2 发病初期手 足实性肿胀 恢复期指 趾 端膜状脱皮 3 皮疹 主要为躯干部多形性红斑 但无结痂和疱疹 4 双眼结膜 一过性充血 但无渗出物 5 口唇鲜红 干裂 出血 口腔及咽腔黏膜弥漫性充血 有杨莓舌 6 急性非化脓性颈淋巴结肿大 直径 1 5cm具备以上5项主征即可诊断本病 如有冠状动脉病变 具备4项主征即可确诊 第三届国际川崎病会议修订的诊断标准 1988年12月 1 发热持续5以上 2 肢体末端变化 在急性期有手足硬性水肿 掌跖及指 趾 端有红斑 在恢复期 甲床皮肤移行处有膜样脱皮 皮疹 多形性红斑 躯干部较多 不发生水疱和痂皮 双眼睑结膜充血 口腔黏膜 口唇潮红 杨莓舌 口 咽部黏膜弥漫性充血 非化脓性颈淋巴结肿大 直径 1 5cm 3 疾病不能被其他已知疾病所解释 发热加上述 2 中主要体征4项即可诊断 1 发热是必备条件 并强调 3 需排除其他疾病后方可诊断 如病毒感染 溶血性链球菌感染 暴发型 猩红热 葡萄球菌感染 中毒性休克综合征 和耶尔森菌感染 耶尔森菌感染时约10 的患者临床表现符合川崎病诊断 冠状动脉瘤或冠状动脉扩张的特征性改变也见于耶尔森菌感染和慢性活动性病毒感染 上述标准强调 日本川崎病研究委员会2002年修订第五版诊断标准 1 发热 5d 2 双眼结膜充血 无渗出物 3 唇及口腔所见 口唇绛红 皲裂 杨莓舌 弥漫性充血 4 皮肤改变 多形性红斑 皮疹 5 肢体改变 急性期 手掌 足底及指 趾 端潮红 硬肿 恢复期 指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮 6 颈部非化脓性淋巴结肿大 常为单侧 直径 1 5 上述主征符合5项及以上者即可诊断 4项者需加冠状动脉瘤或冠状动脉扩张 除外其他疾病 2 不完全川崎病 KD 即不典型 KD 由于不完全患儿的临床特征比典型患儿少 但其实验室诊断指标却与典型患儿表现一致 而并非其临床特征不典型 故不完全的术语似比不典型更准确 不典型 KD 多发生于婴儿 冠状动脉病变的发生率比完全 KD 患儿高约85 早期易误诊 因此必须倍加警惕 诊断不完全 KD 强调超声检查心血管病变 而不强调发热一定 5天 目的防治冠状动脉病变及其后遗症 不完全川崎病 KD 诊断 美国2004年 不明原因发热 5d 伴有其他诊断标准5项中的2项或3项 婴儿 6个月 除发热外 仅有其他标准中的1项或2项者 应进行心脏彩超检查 并评价血沉 ESR 及C 反应蛋白 CPR 不完全 KD 诊断的参考项目 卡介苗接种处再现红斑 8个月内 早期肛周脱屑 血小板显著增多 7d后 超声心动图示冠状动脉壁辉度增加 CPR ESR明显增加 心脏杂音 左房室瓣关闭不全 或心包摩擦音 低蛋白血症 低钠血症 3 川崎病冠状动脉病变 1 超声心动图急性期可见心包积液 左室增大 二尖瓣 主动脉瓣或三尖瓣反流 冠状动脉壁辉度增强狭窄或冠状动脉扩张 正常冠状动脉无扩张 内径 3岁 2 5mm 9岁 3mm 14岁 3 5mm 冠状动脉内径 CA 主动脉内径 OA 0 17 冠状动脉扩张超声诊断标准 轻度内径 4mm 中度4 7mm 重度 8mm 即巨大动脉瘤 CA OA 0 3冠状动脉某一节段的内径超过相邻节段内径1 5倍 日本84年 冠状动脉瘤样扩张 注意超声有一定的局限性 早期 3 6天 超声检查可不出现改变 发病2 3周检出率最高 因而失去了免疫球蛋白治疗的最佳时点 仅有1 3的患儿有冠状动脉病变 超声窗 仪器及操作人员的熟练程度等因素可影响诊断 不强调超声 将会使诊断扩大 男性 年龄 1岁 发热超过2周以上 C反应蛋白强阳性 血小板低于20 109 L 血浆蛋白低于35g