耐药结核病的综合治疗.pdf

耐药结核病的综合治疗 黄学锐，唐神结 (首都医科大学附属北京胸科医院，北京市结核病胸部肿瘤研究所 北京，101149) 摘 要 耐药结核病尤其是耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的治疗，仍然是当今全球结核病 控制工作面临的主要难题。 耐药结核病的治疗费用高，不良反应大，预后差。 以化学治疗为主，联合免疫治疗、萎陷疗 法、介入治疗、外科手术、中医药和营养支持治疗等有望提高耐药结核病的疗效。 关键词 结核，抗多种药物；药物疗法；免疫治疗；介入治疗；外科治疗； 综合治疗 中图分类号 R978.3；R52 文献标识码 A 文章编号 10040781(2016)03025703 DOI 10.3870/ j.issn.1004-0781.2016.03.010 耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi-drug re- sistant tuberculosis，MDR-TB) 和广泛耐药结核病(ex- tensively-drug resistant tuberculosis，XDR-TB) 的治疗， 已成为结核病控制工作中最为棘手的难题。 世界卫生 组织(WHO)最新结核病报告显示，2014 年全球新发 及复发结核病患者中 MDR-TB 分别占 3.3和 20， 2014 年共发现 MDR-TB 患者 48 万例；截止 2015 年 6 月，在 105 个国家发现了 XDR-TB 患者，XDR-TB 占 MDR-TB 患者的 9.71。 WHO 报告还显示，MDR-TB 患者中只有 48治疗成功，死亡率和失访率分别高达 15和 28；XDR-TB 患者的治疗效果更差，治疗成功 率仅 33，死亡率高达 261。 目前，耐药结核病的 治疗仍提倡采用综合性治疗策略，包括化学治疗(化 疗)、免疫治疗、萎陷疗法、介入治疗、外科手术、中医 药和营养支持治疗等。 耐药结核病的化疗 化疗仍然是耐药结核病的最主要治疗手段，化疗 方案应根据患者用药史、耐药情况，以及本地区耐药 Mtb 菌株的流行情况等综合制定2-7。 WHO 最新的耐 药结核病分类，把利福平耐药结核病单独列出，并指 出，广义上的利福平耐药结核病应包括利福平单耐药 (rifampicin mono-resistant tuberculosis，RMR-TB)、利福 平多耐药(rifampicin poly-resistant tuberculosis，RPR- TB)、耐多药和广泛耐药结核病8。 笔者在本文讨论 几种耐药结核病的化疗方案。 . 异烟肼单耐药结核病 对于异烟肼耐药结核病 收稿日期 20151120 修回日期 20151205 作者简介 黄学锐(1965)，女，吉林四平人，主任医师，学 士，主要研究方向:结核病诊断与治疗。 电话:01089509321， E-mail:huangxuer2004 。 通信作者 唐神结(1962)，男，安徽潜山人，教授，主任医 师，博士，主要研究方向:结核病诊断与治疗。 电话:010 89509301，E-mail:tangsj1106 。 化疗方案，目前尚无随机对照的临床研究资料。 WHO 耐药结核病规划管理指南推荐总疗程不少于 9 个 月的化疗方案5-7。 多数研究显示，异烟肼单耐药和敏 感结核病患者采用标准抗结核治疗方案疗效相 近9-12。 因此，异烟肼单耐药结核病采用标准的治疗 方案多可取得较满意的临床效果。 .2 异烟肼多耐药结核病 目前对异烟肼多耐药结 核病的治疗研究很少。 关于异烟肼多耐药结核病的化 疗方案，WHO 提出了以 RFQsE 或 Z 为主的618 个月 方案5-7。 从这一推荐来看，异烟肼多耐药结核病总体 治疗应不太困难。 .3 利福平单/ 多耐药结核病 利福平耐药结核病 (rifampicin resistance-tuberculosis，RR-TB)是最具争议 的一种耐药结核病，2013 年WHO 正式对RR-TB 命名并 定义8。 多项研究报道，RMR-TB 和 RPR-TB 的发生率 约占 RR-TB 的 5。 目前对 RMR-TB 化疗方案的研究 尚少。 WHO耐药结核病规划管理指南推荐:对于 RMR-TB 和 RPR-TB 的化疗，在 MDR-TB 方案的基础上 加用异烟肼。 异烟肼的剂量为正常剂量。 若进一步药 敏试验(drug susceptibility test，DST)结果显示异烟肼耐 药，则停用异烟肼7。 从 WHO 这一推荐来看，利福平 单/ 多耐药结核病是一种不容忽视的耐药结核病，其危 害不亚于 MDR-TB，因此，其治疗方案也应包括足够的 抗结核药物。 . MDR-TB MDR-TB 是最引人注目也是研究最 多、最活跃的一种耐药结核病。 MDR-TB 的危害不言 而喻，防治更是困难重重。 近年来，在 MDR-TB 化疗 方案研究方面取得了不少进展9-12。 