间质性膀胱炎(IC)之最新治疗现况.doc

間質性膀胱炎(I.C.)之最新治療現況李明輝衛生署台中醫院泌尿科主任美國加州聖地牙哥醫學中心研究醫師台灣尿失禁防治協會會員美國泌尿醫學會會員教育部部定講師間質性膀胱炎（Interstitial cystitis；簡稱I.C）。廣義的來說指的是一症候群（膀胱疼痛症候群），包括頻尿、骨盆腔疼痛(恥骨上部或下腹部、會陰等)、尿急、夜尿等。其中的頻尿、疼痛是診斷上的兩大要素。1987, NIDDK定出一套診斷依據，其目的是要作研究時有一依循的準則，以確保病人條件的一致性，但大部分學者認為其規定在臨床上使用太嚴格，因而在1988再次修訂(1)，但要再強調的是，此標準只是針對研究目的所訂，臨床上的診斷則需視情況而有彈性的應用。目前並沒有I.C.的特殊病理發現，因此大部分的診斷建立於臨床的症狀表現及去除引起症狀的確定病因後所得到的臨床診斷。雖然有人提出某些特殊的檢查，可幫助治療的選擇及推測預後，但仍有人持不同的看法。診斷病史：90%的病人是女性，症狀出現的年齡多在30-50歲，典型的症狀是頻尿、尿急同時併有膀胱脹時的上恥骨痛或壓迫感，此種疼痛在解完尿後會得到緩解，少數人則會感到解尿後的刺激感。夜尿則是另一常見的症狀。性交時疼痛較常見於女性患者，男性患者則較常見有會陰部、陰囊、鼠蹊部不舒服感。症狀通常是慢慢發作，有些則會合併某些特殊情況同時發作，如尿道感染、骨盆腔發炎，因為其症狀和急性下泌尿道發炎相似，很多病人因而被當作感染治療，時好時壞。一般說來病人可能經過3-5個醫師及3-7年的困擾才得到正確診斷。此病的特徵是有一段時期症狀突然惡化然後好轉，惡化的原因可能因壓力、不當飲食、某種疾病（如感冒）或原因不明。過敏或自體免疫疾病、婦科及腸胃疾病似乎較常見於I.C.病患。I.C.的發生率和婚姻狀態、性伴侶數、懷孕次數並無明顯關連。很多病人發現其症狀的起伏和月經的週期有關，至於懷孕對I.C.症狀的影響則沒有固定模式，有些懷孕後症狀好轉，有些則變壞。身體檢查：女性患者施行陰道檢查時，會有膀胱底或尿道口壓痛的現象，但必須去除陰道炎、尿道憩室、女陰部炎、會陰部疼痛的可能。實驗室檢查：依據定義，尿液培養必須是無菌性，血清學檢查對於I.C.的診斷無法提供幫忙。影像學檢查：除非要找出同時合併的疾病，否則影像學檢查對於I.C.的診斷無任何助益。尿路動力學檢查：CMG在診斷I.C.有其價值，若CMG正常則可排除I.C.的可能。一般說來，CMG以水灌注時，在小於150c.c.時病人會出現尿急現象，平均的膀胱容量是220c.c.。少數病患(約5%)會有逼尿肌病變，此時膀胱壁變薄，肌肉層減少。Potassium Test：Parsons根據黏膜上皮缺陷的理論(2)，發展potassium test來檢測上皮的通透性，其基本原理是：若KCL灌注入正常膀胱，不會引起任何症狀，但若灌入黏膜有缺陷的膀胱，則鉀離子會滲透到膀胱間質，刺激感覺神經、血管，引起疼痛及頻尿、尿急現象。灌注鉀離子濃度為400 Meq/L，其敏感度可達70%，但有4%假陽性。膀胱鏡：膀胱鏡是評估I.C.的重要工具，既可做為確立診斷之用，亦可做膀胱擴張術。Glomerulation 的有無是I.C指標之一(3)。但並非I.C.所特有，亦可見於其他型式的發炎性膀胱病變，如放射治療後、化學灌注後、感染(TB. fungus)、腫瘤(尤其CIS)，相對的若無glomerulation亦不能排除I.C.的可能(4)。一般說來，膀胱鏡下的病變程度和臨床症狀並無平行關係(5)，這是為何有些人不把膀胱鏡列為診斷I.C.必備項目之因，但是個人認為麻醉之下施行膀胱鏡檢既可了解膀胱是否有其它病變，亦可進行治療性擴張術，應是列為必要之診斷步驟。總括來說，自從1915年至今，I.C.的診斷仍是停留在”排除其他疾病的診斷方式”，因此要得到最後的診斷必須要病人及醫師願意花時間、精神才能獲得最後的診斷。治療到目前為止，我們對I.C.的病因、致病機轉尚未完全明瞭，研究結果也尚未有共識，因此對於治療的方式大多停留在症狀的解除及經驗療法，因此在考慮給予病人治療時，必須考慮的因素主要是：治療的多樣性及時間上耐心的配合。要開始治療之前，最好先跟病人甚至家屬溝通，讓其明瞭I.C.是一種慢性疾病，必須長期且有耐心治療，在治療過程中，即使疾病控制不錯，但仍然偶爾會復發，患者必須學習如何克服復發所帶來的不舒服，如此治療才能持續，醫病關係才能維持，病人才能持續治療，得到最好照顧。基本上治療方向可分為三大類：1).藥物可以直接或間接影響神經功能者，如：narcotics, Anti-histamine, Anti-inflammation, Anti-cholinergic, Anti-spasmodics, Analgesics.2).膀胱破壞方式(cytodestructive techniques)破壞膀胱上皮，造成再生，形成新上皮，並使病情緩解。如：DMSO, Cystodilatation, Chlorpactin, Silver Nitrate, BCG.3).