在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性.doc

在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性简介胰岛素抵抗是生理剂量的胰岛素的生物学效应低于正常（1）。它是许多异常的基础，如葡萄糖、血脂和血压稳态（2）。多个代谢异常的集合被称为胰岛素抵抗综合症，X综合症或代谢综合症，而且与2型糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常相关（3-5）。实际上，胰岛素抵抗在临床出现单个综合症成分之前就存在很久了(6-8)。流行病学数据显示，胰岛素抵抗与发生动脉粥样硬化和心血管疾病的危险直接相关(9-11)。为了临床识别代谢综合症的患者，ATP建议具有以下3个或更多标准的可以定义为具有代谢综合症：1. 腹型肥胖：腰围40英寸（男性）35英寸（女性）2. 高甘油三酯血症：150mg/dL(1.69mmol/L)3. 低HDL胆固醇：40mg/dL(1.04mmol/L),男性；7.2 mU/L。McAuley等应用高胰岛素正常血糖钳夹试验作为标准对比发现在正常血糖成年人中，空腹胰岛素12.2 mU/L可以预测胰岛素抵抗（45）。Laakso等也在正常血糖人群中应用高胰岛素钳夹试验，获得的阈值为18mU/L（32）。最后，Ascaso等将人群最高10值作为异常值，将非糖尿病个体的血浆胰岛素水平等于或大于16.7 mU/L定义为胰岛素抵抗（表1）（46）。这些差异显示出研究设计影响什么样的胰岛素水平可以定义胰岛素抵抗，缺乏特定的标准胰岛素测定方法使这种差异变得更为复杂（47）。空腹血浆胰岛素测定的另一个限制是胰岛素分泌的脉冲方式（1015分钟一个周期，次昼夜周期为13小时）。胰岛素脉冲的周期性、幅度和次昼夜振动在禁食状态不相同，而且在IGT和2型糖尿病时会发生改变（41）。由于这些限制，空腹血浆胰岛素用于临床时作用有限，但是在基于人群的研究中可以作为一个研究工具应用。稳态模型评估（HOMA）因为空腹胰岛素本身不能在糖尿病患者中提供一个对胰岛素敏感性的准确测定，所以人们努力将空腹血浆胰岛素整合到公式中，达到对胰岛素敏感性更好的评估。Matthews等发明了HOMA方法（48），该法通过以下公式，应用空腹血浆胰岛素（FI）和空腹血糖（FG）来评估胰岛素敏感性：HOMA胰岛素抵抗（HOMAIR）FIFG/22.5FI单位为U/mL，FG的单位为mmol/L。低HOMAIR表示高胰岛素敏感性而高HOMAIR表示低胰岛素敏感性。在Matthews的原始报告中，普通人群HOMAIR水平波动在1.21-1.45，胰岛素抵抗的糖尿病人群HOMAIR水平波动在2.61-2.89（48）。但是，进一步在普通人群中进行的流行病学调查报告了更高的HOMAIR值，如2.1(44)、2.7(31)和3.8(46)。由于空腹血浆胰岛素是这个HOMAIR计算方法的主要成分，所以以前提到的一些限制在这个公式中也存在。需要每隔5分钟取一次血，共3次，来避免由于胰岛素脉冲分泌造成的测定错误。但是更多的研究只测定一次基础胰岛素水平来计算HOMAIR。HOMAIR与从高胰岛素正常血糖钳夹试验中获得的葡萄糖分布率相关性良好（4953）。而且，两位作者发现HOMAIR与频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGT）中获得的胰岛素敏感指数（Si）相关性良好（54、55）。相反，Anderson等在这两者之间没有发现良好的相关性。而且，有一些早期报告HOMAIR和钳夹试验中测定的胰岛素敏感性在钳夹过程中应用了较低的胰岛素输注率（20mUm2-1min-1），可能没有完全抑制肝糖的输出，也许在计算周围组织的葡萄糖摄取率中发生了错误（5152）。