乙酰水杨酸合成实验讲稿.doc

制药工程专业实验课程讲稿实验项目简介实验课程名称：制药专业实验实验项目：乙酰水杨酸合成学时：18 h实验类型：设计实验教学目标与要求：通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，使学生获得从事药物合成、药物分析工作的基本训练；掌握药物合成的基本方法，提高学生分析和解决问题能力，培养学生理论联系实际的作风和实事求是、严格认真的科学态度与良好的工作习惯,为从事合成药物化学研究奠定基础。实验三 乙酰水杨酸合成一、实验目的1、掌握合成药物化学研究的常规步骤；2、掌握实验方案设计的一般方法；3、掌握方案比较的一般方法。二、实验内容1、以水杨酸乙酰化反应为研究对象，独立查阅相关文献，确定乙酰水杨酸的合成工艺路线；2、根据各种条件设计实验方案，进行操作，产品经重结晶纯化后测收率、熔点；3、通过反应结果对各个方案的优缺点进行比较，讨论反应的主要影响因素，确定较佳合成条件。三、实验设计（4学时）1、实验设计设计以水杨酸为起始原料合成乙酰水杨酸的工艺过程，具体内容包括：（1）文献检索了解乙酰水杨酸的性质、药理作用、用途及近年来的发展。选择制备工艺路线，了解路线中所用原料、中间体及产物的性质，分析该合成路线的特点及合成中可能遇到的问题。（2）实验方案根据文献资料，设计合成路线、确定反应条件及产物分离纯化的方案。可以对某一种合成路线进行实验研究，研究反应的影响因素或对反应条件进行优化，也可以进行不同合成方法的比较研究。要求至少设计4组实验。如在进行工艺参数变化对产品收率的影响设计实验时，工艺参数变化要求如下：温度70100范围，投料比1：11：4变化，催化剂种类，重结晶溶剂选择。2、编写实验方案实验方案包括实验目的，实验原理，设计实验的因子和水平选择，实验次数，实验所需仪器药品名称、数量、规格，实验步骤，实验注意事项等。四、实验研究（8学时）1、所编写的实验方案经指导老师审查合格后方可领取实验用药品及仪器。2、根据实验方案进行实验研究，研究乙酰水杨酸的制备方法及反应条件，并对产物进行纯化。产物以水杨酸为基准计算收率，测定熔点。3、实验过程中认真记录反应过程及现象。4、对实验数据进行分析讨论，进行总结。五、撰写论文（8学时）实验结束后，每人需撰写一篇论文，字数2000字左右，A4纸打印。内容及格式要求如下： （文章标题，三号黑体，居中 ）班 （班级、姓名，五号，楷体）摘要：（要求不超过200字，内容包括研究的目的、方法和结论。）（以下均用五号宋体） 关键词：（35个）正文：（采用以下格式，最多用三级目录，即1 ，1.1 ，1.1.1）研究内容简述（包括产品的简介、研究的目的和方法）1、仪器及药品列出所用的主要仪器及药品的名称、规格、产地。2、实验部分写出研究的实验过程，包括投料量、反应条件等。3、结果与讨论 写出各实验的结果，并对此研究结果进行讨论，从而得出研究结论。参考文献：列出所用参考文献35篇。附实验指导乙酰水杨酸合成1一、原料、产品1、乙酰水杨酸简介乙酰水杨酸为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。乙酰水杨酸化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，俗名阿司匹林(Aspirin)化学结构式为：乙酰水杨酸为白色针状或板状结晶，mp.132135，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。（1）性质羧基显酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，但同时分解。酯键易水解失效：乙酰水杨酸能在中性水溶液中自动水解，除了酯键较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致。羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。