膀胱保護方式(Cytoprotective techniques)主要以polysaccharides（多醣類）修補膀胱表皮黏膜，如：heprin, pentosanpolysulfate (Elmiron)，hyaluronic acid.臨床上治療選擇先從保守療法，口服治療，膀胱灌注，到最後外科療法，以下將詳細說明其方式。保守療法：首先必須讓病患了解食物或壓力雖然不會造成I.C.，但絕對會對病情產生影響，因此如何避免食用刺激性食物(如含鉀食物)，如何解緩自己壓力，養成溫和運動習慣等，是治療I.C.最基本的課程，如果沒有此認識，治療效果將會大受影響。口服治療：口服治療主要目的在於症狀解除，主要藥物有以下：1).Antihistamines 組織胺是由肥胖細胞分泌的物質，會造成疼痛，血管擴張、充血反應，在I.C.的膀胱切片可發現組織胺升高，在I.C.的尿中可發現組織胺代謝物增加，因此理論上只要能阻止組織胺作用就能解除I.C.症狀，臨床上使用H1-Antagonist hydroxyzine (Vistaril, Atarax)有30%效果(6)，另外H2-Antagonis則有66%反應的報告(7)，但必須有進一步的對照組實驗才能確定其效用。2).Amitriptyline是tricyclic antidepressants之一，可阻斷H1-histamine接受器，另外有下列三種作用：某些中樞及週邊的Anti-cholinergic作用阻斷Serotonin及norepinephrine的再吸收鎮靜，可能經由中樞作用，但亦可能經由抗組織胺作用Hanno等首先發表以75mg睡前，可以有效治療疼痛及頻尿，尿急及性交疼痛也會有改善(8)，但對夜尿則無明顯改善。對於經過hydrodistension及膀胱灌注DMSO無效的病人，43位中28位連續使用三週，劑量從睡前25mg至75mg，18位在追蹤14.4月時能得到完全緩解，但此實驗並無對照組，亦非隨意實驗(9)。Kirkemo則報告30位治療結果，90%在8週後有症狀改善，在麻醉之下膀胱容量大於450c.c.，其頻尿改善效果較佳(10)，此和Hanno & Wein報告膀胱容量大於600c.c.效果較佳的結果相吻合。3).NifedipineFleischman發表10位治療效果，8位在4個月中臨床症狀得到改善，其中3位甚至症狀消失(11)。IL-2抑制活動和症狀改善並無關連，因此認為和免疫反應無關，但可能和鈣離子阻斷作用造成血管擴張，因而膀胱血流增加有關，副作用有血壓下降、頭痛、頭昏、便秘。4).PentosanpolysulfateParsons認為上皮黏膜GAG層的缺陷是I.C的病理機轉，PPS（商品名Elmiron）具有Sulfated glycosaminoglycans及黏膜附著的特性，在1996經FDA核准用於I.C.的治療。早在1983 parsons報告150mg每天二次治療，24位中83%在4-8週內疼痛解除。Mulholland報告28位大於25%改善。安慰組只有13%改善(p=0.03)，但這些病人都是經hydrodistension, DMSO, chlorpactin無效者(13)。多家醫學中心報告3個月結果，32%有50%症狀改善，安慰組只有16% (p=0.01)(14)，Holm-Bentzen則發現PPS和安慰組並無臨床上有意義差異 (15)，長期的治療報告顯示，三年治療，74%至88%在疼痛、尿急、頻尿及整體反應有明顯改善，症狀愈嚴重者比症狀輕微者較果較好。副作用少，主要是腸胃，由此看來，Elmiron對於第一線治療不佳的病患是另一種有效方法。5).其他藥物：口服類固醇，由於效果不明顯，且副作用大，現已不被採用。抗痙攣藥、抗膽激素藥通常無效。免疫抑制法，chloroquine衍生物，副作用大，亦已被放棄。6).止痛藥物：疼痛是I.C.主要症狀之一，因此如何治療疼痛是主要課題之一。由於目前對於I.C.病因及病理機轉尚未完全明瞭，因此治療大多建立在理論及假設之上。很多nonopioid止痛劑，如Acetaminophen, NSAID, antispasm均有某程度效果。少數對保守療法無效的I.C.，長期的opoid治療應該要考慮使用，其副作用如：鎮靜、噁心、癢、便秘應可以克服，只要在控制劑量之下，呼吸抑制應不常見，至於成癮問題，則是另一討論重點，但一般相信，應用於非惡性疾病其機率應是不高。膀胱內療法：膀胱內灌注的優點有：直接作用於膀胱的藥物濃度較高；不易經由膀胱吸收，全身副作用少；且不經由肝、腸胃、腎的吸收或排泄，因而藥物交互作用少。缺點有：導尿的併發症、疼痛、感染等，目前所使用藥物的藥物有：Dimethylsulfoxide (RIMSO-50), sodium oxychlorosene (Clorpactin WCS-90), heparin, steroids, sodium bicarbonate, silver nitrate, sodium pentosanpolysulfate (Elmiron), Cromolyn sodium, Lidocain, Doxorubicin, BCG, Cystistat (hyaluronic acid)，使用的方式有單一藥物、雞尾酒療法、連續性療法。