HOMAIR的一个限制是模型假设肝脏和周围组织的胰岛素敏感性是一致的，但是我们都知道在同一个个体中，这两个部位的胰岛素敏感性也会有很明显的差别（50）。而且，一些资料提示，HOMAIR的准确性受到高血糖的限制。一些显示HOMAIR和钳夹试验测定的胰岛素敏感性有很好的相关的研究中作为研究对象的糖尿病患者都没有明显高血糖（4850、52、53）。Mari等在具有较高血糖（平均基础血糖水平205mg/dL）的2型糖尿病患者中没有发现HOMAIR与钳夹试验有显著相关（56）。而且，Anderson等（35）和Brun等（57）发现HOMAIR和FSIVGT中获得的Si的相关性随着血糖的增加而减弱。这些结果显示Si与HOMAIR之间不存在线性关系。HOMAIR的变异系数（CV）高达31（48），限制了它在临床实践和临床研究中的应用（47）。理想的样本和胰岛素测定方法可以将CV减小到812。总之，HOMAIR是在正常血糖个体和轻度糖尿病个体中最实用的评估胰岛素敏感性的方式，但是，这个指数与单独空腹胰岛素浓度相比，显示出的优势较小或没有优势（31、45、58）。在具有严重高血糖或在细胞功能失调的消瘦糖尿病患者中，HOMAIR可能不准确。它的用途严格限定在需要简单方法评估胰岛素敏感性的大规模的人群研究。定量胰岛素敏感性检测指数（QUICK）QUICK是另一个可以评估胰岛素敏感性的数学模型（59）。QUICK1/log(I0)+log(G0)I0是空腹血浆胰岛素，单位为U/mL，G0是空腹血糖水平，单位为mg/dL。消瘦者、肥胖者和肥胖糖尿病个体的QUICK分别为0.382、0.331和0.304（59）。虽然其它一些研究中也有相似的发现，即在正常健康人群中的QUICK波动在0.372和0.366（60、61），有一个研究显示其波动在较大范围（0.265-0.518）（62）。QUICK和HOMAIR的区别是前者应用了血糖和胰岛素的对数的倒数来解释空腹胰岛素值分布的偏倚。与预期一致，QUICK和HOMAIR的相关性很好（63），尤其是在HOMAIR进行了对数化后（59、62、64、65）。虽然有两个研究都没能说明QUICK与HOMAIR的对数相比具有任何优势（62、65），其它研究说明QUICK可以应用的胰岛素敏感性的范围更广（61、63、64）。QUICK还显示与FSIVGT（66）和高胰岛素正常血糖钳夹试验（58）的相关性良好。但是，在非肥胖的胰岛素敏感个体和胰岛素产生很少的糖尿病患者中，胰岛素水平较低时，它们之间的相关性降低（59、60、62、65、67、68）。这是因为低胰岛素水平导致了胰岛素浓度测定时的变异，也与在健康个体中胰岛素分泌的振动方式有关。这个数学方法的其它限制还包括在1型糖尿病患者中应用受限，因为它们的内生胰岛素分泌缺乏（59），而且在运动后测定也会出现不准确（67）。总之，QUICK可能是一个在流行病学研究中评估胰岛素敏感性的有用和简单的方法，与相比可能具有优势，特别是在相对还有细胞功能的肥胖和糖尿病个体中明显。但是，这个模型还需要在大范围的具有不同糖耐量方式的个体中进行检验，以证实它在临床应用和临床研究中的应用价值。空腹血糖与胰岛素的比值（G/I）G/I是另一个应用空腹胰岛素和空腹血糖评估胰岛素敏感性的数学公式。比值越高，胰岛素抵抗越明显。这个指数与其它胰岛素敏感指数相关性良好（1、45、6975）。它与从口服葡萄糖耐量（OGTT,r=0.82,P0.005）（1、71）和FSIVGT（r=0.76,P0.001）（1、69、72）中获得的胰岛素敏感指数相关。Vuguin等发现G/I7对于识别肾上腺功能早现的年轻女孩的低胰岛素敏感性的敏感性为87，特异度为89（72）。在另一个针对多囊卵巢综合症（PCOS）的白人非糖尿病女性的研究中，Legro等发现，G/I是筛查胰岛素抵抗的最好的检测手段（69）。