药物化学复习重点总结.doc

学习资料收集于网络，仅供参考第一章 绪论1、药物定义药物-人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。2、药物的命名按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括：（1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）-国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。（2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表英文化学名国际通用的名称化学名药物最准确的命名（3）商品名-生产厂家利用商品名来保护自己的品牌举例 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) N-(4-羟基苯基)乙酰胺 儿童百服咛 、 日夜百服咛3熟悉：药物化学研究的内容、任务药物化学的研究内容发现和设计新药合成化学药物药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学）药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学）药物的构效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务有效利用现有药物提供理论基础。 临床药物化学为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 化学制药工艺学不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。新药设计第 二 章 中枢神经系统药物一、镇静催眠药1 苯二氮类:母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合地西泮(Diazepam)（1）结构特征： 母核-内酰胺结构、 烯胺结构 5位苯环 7位吸电子基（Cl）（2）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢- 2H- 1,4-苯并二氮杂-2-酮；又名：安定（3）合成氯酰化还原N-1位去甲基（氧化）P20-21（4）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水解开环体内代谢葡萄糖醛酸结合物奥沙西泮替马西泮去甲地西泮羟基化（氧化）去甲基临床用途 与中枢的苯二氮受体结合 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用 用于神经官能症（5）结构改造及构效关系 （P16)苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。 在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。 在2位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。 1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。 1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。（原因：水解开环）2、巴比妥类 巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性（7）巴比妥类药物的构效关系1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基惊厥。4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。. （1）异戊巴比妥的结构特点 5-异戊基、 5-乙基取代 内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲）1、酸性2、水解性3、鉴别反应 与金属离子反应异戊巴比妥(Amobarbital)（2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H) 嘧啶三酮（3）理化性质性状: 白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解弱酸性(互变异构) ： 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。异戊巴比妥钠理化性质 白色颗粒或粉末，无臭、味苦。 有引湿性。 水溶液显碱性。为注射用药。水解性:其钠盐的水溶液易水解 失活 (水解速度受温度及pH值的影响) 注射剂须制成粉针,临用时配制.丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)： 机理: 与Cu2+发生络合反应双缩脲Na2CO3 + AgNO3 白色沉淀 本品 吡啶/硫酸铜 蓝紫色 硫喷妥钠 吡啶/硫酸铜 绿色（4）体内代谢 在肝脏代谢 5位取代基上氧化、环的水解 Amobarbital 侧链易氧化羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄 中等时效药物（5）临床用途 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。 Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。 Amobarbital 久用成瘾。（6） 巴比妥类药物为结构非特异性药物作用与其理化性质有关1、作用强弱和起效时间与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关-药物通常以分子形式透过生物膜-以离子的形式（和靶点作用）发生作用PKa：药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。弱酸类：Lgp：药物必须具有适当的脂水分配系数。药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位。 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 PCo/Cw2、作用时间 与药物的体内代谢难易相关5-位取代基的氧化是代谢的主要途径当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长效支链烷烃，易氧化代谢中效不饱和烷烃，极易氧化代谢短效3、非苯二氮类酒石酸唑吡坦 吡啶并咪唑结构与苯二氮受体1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。 催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。 欧美国家的主要镇静催眠药。(2)理化性质1、性状：白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。3.鉴别反应: 碱水解反应: 与碱加热 分解 释放NH3 汞盐反应: 水溶液与二氯化汞白色沉淀 NH3中不溶巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水。 络合反应: 水溶液与吡啶/硫酸铜 蓝色巴比妥类蓝紫色 硫喷妥钠绿色二、抗癫痫药1、苯妥英钠乙内酰胺类（1）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(3)体内代谢 苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。 在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是:葡萄糖醛酸结合物 苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。 具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。 