（2）鉴别如其水溶液遇三氯化铁试液不显色，放置或加热后，遇三氯化铁试液显紫色。如其溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，加热，放冷后酸化，析出白色水杨酸沉淀，并产生醋酸的特殊臭气。利用酯键水解反应，可供鉴别和测定其制剂含量。2、水杨酸化学名称叫邻羟基苯甲酸，pKa=2.98，其酸性比苯甲酸（pKa=4.21）和对羟基苯甲酸（pKa=4.56）都强。水杨酸本身就是一个可以止痛、治疗风湿病和关节炎的药物。水杨酸是一个具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基。羟基和羧基都可以发生酯化反应，当其与乙酸酐作用时就可以得到乙酰水杨酸。NamenameMm.p.或b.p. /水醇醚水杨酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(L)易溶乙酰水杨酸180.17135(s)溶、热溶微二、实验原理实验用水杨酸和乙酸酐为原料,浓硫酸做催化剂,发生乙酰化反应,生成乙酰水杨酸。反应机理反应中,生成的乙酰水杨酸可自身缩合,生成三聚体或多聚体。由于水杨酸是一个双官能团化合物，一个官能团为酚羟基，另一个是羧基，反应温度较高时，未被酰化的水杨酸分子间可以脱水缩合成水杨酰水杨酸。因此可以形成少量的高聚物。在酰化过程中生成一种乙酰水杨酸酐副产物，这些微量杂质是引起哮喘、等麻疹等的过敏源物质。在反应条件控制较好时，这些副产物生成极少，而且大多数副产物可溶于乙酸中，因此乙酰化后可以加一些乙酸母液，冷却结晶后过滤除去。乙酰水杨酸能和碳酸氢钠反应生成水溶性的钠盐，而缩聚副产物不能溶于碳酸氢钠，利用高聚物不溶于水的性质可将它们分开。最可能存在于最终产物中的杂质是水杨酸本身，它的存在是由于乙酰化反应不完全，或者由于产物在分离步骤中发生水解造成的。这个物质在各个纯化阶段和产物的最后重结晶过程中被除去。反应的完成与否则可以通过三氯化铁进行检测。水杨酸像大多数酚一样，由于酚羟基可与三氯化铁水溶液反应形成深紫色的溶液，所以未反应的水杨酸与稀的三氯化铁溶液反应形成深色络合物，而纯净的阿司匹林不会产生紫色，这个杂质的存在很易被检现。三、实验用仪器和药品1、仪器及设备（1）三颈瓶 100 mL 1个（2）回流冷凝管 20 cm 1只（3）温度计 -10100 （4）锥形瓶50 mL 、100 mL、250 mL各1个 （5）表面皿 1个（6）烧杯 100 mL 2个、1000 mL 1个 （7）滤纸 8 cm 5张（8）滴瓶 2个（9）布氏漏斗 8 cm 1个（10）吸滤瓶 500 mL 2个（11）量筒 100 mL、10 mL各1个（12）水浴 1台（13）磁力加热搅拌器 1台（14）真空泵 1台2、药品（1）水杨酸 Cp 5 g（2）乙酸酐 Cp 13 mL（3）浓硫酸 Cp 0.1 mL（4）碳酸氢钠 饱和溶液 63 mL （5）盐酸 35 % 9 mL（6）乙酸乙酯 Cp 8 mL （7）氯化铁 1 % 四、实验装置简图 酯化 真空抽滤五、实验方法1、酯化在装有直型回流管、温度计、加料漏斗的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸5 g，醋酐13 mL，浓硫酸3滴。缓慢加热升温, ，待温升至85 时，维持在8590 ,反应10 min。停止反应,将反应液到入250mL三角烧瓶中自然降温,待结晶析出。2、水洗待结晶析出完全后，到入125 mL蒸馏水 .进行抽滤，在6070 热空气中干燥,称重W1。3、纯化将上述样品放入100 mL 烧杯中,加入饱和NaHCO3水溶液60 mL, 搅拌到没有二氧化碳放出为止。真空抽滤，除去不溶物并用少量水洗涤。另取100 mL烧杯一只，放入浓盐酸9 mL和水50mL，将得到的滤液慢慢地分多次到入烧杯中，边倒边搅拌。乙酰水杨酸从溶液中析出,可放入冰浴中冷却结晶，抽滤。