关于 MDR-TB 抗结核治疗方案的药物组成，目前 相关循证医学证据较缺乏。 基于少量的临床证据， WHO耐药结核病规划管理指南推荐在治疗 MDR- TB 患者时，方案应包括吡嗪酰胺、一种注射剂、一种喹 诺酮类药物、乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)、环丝氨酸 752医药导报 2016 年 3 月第 35 卷第 3 期 或对氨基水杨酸钠，必要时加用第 5 组药物5-7。 WHO 在 2014 年耐药结核病规划管理指南伙伴 手册 7中指出，MDR-TB 组成化疗方案的选药应遵循 以下步骤:第一步选用第二组二线注射类药物，第二步 选用第三组喹诺酮类药物，第三步选用第四组二线口 服抑菌药物，第四步选用第一组一线口服药物，第五步 选用第五组疗效和安全性证据均不太充分的抗结核药 物。 这一推荐为制定 MDR-TB 化疗方案指明了方向， 具备很好的操作性和实用性，值得借鉴和推广。 关于 MDR-TB 的化疗疗程，基于质量不高的临床 证据，WHO 推荐5-7:MDR-TB 患者的化疗疗程为 20 个月，其中强化期 8 个月，巩固期 12 个月。 但 WHO 也指出，20 个月的疗程适合大多数 MDR-TB 患者，有 些患者还需要根据其对治疗的反应等进行调整。 .5 XDR-TB WHO 指南推荐6-7，首选莫西沙星作 为方案的主要用药，并需全疗程使用；选择 1 种估计较 敏感的注射剂，治疗时间 12 个月；使用可能有效的 4 组药物和 2 种第 5 组药物组成方案，如果对低浓度异 烟 肼 耐 药， 也 可 采 用 大 剂 量 异 烟 肼 ( 16 20 mgkg 1 )；可采用手术治疗等方法；疗程24 个 月。 然而，目前治疗 XDR-TB 的研究和经验均不多，最 佳治疗方案还不清楚。 2 耐药结核病的免疫治疗 目前，研究最活跃且比较成熟的两类免疫制剂有 细胞因子制剂和分枝杆菌疫苗。 近年来，不少学者应 用免疫制剂辅助治疗结核病取得一定疗效。 对于单耐 药结核病、全身情况较好的患者不推荐应用免疫制剂， 单耐药结核病全身情况较差的患者，可采用 1 种免疫 制剂治疗。 对于 PDR-TB、MDR-TB、XDR-TB 患者可根 据其全身情况及经济条件选用 1 或 2 种免疫制剂1 种细胞因子制剂和(或)1 种分枝杆菌疫苗 2-4，9-12。 总体来看，免疫治疗疗效不确切，临床应综合考虑患者 病情和经济情况。 3 耐药结核病的介入治疗 肺结核的介入治疗已有很长的历史。 由于该方法 操作复杂，而且常引起剧咳、咯血及病灶播散等副作 用，故临床已摒弃不用。 至 20 世纪 80 年代，随着支气 管镜在临床上广泛应用，用支气管镜引导，经气道介入 治疗已成为耐药结核病尤其是 MDR-TB 的有效治疗 方法2-4。 近年来，不少学者采用经皮肺穿刺注药治疗 MDR-TB，也取得了较满意的效果13-14。 目前，介入治 疗正逐渐成为耐药结核病尤其是 MDR-TB 可供选择 的辅助治疗方法，更是支气管结核或耐药支气管结核 重要的治疗手段之一9-12，15。 当然，临床医生在使用 该技术时应严格掌握适应证，熟练掌握介入技术和方 法，合理安排介入治疗的次数，密切观察和随访介入治 疗的效果和副作用，并及时正确调整介入治疗方法。 关于耐药结核病尤其是支气管结核介入治疗的研 究，近年来也遇到不少困难和重大挑战。 首先是介入 治疗的抗结核药物及其剂型问题。 目前，抗结核新药 的研究尽管取得了不少进展，但至少还需要 23 年才 能达到临床常规应用的要求。 因此，对于耐药结核病 尤其是 MDR-TB 和 XDR-TB 来说，没有敏感高效药物 的应用介入治疗不会取得好效果。 另外，关于抗结核 药物剂型及赋形剂或缓释剂的开发应用问题，什么样 的剂型最好，是否需要添加赋形剂，什么样的赋形剂最 好，能否采用缓释制剂，如何开发与应用于临床，这些 问题目前都没有答案。 目前，笔者尚未见国外有关这 方面的研究报道，国内的报道均为各医院临床应用体 会或经验，尚无规范可言。 其次，何种介入治疗方法或 技术治疗何种情况最佳，即最佳适应证是什么，多长时 间治疗 1 次，总共治疗多长时间等，都需要进一步探 讨。 从国家“十一五”和“十二五”重大专项支持的项 目研究来看，解决上述难题的前景仍不乐观。 耐药结核病的萎陷疗法 MDR-TB 的治疗是当今结核病防治工作面临的一 大难题。 在内科药物治疗不能取得良好效果的今天，盛 行于 20 世纪 40 年代的萎陷疗法重新被采用，包括胸腔 内充填法和人工气腹疗法。 朱友生等16采用人工气腹 疗法治疗 MDR-TB 患者取得了较满意的临床疗效。 人 工气腹疗法特别适合于胸片显示空洞且膈肌无明显粘 连的耐药肺结核患者。 该方法易于掌握，操作简单，不 需特殊昂贵的设备，不良反应少，值得借鉴与推广应 用2-4，16。 但目前愿意进行该项治疗的临床医生很少。 是医生的观念问题，还是技术本身的问题，还是设备的 供给问题，还是推广的力度问题，目前尚无确切的结论， 笔者认为可能是多种原因综合作用的结果。 