1). 膀胱擴張術：既可作為診斷亦有治療效果，膀胱在60-80 cm H2O壓力下持續10分，但因沒有標準做法，不易評估其真正功效。約有20%可得到短效（小於3月）症狀解除，原理可能為部分缺血造成黏膜下神經及感受器被破壞，因而痛覺及頻尿降低(16)。2). Dimethylsulfoxide (RIMSO-50)DMSO有很多藥理功能抗發炎、止痛、肌肉鬆弛、肥胖細胞刺激、膠原溶解。1978被FDA核准使用於I.C.。每週一次，共4-8週每次5-10分，10%病人在灌DMSO後反而症狀加重，可能是histamine從肥胖細胞釋放造成化學性膀胱炎之故。20-40%會有呼吸大蒜味現象，約24-48小時消失(17)。因動物實驗有畸胎可能，懷孕婦女應避免使用。有效反應50%-90%(18)，但復發率為35%-40%，其中50%-60%對再次灌注DMSO有反應(16)。需注意有抗藥性的可能，灌注方式除了單獨使用外，亦可合併steroid, heparin, bicarbonate使用。3). HeparinHeparin具有抗炎作用，表層保護作用及抑制纖維母細胞再生、抑制血管再生，抑制平滑肌再生作用，它同時具有GAG層的抗粘著特性；此作用和口服PPS相類似，以10,000 units每週3次共3月，可得56%舒解率，且持續使用一年後仍有80-90%可控制病情(19)，長期使用不會有抗藥性出現。若以DMSO灌注再加上heparine每月一次輔助治療，追蹤一年後復發率可從50%降至20%(20)。4). BCG：BCG造成明顯黏膜剝落，作用和DMSO, cystodilatation類似，屬於cytodestructive型。作用機轉仍尚未完全明顯，可能是經由強化免疫系統達成。BCG目前尚未經FDA核准於治療I.C.，但已進入臨床實驗。已有雙盲及對照實驗指出6個月時有60%緩解率(21)（對照組只有27%），而且有反應的病人到2年時仍有89%維持緩解。改善的情況主要有：骨盆腔疼痛、陰道及尿道痛、尿急、夜尿及全身的反應，包括社交功能。在此實驗沒有出現長期的不良反應，但因病例不多，所以無法評估其可能的副作用。至於BCG使用在膀胱癌病患則可見副作用有：0.4% Sepsis；1% hepatitis；1% TB pneumonitis；30%血尿；30-40% fevere；90%頻尿或尿急症狀（小於24小時）；1-2%的膀胱萎縮。5). Cystistat（hyaluronic acid）Hyaluronic acid可用於暫時性修補缺陷的上皮黏膜（GAG），化學結構類似heparin。膀胱灌注的報告似乎可解除I.C.的症狀。目前正在美、加進行雙盲對照實驗，副作用低，值得注意其結果(22)。6). Clorpactin (WCS-90)Clorpactin對膀胱黏膜產生剝落作用，早期被用來治療膀胱結核。使用0.2%-0.4%濃度在麻醉之下灌注，每週一次共4-6次，30%-79%可有6-12月的緩解(23)，一般用在使用DMSO無效者，有輸尿管逆流者最好不用，對於疼痛較果較好。7). RTX（resiniferatoxin）類似Capsaicin是辣椒萃取物，Capsaicin一度被認為可能對I.C.的治療有效，但造成的燒灼痛太強。RTX的副作用則相對較低。作用機轉可能是造成感覺神經的鈍化，造成神經的長時間去感覺化。目前使用於因神經性病變造成的膀胱頻尿或尿急迫性失禁病患。而使用在I.C.的病人，目前只有少部分報告。雷射療法：使用ND：YAG Laser.對於有Hunners ulcer病患，且以疼痛為主要症狀者效果較佳，但病人大多在1-2年後會復發(24)。外科療法：A). Peripheral Denervation 把支配膀胱的感覺神經破壞(cystolysis)，但相對也破壞運動神經，長期追蹤大部份均復發，且併發症為膀胱收縮變差，甚至需要間歇性導尿(25)。B). Bladder Augmentation 至少要切除膀胱的supratrigone部分，至於是否要保留Trigone，切片的病理報告，是決定因素(26)，若是病變厲害，最好一起切除。成功率各家報告不同(50%-100%)，因追蹤期間而異。C). Urinary Diversion alone -疼痛可能會繼續存在，此時必須再次手術將膀胱摘除。D). Cystectory and Diversion -對於I.C.的末期膀胱，這種是最好的方式(27)，但仍有5%術後疼痛持續存在。總結來說，I.C.的治療是多樣化，各種治療，均無法達到令人十分滿意的結果，且大多無法進行嚴謹的雙盲及對照實驗。治療的報告，差異亦大，病人的選擇及治療時間長短影響其結果，個人臨床經驗可能是重要影響因素，治療成效決定於治療前評估、和病患詳細溝通，耐心的追蹤治療，此外若能合併跨科治療（心理諮商、精神科會診、疼痛治療）或成立類似美國I.C.A的民間團體，則是下一個努力的目標，也是戰勝I.C.