作者发现，4.5的阈值检测PCOS的胰岛素抵抗的阳性预测值为87，阴性预测值为94。在健康人群中，发现G/I与HOMAIR(r=0.83,P0.01)、空腹胰岛素（r=0.95,P0.001）（73）和QUICK（r=0.91,P0.0001）（74）相关性良好。G/I比值和正常血糖钳夹试验中获得的胰岛素敏感性的相关资料不一致，有两个试验发现它们显著相关（1、45），另一个没有发现（50）。除了前面提及的胰岛素评估的精确度、胰岛素分泌的脉冲方式和与胰岛素原的相互作用这些问题之外，G/I比值的主要问题在于它在糖尿病患者中使用不准确，主要由于胰岛素分泌缺陷和高空腹血糖造成（1、50、70、76）。在正常血糖人群中，G/I比1/胰岛素（76）或空腹胰岛素测定（45）具有小小的优势。而且，它间接提供了整个机体的胰岛素敏感性的信息，而不是胰岛素在外周组织中作用的信息（1）。总之，这个指数与前面提到的指数一样，只限应用于非糖尿病人群。如果作为研究，它是否优于空腹胰岛素还很难说。持续葡萄糖输注的模型评估（CIGMA）由于较低的基础胰岛素浓度会导致测定的不准确，于是又出现了一个替代的数学方法。这种方法在持续输注葡萄糖并进行模型评估时，在近于稳态的葡萄糖和胰岛素浓度下测定胰岛素敏感性（77）。这个过程模拟了餐后的葡萄糖和胰岛素浓度。CIGMA不仅提供了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的信息，而且还提供了细胞功能的信息。应用葡萄糖稳态的数学模型，可以比较从没有糖尿病家族史的健康瘦型个体中生理状态下葡萄糖输注时的葡萄糖和胰岛素代谢动力资料和测定的葡萄糖和胰岛素的值。在CIGMA中，进行60分钟持续葡萄糖输注（5mg葡萄糖理想体重kg-1min-1）的最后15分钟测定血糖和胰岛素的值。每隔5分钟取样一次，避免胰岛素浓度的脉冲波动。平均值与计算机模型的预测值相比较。正常个体的中位数值为1.35，而有轻度高血糖的糖尿病患者的中位数值为4.0。虽然在数个研究中都应用CIGMA来评估胰岛素抵抗（7883），也有少数研究比较了CIGMA与其它的胰岛素敏感指数。在老年正常血糖个体中，CIGMA与平均空腹血浆胰岛素浓度呈显性相关（84）。Hermans等在糖耐量正常到明显糖尿病个体中比较了CIGMA、HOMAIR、FSIVGT和胰岛素耐量试验（ITT）（55）。他们发现，CIGMA和HOMAIR区别胰岛素敏感性的差别的能力与FSIVGT相似，比ITT好。在4种方法中，CIGMA在精确度分析中是最好的区别指标。值得一提的是，在这项试验中，CIGMA是从为时2小时的试验中获得的（与原始的1小时CIGMA相比）。其它也有报告资料来自2小时CIGMA（85、86）。确证CIGMA与钳夹试验测定的胰岛素敏感性指数的资料很少见。在原始研究中，显示在正常人群和轻度高血糖的糖尿病患者中，CIGMA与正常血糖高胰岛素钳夹试验相关性良好（r=0.87,P0.0001）（77）。但是，在糖尿病患者和严重胰岛素抵抗者中，CIGMA和钳夹试验没有线性关系。Nijpels等研究了90名对象，他们中间大多数糖耐量正常或受损，发现他们的CIGMA和钳夹试验测定的胰岛素敏感性具有中度的相关（r=0.66，P0.05）（70）。CIGMA的CV波动在17（84）和20（77）。CIGMA和HOMAIR相比具有两个明显的优点。首先，由于葡萄糖刺激，CIGMA测定的胰岛素比HOMAIR要高一些；所以，在低胰岛素浓度时存在的高胰岛素测定方法之间的CV（10%-15%）（41、47）也避免了（55）。第二，在CIGMA时较高的胰岛素浓度刺激了周围血糖摄取，产生了一个稳态的葡萄糖浓度，能够更好地反映外周胰岛素敏感性。