须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量(4)临床作用 癫痫大发作和局限性发作的首选药。 对小发作无效。（1）结构特点： 酰胺结构、 脲结构 共轭体系 二苯并氮杂类（2）化学名：5H-二苯并 b, f 氮杂-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪2、卡马西平（3）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。稳定性:干燥和室温下稳定.片剂在潮湿中,药效降低 (生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难).长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物。需避光保存.鉴别:结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收.(4)体内代谢 水溶性差，口服吸收慢，不规则。 在肝脏代谢, 代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。(5)临床用途 主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。 作用机制类似苯妥英钠。三、.抗精神病药1、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 三环不在同一个平面 （1）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 蒽环在同一个平面 又名：冬眠灵（2）结构特点 吩噻嗪母核 叔胺侧链（3）理化性质性状：白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。酸性：水溶液显酸性反应稳定性 在空气中或日光中放置渐变红色。 制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素等抗氧剂。 具还原性，易被氧化。与氧化剂反应（鉴别反应）：本品硝酸红色本品三氯化铁稳定的红色光化毒反应盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。（4）体内代谢主要代谢途径:N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。(5) 临床用途与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠（6）副作用 口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。 避免阳光照射。吩噻嗪类药物的结构改造1、1、2位氯原子是活性的必需结构（苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性）2、在2，10位上进行的改造奋乃静 氟奋乃静氟奋乃静庚酸酯3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类), 并通过双键与侧链相连。4、吩噻嗪环的5位 SCC, C = C(二苯并七元环) 三环类抗抑郁药丙咪嗪2、噻吨类(硫杂蒽)： 3、 二苯并二氮杂类 氯普噻吨 氯氮平4、丁酰苯类及苯酰胺类 氟哌啶醇 舒必利N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮四、抗抑郁药盐酸丙咪嗪 盐酸阿米替林（吩噻嗪环的10位 N C = 侧链相连）吩噻嗪5位 S -C-C- (乙撑基)N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂5-丙胺盐酸盐 S异构体的活性较强，临床用外消旋体 又名：百忧解注：与卡马西平结构进行比较五、镇痛药 吗啡类（麻醉性）镇痛药-联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 ； 药品可刺激大脑皮层产生欣快感 及视、听、触等幻觉（易被滥用）； 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）； 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。1、盐酸吗啡 吗啡喃（1）化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物（2）结构特点: 五环并合, 含部分氢化的菲环(A、B、C环), 哌啶环(D)，呋喃环(E),有固定的编号; 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性; 天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用; 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式,4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式.（3）理化性质性状:Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。酸碱性：为两性化合物：酚羟基(酸性)；叔胺基(碱性)；药用盐酸盐。还原性:光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存。N-氧化吗啡伪吗啡水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化。配制注射剂应注意: 1.最适pH 35 2.充入N2 3.加抗氧剂脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡(Apomorphine)邻醌化合物（红色）阿扑吗啡颜色鉴别反应 与中性FeCl3试液反应蓝色 与甲醛硫酸试液反应蓝紫色 与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色 限量检查: （4）体内代谢 口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。 肝脏代谢:（5）临床用途 Morphine作用于阿片受体； 产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用； 主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 副作用: 成瘾性、呼吸抑制、耐药性、便秘。 开链氨基酮类 （1）化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐药用外消旋体 (左旋体活性右旋体)6位碳为手性碳2、合成镇痛药盐酸美沙酮（2）合成缩合氯化环氧丙烷与二甲胺胺化反应（3）理化性质性状：无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。稳定性：水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色，pH改变，旋光率降低；Methadone的有机溶液在30贮存时，形成 N-氧化物；羰基位阻大，因而化学活性显著降低，不能生成缩脲或腙；不能被钠汞齐或异丙醇铝还原；叔胺基团（生物碱）的鉴别反应 本品水溶液苦味酸沉淀 本品水溶液甲基橙 黄色沉淀(1：1)，加入过量的NaOH液，析出游离的碱，可以测定其mp.（4）体内代谢（与氯丙嗪进行比较） 主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原（5）临床用途临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法.