L 红细胞压积 35 血沉大于100mm h或血沉增快达4周以上 2 发生冠状动脉瘤的高危因素 半数以上的病人2年后冠状动脉瘤消失 个别患儿发展为冠状动脉狭窄或阻塞性病变引起心肌缺血 心肌梗塞 3 冠状动脉瘤的自然病程 冠状动脉瘤的最大径8mm 冠状动脉瘤形态 囊状 念珠状 香肠状 急性发热持续21天以上 急性期使用皮质激素 发病年龄2岁以上 4 并发心肌梗塞的高危因素 4 诊断需注意川崎病常累及全身各个系统 心血管 心肌炎 心包炎 少量的心包积液 心力衰竭 心肌损害 25 冠状动脉损害 呼吸系统 咳嗽 偶有肺梗死 消化系统 腹痛 腹泻 肝功能损害 黄疸 胆囊积液 泌尿系统 蛋白尿 尿沉渣中白细胞数增高 神经系统 面瘫 肢体瘫痪 无菌性脑膜炎 6 关节 肿痛 二 川崎病的治疗 一 急性期治疗1 大剂量静脉注射丙种球蛋白 IVIG 最主要治疗方法应用方法仍有争议 一般认为治疗越早越好 但部分研究提示发热5d内应用者对CAA发生率无影响 但退热效果降低 用第2个疗程IVIG的患儿增多 1 应用时间 目前推荐应用时间为 病程10d内 患儿确诊在病程10日 14日 只要患儿仍有症状如发热 皮疹 口唇干裂等 实验室检查示白细胞数增高 ESR增快 CPR阳性等 也应使用 如病程已超过14d 且无炎症症状和实验室指标改变则不必使用 2 方法与剂量 400mg kg d 5d 1g kg d 2d 2g kg d 1d 目前推荐给予单剂2g kg治疗 多项Meta分析显示冠状动脉异常发生率的降低依赖IVGG的剂量 且明显缩短热程 单剂2g kgIVGG疗效明显优于400mg kg d 5d 不良反应无差异 部分资料报道单剂1g kg与单剂2g kg疗效无显著差异 认为单剂1g kg是最经济的有效剂量 对心功能不良不能耐受单剂大剂量IVGG的液体量者 可以考虑几天内分次给予 2 阿司匹林 ASA 现为基础治疗首选药物 多项Meta分析提示 冠状动脉病变的发生率依赖IVGG的剂量 而不依赖于ASA的剂量 其在急性期的用量仍有争议 1 剂量 大剂量80 100mg kg d 分4次口服 大剂量ASA容易发生胃肠道反应 且导致谷丙转氨酶 ALT 升高 耐受性差 亦有报道大剂量ASA可抑制血管内皮细胞环氧化酶 影响前列环素 前列腺素I2 的形成 从而促进血栓形成 中剂量30 50mg kg d 分3次口服 我国多数医院治疗KD时均使用中等剂量 因ASA见效缓慢 不能显著降低CAL发生率 因此必须与IVIG同时使用 KD热退后 ASA如何减量意见有分歧 热退后ASA应改为小剂量 即3 5mg kg d 分1 2次口服 此剂量能防止血小板凝集和冠状动脉病变处的血栓形成 2 减量与疗程 KD热退后 炎症情况如白细胞和血小板数增高 血沉增快 CRP阳性等仍存在 减量过快 可能会使CAL发生率增高 因此退热后72h 减15 30mg kg d 再用2周 根据血沉 CRP等恢复情况再减为小剂量3 5mg kg d 小剂量ASA的疗程 意见较一致 对无CAL的KD患儿 持续应用6 8周 对有CAL的患儿需持续应用至CAL消失 在首次报道静脉注射丙种球蛋白治疗有效之前 GCs一直作为早期治疗的一线药物 至1979年有报道单用GCs治疗冠脉瘤发生率高达65 因此认为KD使用GCs为禁忌证 其理由在于其破坏成纤维细胞 影响冠脉病变的修复 还有增加血栓形成 1988年后陆续有报告如同时使用GCs和ASA则有较好的疗效 又不增加CAL的发生 近来对治疗无反应KD患儿应用GCs治疗的争议越来越少 3 肾上腺皮质激素 GCs 1 可考虑GCs作为首选药物与阿司匹林合并应用的情况 并发严重的心脏炎伴心功能不全时 