的最佳途徑。TABLE 1. Original NIDDK consensus criteria for inclusion in IC studiesaAutomatic exclusuionsAge18 yearsBenign or malignant bladder tumorsRadiation cystitisTuberculous cystitisBacterial cystitisVaginitisCyclophosphamide cystitisSymptomatic ureteral diverticulumUterine, cervical, vaginal, or ureteral cancerActive herpesBladder or lower ureteral calculiWaking frequency less than five times in 12hrNocturia less than two timesSymptoms relieved by antibiotics, urinary antiseptics, urinary analgesics（for example, phenazopyridine hydrochloride）Duration12monthsInvoluntary bladder contractions（urodynamics）Capacity400cc,abence of sensorm urgencyAutomatic inclusionsHunners ulcerPostive factors（two required for inclusion in study population）Pain on bladder filling, relieved by emptyingPain（suprapubic, pelvic, urethral, vaginal, or perineal）Glomerulations on endoscopyDecreased compliance on cystometrogramTABLE 2. Revised NIDDK consensus criteria for inclusion in IC studiesaThe presence of any one of the following criteria will exclude the diagnosis of interstitial cystitis for study purposes: Bladder capacity greaterb than 350 ml on awake cystometry using either gas or liquid as a filling medium Absence of an intense urge to void with the bladder filled to 100 ml of gas or 150 ml of water during cystometry, using a fill rate of 30-100 ml/min The demonstration of phasic involunatery bladder contractions on cystometry using the fill rate described above Duration of symptoms less than 9 months Absence of nocturia Symptoms relieved by antimicrobials, urinary antiseotics, anticholinergics, or antispasmodics（musculotropic relaxants） Afrequency of urination, while awake, less than eight times per day A diagnosis of bacterial cystitis or prostatitis within a 3 month period Bladder or lower ureteral calculi Active genital herpes Uterine, cervical, vaginal, or ureteral cancer Urethral diverticulum Cyclophosphamide or any type of chemical cystitis Tuberculous cystitis Radiation cystitis Benign or malignant bladder tumors Vaginitis Age less than 18 yearsReference:1. 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