并用冷水洗涤，抽紧压干固体，6070 热空气中干燥,得乙酰水杨酸粗品, 称重W2。4、重结晶将所得的乙酰水杨酸粗品放入50 mL锥形瓶中，加入8 mL乙酸乙酯，在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，冷却至室温，或用冰浴冷却，乙酰水杨酸渐渐析出，抽滤自然干燥,得到乙酰水杨酸精品,称重W3。5、计算各步收率并测试熔点。6、纯度鉴别取两支试管，分别放入少量水杨酸和产品，各加乙醇1mL溶解，分别加入几滴1三氯化铁进行检测，鲜红色或紫色为水杨酸，纯净的阿司匹林不显色。六、实验中提问的问题：1、向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为什么?2、反应中有哪些副产品，如何除去？3、乙酰水杨酸精制选择溶媒依据什么原理?为何滤液要自然冷却?4、解释乙酰水杨酸中的酯键为何比一般酯键更易水解？5、久贮的乙酰水杨酸为什么有醋酸味？乙酰水杨酸合成2一、仪器与试剂仪器：锥形瓶（125 mL），滴管，水浴锅，玻璃棒，表面皿，减压过滤装置，烧杯（150 mL）。试剂：水杨酸2.00g（0.015 moL）、乙酸酐5mL（0.05 moL）、饱和碳酸氢钠溶液、1%三氯化铁溶液、磷酸、浓盐酸、苯。二、实验步骤1、合成取2.00 g水杨酸放入125mL锥形瓶中，加入5mL乙酰酐，随后用滴管加23mL磷酸，摇动锥形瓶使水杨酸全部溶解后，在水浴上加热510min，冷却至室温，即有乙酰水杨酸结晶析出。如无结晶析出,可用玻璃棒摩擦锥形瓶壁促进结晶，或放入冰水中冷却使结晶产生。结晶析出后再加50mL水，继续在冰水中冷却，直至结晶全部析出为止。减压过滤，用少量水洗涤，继续减压将溶剂尽量抽干。然后把结晶放在表面皿上，在空气中放置干燥，称量，并计算产率。2、提纯将粗品放入150mL烧杯中，边搅拌边加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，加完后继续搅拌几分钟，直至无二氧化碳气泡产生为止。用布氏漏斗过滤，并用510mL水冲洗漏斗，将滤液合并，倾入预先盛有35mL浓盐酸和10mL水的烧杯中，搅拌均匀，即有乙酰水杨酸沉淀析出。在冰浴中冷却，使结晶析出完全后，减压过滤，结晶用玻璃铲或干净玻璃塞压紧，尽量抽去滤液，再用冷水洗涤23次，抽去水分，将结晶移至表面皿上干燥，测定熔点并计算产率。乙酰水杨酸熔点135136。为了检验产品的纯度，可取少量结晶加入1%三氯化铁溶液中，观察有无颜色反应。产品可用乙醇-水，或1：1（体积比）的稀盐酸，或苯和石油醚（3060）的混合溶剂进行重结晶。思考题在进行水杨酸的乙酰化反应时，加入磷酸的目的是什么？实验的学习方法要做好实验，必须端正学习态度和养成良好的学习方法。1、预习预习是做好实验的前提，其要求如下：（1）阅读实验教材（2）明确实验的目的，弄懂实验原理（3）熟悉实验的内容、步骤、操作过程（4）认真思考实验的预习题2、实验要按照实验教材上规定的方法、步骤及试剂用量来进行。其要求如下：（1）认真操作、细心观察。并把观察到的现象详细、认真地记录在实验报告中。（2）如果发现实验现象与理论不相符，应认真查找原因，并重做实验。（3）实验中遇到疑难问题，独立思考又难以解释时，可相互讨论或请教教师。（4）在实验过程中应保持肃静，严格遵守实验室规则。3、实验报告实验结束23天后做好实验报告，由课代表统一收齐送至指导教师处批改。实验报告应该记载清楚，解释现象简明扼要，书写工整。实验室规则1、遵守纪律，保持肃静，集中思想，认真操作。2、仔细观察现象，如实记录，并积极思考问题。3、实验室应保持实验室环境和桌面清洁整齐，废纸、废液和火柴梗等应倒入废液桶内，严禁倒入水槽内，以免水槽或下水道堵塞或腐蚀。4、使用药品时应注意：（1）药品应按规定量取用：注意节约，如未规定用量，尽量少用。（2）取用固体药品时，切忌使其洒落在实验台上。（3）药品自瓶中取出后，不应倒回原来瓶中，以免带入杂质而引起瓶中药品变质。