虽然CIGMA比FSIVGT和钳夹法更复合生理性，更实用、简单，侵害性更小，但是这个模型不正确地设定肝脏和外周组织的胰岛素抵抗的程度是相同的。而且，在胰岛素缺乏个体，胰岛素反应不足以刺激葡萄糖的摄取，解释CIGMA的结果就变得困难了（33）。由于CIGMA是一个程序而不像空腹胰岛素或HOMAIR一样是一个单纯的测定，它在临床中的应用受到了限制。而且，由于将CIGMA与“金标准”正常血糖高胰岛素钳夹试验对比的资料还不完全，所以它在科研中应用的前景还需要小心评价。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）由于口服葡萄糖耐量部分决定于外周组织对胰岛素的敏感性，所以OGTT被用于评估胰岛素释放和外周组织对胰岛素作用的敏感性。由于与FSIVGT和正常血糖钳夹试验相比，OGTT更便宜，消耗人力更少，所以被认为是一个适用于流行病学（58）、人群筛查和大样本的干预试验的有用方法（50、63、87）。有多个评估胰岛素敏感性的指数都来源于消耗75g葡萄糖后4次取样的胰岛素和葡萄糖水平（0、30、60和120分钟）。基于OGTT的胰岛素敏感指数Levine等是首先应用OGTT葡萄糖曲线下面积（AUC G）和胰岛素曲线下面积（AUC I）来评估胰岛素敏感性的作者之一（88）。后来，AUC I也可以单独用于评估。AUC I胰岛素曲线下面积，NGT正常葡萄糖耐量，IGT=葡萄糖耐量受损，I 30min=负荷后30分钟胰岛素，I2hr=负荷后2小时胰岛素，G30min=负荷后30分钟葡萄糖，G2hr=负荷后2小时葡萄糖，ITT=胰岛素耐量试验，SI=胰岛素敏感性，M=葡萄糖摄取率mg*min-1，G=平均葡萄糖浓度，I=平均胰岛素浓度，DM=2型糖尿病，ISI0,120=从空腹和OGTT负荷后120分钟的胰岛素和血糖浓度获得的胰岛素敏感性指数，MCR=代谢清除率，MSI=平均血清胰岛素，Sib=在基础状态下的胰岛素敏感性，Si2h=在2小时的胰岛素敏感性，fI=空腹胰岛素浓度，fG=空腹葡萄糖浓度，VD=150ml/kg体重，SiM=胰岛素敏感性指数，ISI（Comp）=全身综合胰岛素敏感性指数，FPG=空腹血浆葡萄糖，FPI=空腹血浆胰岛素，G=葡萄糖，I=胰岛素，ISI=胰岛素敏感指数，INSp=胰岛素面积，GLYp=葡萄糖面积，MCRest=估计的代谢清除率，OGIS=口服葡萄糖胰岛素敏感性，Do=口服葡萄糖剂量，CI ogtt=葡萄糖清除Cederholm和Wibell指数（90）SI=M/GlogIM=葡萄糖负荷/120（0小时血浆葡萄糖浓度2小时血浆葡萄糖浓度）1.151800.19体重/120；G=平均血浆葡萄糖浓度，I=平均血清胰岛素。正常参考值为7914。Gutt et al.指数（91）ISI0,120=MCR/log MSIMSI为平均血清胰岛素，应用了空腹（0分钟）和120分钟的负荷后胰岛素和葡萄糖浓度。MCR（代谢清除率）为m/MPG（平均血浆葡萄糖），m=(75000mg+0min葡萄糖120min葡萄糖0.19体重)/120min。参考值为：瘦体型对照8939，肥胖者5823，IGT者4612，糖尿病患者2319。Avignon et al.指数（92）Sib=108/(IGVD) (正常值范围11.991.43)Si2h=108/(I2hG2hVD) （正常值范围1.790.33）I=空腹胰岛素，G=空腹血浆葡萄糖，G2h和I2h=OGTT2小时血浆葡萄糖和胰岛素，VD=量的分布（体重的150mL/kg）。胰岛素敏感指数（SiM）为将Sib与校正系数相乘后两者的平均值：SiM=(0.137Sib)+Si2h/2 （正常值范围1.710.24）Matsuda et al.指数（50）ISI（综合）=10,000/(FPGFPI)(GI)FPG=空腹血浆葡萄糖，FPI=空腹血浆胰岛素，G=平均血浆葡萄糖，I=平均血浆胰岛素浓度。