第八章核苷酸代谢.ppt

第8章 核苷酸代谢 MetabolismofNucleotides 1 掌握核苷酸从头合成的原料及主要的中间反应过程 2 掌握核苷酸拮抗物抑制核苷酸合成的机理及嘌呤 嘧啶核苷酸的分解代谢过程及分解代谢终产物 3 熟悉各类核苷酸的相互转变 4 熟悉核苷酸合成过程的反馈调节 目的要求 2010执业医师资格考试大纲要求 核酸的消化与吸收 概述 非营养必需物质 核苷酸的生物功用 作为核酸合成的原料DNA合成原料 dATP dTTP dGTP dCTPRNA合成原料 ATP UTP GTP CTP体内能量的利用形式 ATP GTP 蛋白质合成 UTP 糖原合成 CTP 磷脂合成 参与代谢和生理调节 如cAMP做二信使 AMP ADP ATP作为效应剂参与调节 组成辅酶 NAD FAD 辅酶A等 活化中间代谢物 如UDPG SAM PAPS等 第一节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 MetabolismofPurineNucleotides 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP 一 嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷 经过简单的反应过程 合成嘌呤核苷酸 脑 骨髓 从头合成途径 denovosynthesis 补救合成途径 salvagepathway 利用磷酸核糖 氨基酸 天冬氨酸 谷氨酰胺 甘氨酸 一碳单位及CO2等简单物质为原料 经过一系列酶促反应 合成嘌呤核苷酸 肝是主要器官 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官 其次是小肠和胸腺 而脑 骨髓则无法进行此合成途径 一 嘌呤核苷酸的从头合成 哺乳动物合成部位 嘌呤碱合成的元素来源 口诀 头吸CO2 肩扛天冬酸 两手都握一炭 腰间别着甘刀 双脚踩在谷胺上 合成过程 IMP的合成 AMP和GMP的生成 R 5 P 5 磷酸核糖 PP 1 R 5 P 磷酸核糖焦磷酸 在谷氨酰胺 甘氨酸 一碳单位 二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP H2N 1 R 5 P 5 磷酸核糖胺 主要调节酶 IMP生成总反应过程 腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 AMP和GMP的生成 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 PRPP是重要的中间代谢物 是5 磷酸核糖的活性供体 参与核苷酸的从头和补救合成 PRPP合成酶和酰胺转移酶是关键酶 IMP的合成需5个ATP 6个高能磷酸键 AMP或GMP的合成又需1个ATP 嘌呤核苷酸从头合成特点 主要调节酶 2 从头合成的调节 PRPP PRA GTP 调节方式 反馈调节和交叉调节 意义 满足机体需要 杜绝浪费 维持ATP与GTP浓度的平衡 二 嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 adeninephosphoribosyltransferase APRT 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 hypoxanthine guaninephosphoribosyltransferase HGPRT 腺苷激酶 adenosinekinase 参与补救合成的酶 合成过程 补救合成的生理意义 补救合成节省能量和一些氨基酸 体内某些组织器官 如脑 骨髓等只能进行补救合成 如HGPRT缺乏时 Lesch Nyhan综合症 自毁容貌综合征 临床表现 智力发育障碍 共济不佳 自咬口唇 手 足 指等自毁容貌行为该征为X连锁隐性遗传病 三 嘌呤核苷酸的相互转变 通过互相转化 保持彼此的平衡 四 脱氧核糖核苷酸的生成 是由核糖核苷酸在核苷二磷酸水平上还原生成的 N A G C U dNTP的生成 dNDP ATP dNTP ADP 激酶 N A G C 五 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤 氨基酸或叶酸等的类似物 拮抗核苷酸代谢药物的生化机制 嘌呤 氨基酸或叶酸等的类似物竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢 从而进一步阻断核酸和蛋白质的合成 化疗 次黄嘌呤 H 6 巯基嘌呤 6 MP 6 巯基嘌呤的结构 1 抑制H转变为IMP2 生成6 巯基嘌呤核苷酸抑制AMP及GMP的生成3 反馈抑制酰胺转移酶的活性 6 MP阻断补救合成途径 6 MP阻断从头合成途径 竞争抑制HGPRT 二 嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基 1 磷酸核糖 嘌呤碱的最终代谢产物 AMP GMP H 次黄嘌呤 G X 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 尿酸 0 12 0 36mmol L 当尿酸超过0 48mmol L时 尿酸盐晶体在关节 软组织 肾等沉降 痛风症 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 MetabolismofPyrimidineNucleotides 嘧啶核苷酸的结构 1 一 嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径 一 嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位 主要是肝细胞胞液 合成原料 谷氨酰胺 CO2和天冬氨酸 嘧啶合成的元素来源 1 6 5 4 3 2 Gln CO2 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成 主要调节酶 受UMP反馈抑制 先合成乳清酸 再与PRPP结合先合成尿嘧啶核苷酸UMP 再在三磷酸核苷酸水平上 UTP 合成CTP 胞嘧啶核苷酸 CTP 的合成 UDP UTP 在核苷三磷酸水平上进行的 dTMP或TMP的生成 在核苷一磷酸水平上进行 dUMP 脱氧胸苷一磷酸dTMP 脱氨基 TMP合酶和FH2还原酶是肿瘤化疗药的靶点 从头合成的调节 ATP CO2 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP 5 磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP 细菌中 哺乳动物中 二 嘧啶核苷酸的补救合成 三 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物 胸腺嘧啶 T 5 氟尿嘧啶 5 FU 叶酸 氨基酸类似物及嘧啶类似物 5 FU FdUMP 抑制dTMP的合成 抑制DNA合成 FUTP 合成RNA 破坏RNA的结构与功能 某些改变了核糖结构的核苷类似物 抑制CDP还原成dCDP 从而影响DNA的合成 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 氨甲碟呤 氮杂丝氨酸 二 嘧啶核苷酸的分解代谢 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2 NH3 丙氨酸 胸腺嘧啶 脲基异丁酸 氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 都在肝脏开环分解 思考题