（以小毒攻大毒）未来镇痛药的发展方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪、盐酸吗啡（结构类型）第 三 章 外周神经系统药物一、 拟胆碱药 乙酰胆碱 : 化学递质 运动（躯体）神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经1、胆碱受体激动剂氯贝胆碱 ()-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 S构型活性R构型（2为手性碳）2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明命名；溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基）甲酰基氧基苯铵结构特点 ：氨甲酸酯、芳环部分、季铵碱部分 31理化性质水解性:碱性下水解( 酯 )本品+NaOH酚钠盐+重氮苯磺酸偶氮化合物（红色）体内代谢口服剂量注射剂量 ( 口服被破坏) 代谢产物：酯水解溴化3-羟基苯基三甲铵作用机制（溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂）酶的复能需几分钟二、抗胆碱药 抗胆碱药胆碱受体拮抗剂用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌；散大瞳孔；加速心律；松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用1、硫酸阿托品（1）命名：-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环 3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物（2）结构特点莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane): 莨菪醇(托品Tropine):3-OH 莨菪醇、3-OH 伪莨菪醇、三个手性碳原子: C1 、 C3 、 C5、内消旋而无旋光性莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象；二者互为平衡；因船式能量稍高于椅式, 常写出椅式莨菪酸:即 -羟甲基苯乙酸；天然的莨菪酸为S-(-)-构型莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇酯；称为S-(-)-莨菪碱；亦称天仙子胺外消旋体抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体（3）理化性质酸碱性： 水溶液呈中性反应阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。稳定性：水解性(酯) pH 3.54.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定； 碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸；特征反应：Vitali反应（莨菪酸）本品 水 莨菪酸 发烟硝酸 三硝基衍生物 KOH 深紫色 暗红色 颜色消失 氧化:本品 硫酸、加热 托品酸 氧化 本甲醛（苦杏仁气味） 叔胺: 显生物碱显色反应及沉淀反应2、莨菪类结构与中枢作用的关系氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。 中枢作用由强至弱: 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱(6,7-环氧) (无6,7-环氧 (6,7-环氧 (6-OH) 无6-OH ) -OH)季铵化无 CNS作用 用作解痉药 ( 丁溴东莨菪碱 )三、拟肾上腺素药全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经”肾上腺素能神经系统药物： 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药肾上腺素受体的分类-受体的亚型 1-受体: 收缩平滑肌;增强心肌收缩力;增加自主活动 2-受体: 抑制心血管活动;抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放;减少去甲肾上腺素的更新;使血小板聚集，也收缩平滑肌 -受体的亚型1 -受体:增强心肌收缩力;扩张冠状动脉和松弛肠肌2 -受体:扩张血管和支气管;并使子宫肌松弛1、肾上腺素化学名：（R）- 4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2- 苯二酚 又名：副肾碱(Epinephrine)R（）结构特点：临苯二酚、1碳具光学活性（左旋体）且具有羟基、苯乙胺生物合成（内源性的活性物质）P109理化性质:1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶2、酸碱性: * 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶 * 在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 * 在中性和碱性水溶液中不稳定 * 饱和水溶液显弱碱性反应3、还原性易氧化邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能加速其氧化变质，生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂, 避光密闭保存4、消旋化:R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2左旋Adrenaline 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快，故：注射剂应注意控制pH 体内代谢:* 不可口服: 被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素 * 儿茶酚胺: 被 COMT 甲基化 * 仲胺: 被MAO氧化 醛 醇(AR还原) 临床用途 同时兴奋-受体和 -受体 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血 制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）易被消化液分解，不宜口服去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 2、盐酸麻黄碱化学名：(1R, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐结构特点: (与肾上腺素对比) 苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物） -碳上带有一个甲基: 不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加光学异构体：2个手性中心，4个异构体四、组胺H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂代表药物:1. 乙二胺类：曲吡那敏2. 哌嗪类：盐酸西替利嗪3. 氨基醚类：苯海拉明4. 丙胺类: 马来酸氯苯那敏5. 哌啶类: 阿司咪唑6. 三环类: 盐酸赛庚啶丙胺类：马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate) 化学名：N,N-二甲基 - (4-氯苯基) 2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名：扑尔敏理化性质:1、白色结晶性粉末，无臭，味苦。 有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH为4.05.0 。 2. 