Belfiore et al.指数（93）ISI=2/(INSpGLYp)1INSp和GLYp分别是个人OGTT的胰岛素面积和葡萄糖面积。正常参考值在1左右，但是在肥胖和肥胖的糖尿病人群通常会显著减少。Stumvoll et al.指数（94）MCRest(OGTT)=18.80.271BMI0.0052I120027G90MCRest代表从OGTT获得的评估的代谢清除率，BMI=体重指数，I120=OGTT120分钟时的血浆胰岛素浓度，G90=OGTT90分钟时的血浆葡萄糖。Mari et al.指数（56）OGIS180=637 106(G(120)90)ICI ogttOGIS180=口服葡萄糖胰岛素敏感性，G120=OGTT2h血浆葡萄糖，CI=葡萄糖清除率（mLmin-1m-2），Do=口服葡萄糖剂量（g/m2），G(120)=OGTT120分钟的葡萄糖，G(180)=OGTT180分钟的血浆葡萄糖，G(0)=空腹血浆葡萄糖，I(120)=120分钟的胰岛素水平，I(0)=空腹胰岛素。在瘦体型对照人群中的参考值为300-600mLmin-1m-2。如表2中所示，这些公式中的胰岛素敏感性测定与正常血糖钳夹试验（50、89、90、93）和FSIVGT（93）具有很好的相关性。但是，在2型糖尿病患者（50、92、94）和IGT人群（36、58）中，这种相关性要弱一些。Belfiore等建议说他们的公式最好不要应用于有明显胰岛素缺乏的2型糖尿病人群（93）。另一方面，Mari等的公式（OGIS）显示出在2型糖尿病患者中与钳夹数据呈阳性相关（r=0.49,P2.0%/分钟，1.5被认为是不正常。这种方法给出了一种对全身胰岛素敏感性的间接评估。在多个研究中都显示出与正常血糖钳夹试验相关（r=0.811,P0.85，P0.001），然而Si（胰岛素）一直都比Si（甲苯磺丁脲）低，而且从钳夹试验中得到的M值也较低（141-143），反映出这个模型低估了胰岛素敏感性（35、139、144）。学者认为这可能是由于在这个模型中对生理状态进行了过度简化（145、148），并且与葡萄糖钳夹试验相比，在FSIVGT中组织暴露于高胰岛素状态的时间减少造成的（139）。这个试验近似于生理状态，并且只插一根静脉导管，易于实施，对研究人员产生了吸引力。它曾经在多中心的流行病学研究中应用，如HERITAGE研究（149）和Insulin Resistance and Atherosclerosis Study（150-153），显示出Si和心血管危险因素具有统计学上的明显相关。比较FSIVGT中得到的Si和从高胰岛素正常血糖钳夹试验结果的初步研究发现这两种之间的相关性较弱（154、155）。就如前面所提到的一样，连续注射葡萄糖和甲苯磺丁脲（136、156）或胰岛素（139）可以大大改善这种方法的的可操作性（分别为r=0.83,P0.001；r=0.89,P0.001以及r=0.55,P0.001）（图2）。相关性在明显肥胖的个体、IGT和糖尿病患者中明显减弱（35、55、59、139），可能是由于胰岛素分泌能力减小引起，对于在胰岛素修正的FSIVGT中外源性胰岛素的理想量也还存在问题（35）。延长取样的间隔和/或给予更大量的胰岛素可以使这个试验更适合IGT和糖尿病人群，而同时，他们发生低血糖的危险也会增加（55）。然而，还没有确定在2型糖尿病患者中应用修正的FSIVGT的理想胰岛素量。FSIVGT的CV波动在14-30之间（55、143、157-159）。还有人建议将取样次数减至12次（159）。30次取样获得的Si和12次取样FSIVGT获得的Si显示出具有较强的相关性（r=0.9，P=0.0001）（131）。在减少次数的版本中计算的Si的CV资料还有一些争议。Duysinx等在肥胖和瘦型的非糖尿病受试者中应用没有