大剂量IVIG治疗有加重心功能不全危险 可首选静脉给药 继之口服给药 无法得到大剂量IVIG 可根据病情采用静脉给药或口服给药 对IVIG无反应KD患儿如使用IVIG2g kg 2剂36h后 体温超过38 5 建议可观察到72h 可加用GCs 2 GCs用法 甲基泼尼松2mg kg d 静脉注射 热退且CRP下降后改为口服并逐渐减量至停药 甲基泼尼松龙冲击治疗法 甲基泼尼松龙20 30mg kg d 1次 d静脉注射 连用1 3d 然后改为泼尼松2mg kg d 分2次口服 CRP正常后 减至1mg kg d 1次 d 2周逐渐减量至停药 泼尼松口服1 2mg kg d 热退后减量 共用4 6周 3 注意事项 GCs可加重血凝状态 必须与ASA同用 大剂量GCs冲击治疗时建议使用肝素抗凝并行超声心动图和血压监测 如已有CAA不应使用冲击疗法 4 其他 双嘧达莫 ASA不耐受者选用 有扩张冠状动脉 抗血小板凝聚作用 3一5mg kg d 维生素E能稳定血管壁内皮细胞 线粒体 内质网 济酶体膜 改善血管壁通透性 抵抗性 20一30mg kg d 亦称耐IVIG性KD 是指KD发病3 9d内 大剂量IVIG治疗后发热 38 持续48 72h和CRP等检查未改善者 治疗IVIG不敏感者的对策 重复1一2次大剂量IVIG 2g kg 皮质激素治疗 5 IVIG无反应性川崎病 KD 对应用GCs治疗发热仍不退 可加用乌司他丁 蛋白酶抑制剂 英利昔单抗 抗TNF2A单抗 已酮可可碱 抑制TNF2ARNA的转录 阿昔单抗 血小板糖蛋白bPa受体的单抗 细胞毒性药物 如环磷酰氨 氨甲喋呤 血浆置换 6 考虑不完全KD 如果ESR 40mm h或CRP 3mg dL 应进行心脏超声检查并使用IVIG ASA治疗 年龄特别小的KD患者可能只有发热症状 应及时考虑心脏超声检查和炎性指标的检测 既使不符合KD的特异性诊断标准 如果ESR和 或CRP特别高也应考虑IVIG ASA治疗 急性期后的治疗与管理 1 随访策略 1 在病程中无冠脉扩张或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者 无需限制日常活动 发病后4周 8周 6个月 1年和5年 随诊体检 复查2 DE 二维超声心动图 ECG 心电图 最后一次随访时建议加做负荷ECG检查 2 小到中等冠脉瘤 口服阿司匹林3 5mg kg d 直到冠脉瘤消失 一年内随访内容同时间同无冠脉扩张或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者 之后每年复查2 DE和ECG至升入初中 如果心脏负荷试验提示心肌缺血或超声提示冠状动脉狭窄 建议做冠脉造影检查 此后每隔4 5年进行1次包括负荷ECG在内的随访 直至升入大学 对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者 升入初中后建议每2 5年行1次负荷检查 并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗 该类患儿病程第8周后不应限制日常活动 根据负荷试验结果决定限制体力活动与否 巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤应长期服用阿司匹林 华法令抗凝治疗 终生随访 限制日常活动 禁止体育运动 至少每6个月复查1次ECG 每年复查1 2次胸片和负荷ECG 若心脏负荷试验或2 DE检查提示冠状动脉狭窄 则需冠脉造影确诊 有心脏缺血表现者 视情选用介入治疗 经导管