鉴别反应:Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液水浴加热显红紫色（此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应）Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失（高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸）光学异构体 含一个手性碳, 一对光学异构体 S-(+)活性 为 消旋体的 2倍，急性毒性较小 R构型为消旋的1/90（S构型比R构型强） 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate (药用外消旋体 )体内代谢口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要代谢物: N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化 * 马来酸 酒石酸(羟化)三环类:：盐酸赛庚啶 哌嗪类：盐酸西替利嗪 乙二胺类：盐酸曲吡那敏 氨基醚类：盐酸苯海拉明 哌啶类：阿司咪唑五、局部麻醉药局部麻醉药分类:1. 酯类: 盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因2. 酰胺类: 盐酸利多卡因、吡咯卡因3. 其他: * 氨基酮类: 盐酸达克罗宁 * 氨基醚类 * 氨基甲酸酯类 * 脒类:一、酯类局麻药盐酸普鲁卡因:(Procaine Hydrochloride)化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐合成：以对硝基苯甲酸为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原制得。结构特点：芳伯胺、酯、叔胺理化性质:性状：1、白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感2、易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚3、其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存、 1、 Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂2、重氮偶合反应: 与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH- 条件下与 - 萘酚偶合,生成红色偶氮染料酯基 1、 Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解； * 稳定PH 33.5, * pH4，水解加快； * 温度升高，水解加快2、Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶；若不放置继续加热则水解叔胺：生物碱沉淀反应鉴别反应:芳伯氨基: 氧化变色 、 重氮偶合反应 叔胺: 生物碱沉淀反应体内代谢：酯水解 对氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇 丁卡因 布他卡因 苯环改造 丙醇胺侧链二、酰胺类局麻药盐酸利多卡因 吡咯卡因 稳定性: 酰胺键 酯键三、其他-氨基酮类（盐酸达克罗宁）局麻药的构效关系 （P141）1. 亲酯部分:(1) 芳杂环(2) 给电子基取代2. 中间部分:(1) 不可破坏两性离子的形成(2) 酯、硫酯、酰胺、酮(3) n=233. 亲水部分:叔胺、含N杂环第 四 章 循环系统药物一- 受体阻滞剂兴奋和拮抗- 受体的作用兴奋 : 1 - 受体心脏兴奋； 2 - 受体血管收缩、支气管舒张拮抗: 1 - 受体心脏抑制； 2 - 受体血管舒张、支气管收缩- 受体阻滞剂的分类1. 非选择性- 受体阻滞剂: 盐酸普萘洛尔2. 选择性1- 受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔3. 非典型的- 受体阻滞剂: 拉贝洛尔1、盐酸普萘洛尔 (3) 合成 （1）化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐、又名：心得安（2）结构特点：3-（1萘氧基）2-丙醇1-异丙氨基(4)理化性质性状: Propranolol Hydrochloride为白色结晶性粉末, 无臭，味微甜而后苦。遇光易变质。溶于水、乙醇、微溶于氯仿，水溶液为弱酸性盐酸普萘洛尔含有氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物具有碱性， 与盐酸成盐一个手性碳，药用外消旋体, 活性 S(-) R(+)氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化 对酸: 氨基侧链氧化分解本品+硅钨酸试液 淡红色沉淀杂质: -萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)(5)体内代谢非选择性 -R阻断剂 心率、心肌收缩力、传导、循环量、心肌耗氧 用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、早博(心律失常)、 高血压2、- 受体阻滞剂的构效关系(P149)芳环、 仲醇胺侧链及光学活性、N-取代物二、钙通道阻滞剂 钙离子运动产生的生理效应Ca2+内流: 细胞内Ca2+浓度增加心肌收缩力增加；血管收缩加强；激素分泌、递质释放增加1、硝苯地平（1）结构特点 二氢吡啶母核 对称的结构二甲酸甲酯二甲基 硝基在邻位（2）化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯合成（3）理化性质性状黄色无臭无味的结晶性粉末，无吸湿性光氧化反应 ( 地平类): 避光在光照和氧化剂存在的条件下，分别生成两种降解氧化产物: (1) 硝基苯吡啶衍生物(芳构化)(2) 硝基转化亚硝基苯吡啶衍生物(有害)光（4）体内代谢 Nifedipine 芳构化 酯水解 甲基羟化 内酯化（5）临床用途临床用于冠脉痉挛、心肌梗塞、高血压等2、二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系（P152）三、 钠、钾通道阻滞剂1、钠通道阻滞剂（类抗心律失常药）作用机制抑制Na+内流、抑制心肌细胞动作电位振幅和除极速度， 减慢传导，延长有效不应期减慢心率，适用于心率过快型心律失常。分类a 类: 膜稳定剂 硫酸奎尼丁b 类: 提高颤动阈值 美西律c 类: 延缓传导 普罗帕酮硫酸奎尼丁 (9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物a 类2、钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮 化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐理化性质:性状: 白色或微黄色结晶粉末；氯仿和乙醇中易溶，而水中几乎不溶稳定性： 结构中的各取代基相对较稳定； 羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存，可3年不分解； 水溶液不稳定，但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好；鉴别反应：含羰基: 与2,4-二硝基苯肼 黄色的苯腙沉淀2,4-二硝基苯肼含I:在硫酸中温热、分解、氧化 紫色 碘蒸气体内代谢 口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢； 一般在一周左右才起效，半衰期长达9.3344天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官内；（代谢慢） 主要代谢产物: N-去乙基( 有活性)；四、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂（ACEI、Ang 受体拮抗剂）血管紧张素转化酶ACE 催化Ang.转化为Ang.： 直接引起血压升高 ACE即缓激肽降解酶： 缓激肽有扩张血管作用；缓激肽收缩支气管的作用缓激肽的降解间接引起血压升高血管紧张素（ Ang.）Ang.作用于Ang.受体： 作用很强的血管收缩物质。 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮，重吸收钠离子和水，增加血容量； 血压升高；作用机制 ACEI ： 1. 抑制Ang.的合成； 2.