5 耐药结核病的外科治疗 近 10 余年来，随着 MDR-TB 的增多，需要外科手 术治疗的患者越来越多，外科手术在耐药结核病尤其 是 MDR-TB 治疗中的地位受到了较大程度的重视。 目前，大多国内外结核病专家较一致的观点是，对于 MDR-TB 只要病灶或空洞局限在一侧肺或一个肺叶， 应尽早进行手术切除治疗，其目的是保证患者获得最 高的治愈率和最低的播散率2-4，9-12。 现在到了应该改 变既往有关手术治疗肺结核某些传统观念与看法的时 候了，手术治疗不是 MDR-TB 最后的治疗手段。 此 外，外科手术治疗的关口前移(即术前抗结核治疗时 852Herald of Medicine Vol. 35 No. 3 March 2016 间的缩短)、病灶定点清除术及内镜微创治疗可能成 为 DR-PTB 的有效治疗方法2-4，17-18。 一般情况下，在 肺切除手术之前应给予 2 个月以上的抗结核治疗，以 减少结核分枝杆菌对周围肺组织的感染机会，术后仍 需进行 1224 个月的抗结核治疗2-4，9-12。 然而，在今 天的胸部外科领域，不少医生不愿意开展肺结核尤其 是耐药肺结核的手术治疗。 因此，肺结核的外科治疗 在国内已越来越少，结核胸外科也正逐渐萎缩。 在结 核病或耐药结核病外科治疗方面，骨结核外科目前仍 蒸蒸日上。 我国大型综合性医院骨科或脊柱外科，以 及结核病专科医院的骨结核外科，诊治了大量骨结核 患者。 但存在的问题还是骨结核手术适应证及手术时 机掌握，以及手术方式、抗结核治疗药物组成、疗程 等19-20。 6 耐药结核病的中医药治疗 中医药通过辨证论治，对每个结核病患者进行机 体调节，来提高其免疫功能，改善患者的全身状况及临 床症状，如咯血、咳嗽、饮食、低热、盗汗等，从而达到辅 助治疗耐药结核病的目的2-4。 我国在“十一五” 和 “十二五”科技重大专项中对“耐药肺结核中医药治疗 方案研究”连续作为重点支持。 在目前的情况下，建 议以中成药辅助治疗为主，如结核丸、肺泰胶囊、利肺 片等；必要时可请有丰富经验的中医师开中药方剂进 行调理，以滋阴为主，兼顾益气、温阳，并适当结合清 火、祛痰、止血等法进行兼症治疗。 然而，中医药治疗 结核病或耐药结核病的作用机制是什么，是否有确切 的治疗效果等，都需要进一步研究。 耐药结核病的营养支持治疗 耐药结核病可导致营养不良，耐药结核病患者也 可因营养不良而使病情进一步恶化。 因此，对耐药结 核病患者给予营养支持治疗很有必要。 可添加维生素 和矿物质成分。 有条件者可给予氨基酸、能量合剂等， 对全身情况极差、重度营养不良者可补充脂肪乳、清蛋 白等2-7，9-12。 目前不少耐药结核病患者的营养供给还 未能得到妥善解决。 总体来看，目前耐药结核病仍应以化学治疗为主。 外科手术治疗可以积累更多经验，其他治疗方法还不 成熟，且疗效也不确切，需谨慎考虑。 参考文献 1 World Health Organization.Global tuberculosis report 2015. WHO/ HTM/ TB/2015.12S. Geneva:World Health Or- ganization，2015. 2 唐神结.耐药结核病防治手册M.北京:人民卫生出版 社，2009:75156. 3 唐神结，许绍发，李亮.耐药结核病学M.北京:人民卫 生出版社，2014:126287. 4 唐神结，高文.临床结核病学M.北京:人民卫生出版 社，2011:191200. 5 World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:emergency up- date 2008. WHO/ HTM/ TB/2008.402S. Geneva:World Health Organization，2008. 6 World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis 2011 update. WHO/ HTM/ TB2011.6S.Geneva:World Health Organi- zation，2011. 7World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug- resistant tuberculosisS.WHO/ HTM/ TB/2014.11.Gene- va:World Health Organization，2014. 8 World Health Organization.Definitions and reporting frame- work for tuberculosis-2013 revision.WHO/ HTM/ TB/2013. 2S.Geneva:World Health Organization，2013. 9 唐神结.结核病临床诊治进展年度报告(2011)M.北 京:人民卫生出版社，2012:51