（4）试剂瓶用过后，应立即盖上塞子，并放回原处，以免和其它瓶上的塞子搞错，混入杂质。（5）同一滴管在未洗净时，不应在不同的试剂瓶中吸取溶液。5、爱护国家财物，小心使用仪器和实验设备，注意节约水电，使用精密仪器时，必须严格按照操作规程进行操作、细心谨慎，避免粗枝大叶而损坏仪器。如发现仪器有故障，应立即停止使用，报告指导教师，及时排除故障。6、实验后，应将仪器洗刷干净，放回规定的位置，把实验台擦净，最后检查电门是否关闭，水龙头是否关紧。实验室工作中的安全操作1、一切有毒的或有恶臭的物质实验，都应在通风橱中进行。2、一切易挥发和易燃的物质实验，都应在离火较远的地方进行，并应尽可能在通风橱中进行。3、闻气体时，应用手轻拂气体，扇向自己的鼻孔后再闻。4、加热试管时，不要将试管口指向自己或别人，也不要俯视正在加热的液体，以免溅出的液体把人烫伤。5、浓酸、浓碱具有强腐蚀性，切勿溅在皮肤、衣服、尤其眼睛上。稀释浓硫酸时，应将浓硫酸慢慢注入水中，并不断搅动，切勿将水注入浓硫酸中，以免产生局部过热，使浓硫酸溅出，引起灼伤。6、实验室内严禁饮食、吸烟。7、有毒药品（如重铬酸钾 、钡盐、铅盐及砷的化合物，汞及汞化合物，氰化物）不得进入口内或接触伤口，也不能将有毒药品随便倒入下水道。8、实验完毕，应将手洗净，方可离开实验室。五、实验室中意外事故的处理1、烫伤：可用高锰酸钾或苦味酸溶液揩洗灼伤处，再涂上凡士林或烫伤油膏。2、受强酸腐伤：应立即用大量水冲洗，然后涂上碳酸氢钠油膏或凡士林。3、受浓碱腐伤：应立即用大量水冲洗，然后用柠檬酸或硼酸饱和溶液洗涤，再涂上凡士林。4、割伤：应立即用药棉擦净伤口，擦上龙胆紫药水，再用纱布包扎，如果伤口较大，应立即到医院医治。5、火灾：如因酒精、苯或醚等引起着火时，应立即用湿布或砂土等扑灭，如火势较大，可使用CCl4灭火器或CO2泡沫灭火器，但不可用水扑救，因水能和有些化学药品（如金属钠）发生剧烈的反应而引起更大的火灾。如遇电器设备着火，必须使用CCl4灭火器，绝对不可用水或CO2泡沫灭火器。阿司匹林的发现阿司匹林是现代生活中最大众化的万应药之一，而且尽管它的奇妙历史开始于200多年之前，关于这个不可思议的药物我们仍有许多东西该学。虽然至今仍然无人确切的知道他究竟怎样或为什么起作用，美国每年消耗的阿斯品林量却在3000万磅以上。阿司匹林的历史开始于1763年6月2日，当时一位名叫Edward Stone的牧师在伦敦皇家学会宣读一篇论文，题为“关于柳树皮治愈寒战病成功的报告”,所指的寒战病现在称为虐疾，但他用“治愈”这两个字则是乐观主义的，他的柳树皮提出物真正所起的作用是缓解这种疾病的发烧症状。几乎在一世纪以后，一位苏格兰医生想证实这种柳树皮提出物是否也能缓和急性风湿病。最终，发现这种提出物是一种强效的止痛、退烧和抗炎药。此后不久，从事研究柳树皮提出物和绣线菊属植物的花（它含有同样的要素）的有机化学家分离和鉴定了其中的活性成分，称之为水杨酸（salicylic acid）。Salicylic取自拉丁文，即柳树的拉丁文植物名。随后，此化合物便能用化学方法大规模生产以供医学上的使用。不久之后，水杨酸作为一种药物使用受到它的酸性的严重限制，这一点已变得及其明显。这个物质严重刺激口腔、食道和胃壁的黏膜。设法克服这个问题的第一个尝试使用酸性较小的钠盐（水杨酸钠），但这个办法只取得部分成功。水杨酸钠的刺激性虽然小些，但却有令人极为不愉快地甜味，以致大多数病人不愿服用它。直到接近19世纪初期再出现一个突破，当时在拜耳德国分公司工作的化学师发明了一条切实可行的合成乙酰水杨酸的路线。乙酰水杨酸被证明能体现与水杨酸钠相同的所有医学上的性质，但没有令人不愉快的味道或对黏膜的高度刺激性。拜耳公司德国分公司遂把它的这个新产品称为阿司匹林。阿司匹林的来历是目前使用的许多药品的典型。许多医药品开始都以植物的初提出物或民间药物出现，然后由化学家分离出其中的活性成分，测定其结构并加以改良，结果再变成为比原来更好的药物。阿司匹林的作用方式在最近几年开始逐渐得到阐明。一组崭新的叫做前列腺素的化合物已被证明与身体的