内源性的Ang.减少, 导致血管舒张，血压下降； 3. ACEI 抑制缓激肽的失活，血管扩张； Ang.受体拮抗剂: 阻滞Ang.与Ang.受体的结合，使血管扩张，血压下降；ACE I（卡托普利）（1）1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基- L-脯氨酸两个手性碳S,S构型（2）理化性质:性状有两种晶型， mp.105.2105.9稳定，mp.8788不稳定酸性: 具有酸性，羧酸的pKa3.7， 巯基pKa9.8(较弱)稳定性: 结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也稳定。 水溶液易发生氧化和水解。 氧化: 1. 水溶液(含-SH)易氧化 二硫化合物(-S-S-) 2. 受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响 3. pH 230mg/100ml血浆 甘油三酯 140mg/100ml血浆 HDL (运转胆固醇) 低，易发生动脉粥样硬化。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性的胆固醇合成: (肝脏)乙酸羟甲戊二酰辅酶A HMG-COA还原酶 甲羟戊酸胆固醇 HMG-CoA还原酶 是此生物合成过程中的限速酶，催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸， 为内源性胆固醇合成的关键一步， 若抑制HMG-CoA还原酶，内源性的胆固醇合成减少。洛伐他汀( Lovastatin) 竞争抑制HMG-CoA还原酶化学命名：1S-1 (R*), 3 , 7, 8 (2S*, 4S*) 8 - 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基- 8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃 a-2-) 乙基- 1-萘酯结构特点：2-甲基丁酸酯基、六氢萘基、四氢吡喃基（内酯、活性必需）作用机制 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，Lovastatin为一前药，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的-羟基酸衍生物才具有活性。 此开环的-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似， 由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性， 使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中胆固醇水平。体内代谢: 前药 Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上 代谢物由胆汁排泄不良反应：肌毒性是他汀类药物共同的不良反应利血平 在光和热的影响下，在C-3位发生差向异构体，生成3异利血平，为无效异构体； 酸性及碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸； 在光或酸的催化下， 可氧化脱氢，生成3,4-二去氢利血平（黄绿色荧光的黄色物质）， 进一步氧化为3,4,5,6-四去氢利血平（蓝色荧光）， 再进一步氧化生成无荧光的褐色和黄色聚合物第 五 章 消化系统药物.抗溃疡药H2受体拮抗剂一、西咪替丁(Cimetidine)结构特点：咪唑环、含S四原子链、取代胍基理化性质1. 性状:白色或类白色的结晶性粉末， 味微苦涩。水中微溶，乙醇中溶解， 乙醚中不溶， 稀矿酸中溶解，饱和水溶液呈弱碱性反应，具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。2. 稳定性:对湿和热稳定，在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解氨甲酰胍，加热后，进一步水解 胍。3鉴别反应:与铜离子结合蓝灰色沉淀 (含S, -CN的胍基，络合反应)Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体，使醋酸铅试纸变黑色 (含S)4体内代谢在酸性条件下， 主要以质子化形式存在。主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物。二、盐酸雷尼替丁命名：N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐结构特点：取代呋喃环、含S四原子链、1,1-乙烯二胺（脒基）1、理化性质性状:盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色加深 ( S、N 氧化 )，在氨基酸溶液中( 注射剂) 稳定2. 鉴别反应:经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色 (含S)3、体内代谢代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基，4、临床用途用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎。质子泵抑制剂（H+/K+-ATP酶抑止剂，H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子和钾离子交换。阻止胃酸的形成）奥美拉唑命名：(R, S)-5-甲氧基-2 - (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基）-1H-苯并咪唑结构特点苯并咪唑、亚磺酰基（亚砜基S具有光学活性、酸性）、吡啶基理化性质1.性状:白色或类白色结晶、溶于DMF，溶于甲醇， 难溶于水2.酸碱性: 具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用)3.稳定性:对光、强酸、 水溶液均不稳定、低温避光保存作用机制(前药）在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化为螺环中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物、奥美拉唑是次磺酰胺的前药。第 六 章 镇痛药和非甾体抗炎药一、镇痛药与解热镇痛药比较药物作用机制适应症副作用吗啡类镇痛药作用于阿片受体中枢镇痛内脏绞痛麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制解热镇痛药抑制PG的生物合成外周钝痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾、无耐药解热镇痛药的结构类型 水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近1、阿司匹林 Aspirin水杨酸命名：2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸结构特点：苯甲酸、乙酰氧基、水杨酸Aspirin理化性质1.性状:白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸；在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水中或无水乙醚中微溶；弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。2. 水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解，水解产物水杨酸。3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性)在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色；水溶液变化更快；碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应；酚羟基被氧化成醌型