第十一单元脂代谢 脂类的生物合成.doc

第十一单元 脂代谢28章 脂肪酸的分解代谢29章 脂类的生物合成29章 脂类的生物合成1 贮存脂肪 1.1 贮存脂肪； 1.2 脂肪肝 ；2 脂类的合成 2.1 脂肪酸的生物合成 2.2 其他脂类的生物合成1.1 贮存脂肪脂肪是动物的主要能量贮存形式，贮存的脂肪称为贮存脂肪或脂肪组织。脂肪仓库中贮存的脂肪释放出游离脂肪酸，并转移到肝脏的过程称为动员。脂酶和磷脂酶担负着水解脂肪的作用。1.2 脂肪肝正常人的肝内总脂量，约占肝重的5%，内含磷脂、甘油三酯、脂酸、胆固醇及胆固醇脂。而患脂肪肝者，总脂量可达40%-50%，主要是甘油三酯 成因 肝细胞内肝内甘油三酯来源过多（糖尿） 过度的脂肪动员可导致脂肪肝，肝脏被脂肪细胞所渗透，变成了非功能的脂肪组织。 载脂蛋白不足，以致甘油三酯积存肝内，形成脂肪肝 肝功能障碍酒精： 首先体内大量乙醇可以抑制线粒体蛋白的合成，使线粒体氧化脂肪的能力降低，引起肝组织脂肪酸积存，酮体在体内堆积，体内乳酸、丙酮酸比值增高，乳酸过多抑制尿酸由肾排出，引起高尿酸血症，使肝糖原异性减少，导致低血糖，有的患者发生猝死。此外，乙醇的代谢产物如乙醛对肝组织本身也有直接毒性作用，引起肝组织脂肪变性。2.1 脂肪酸的生物合成2.1.1 乙酰CoA的作用2.1.2 丙二酸单酰的形成2.1.3 脂肪酸合酶2.1.4 由脂肪酸合酶催化的各步反应2.1.5 脂肪酸合成途径与-氧化的比较2.1.6 脂肪酸碳链的加长2.1.7 脂肪酸碳链的去饱和2.1.8 脂肪酸合成的调节2.1.1 乙酰CoA的作用脂肪酸的合成是在细胞溶胶当中。是以乙酰CoA作为碳源的。 主要来自糖氧化分解和氨基酸、脂肪酸氧化分解产生的乙酰CoA，它们都存在于线粒体中,必须从线粒体转移到细胞溶胶当中，才能参与脂肪酸的合成。然而线粒体内膜对乙酰CoA是不穿透的。乙酰CoA需通过三羧酸循环运到胞浆中，才能供脂肪酸合成所需。在有些条件下，穿梭机制产生的NADPH可用于脂肪酸的还原反应。NADPH主要来自胞浆中的磷酸戊糖途径植物当中来自于光合作用。2.1.2 丙二酸单酰的形成乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。柠檬酸激活，脂肪酸抑制。脂肪酸的合成起始于乙酰CoA转化为丙二酸单酰CoA 乙酰CoA羧化酶多酶复合物包括三个组分：1.生物素羧基载体蛋白（BCCP），是一碳单位的载体2. 生物素羧化酶（BC）3. 羧基转移酶（CT）动物细胞脂肪酸合成酶系包括7种不同功能的酶和酰基载体蛋白（ACP)，都存在于一条肽链上的七个功能区（结构域），由一个基因编码；酵母细胞中该酶系包含六个酶和ACP，定位于两条肽链上；大肠杆菌的该酶系含六个酶及ACP共七条肽链。2.1.3 脂肪酸合酶1. AT: 乙酰CoAACP转乙酰基酶2. KS：-酮脂酰ACP合酶3. MT：丙二酸单酰CoAACP转移酶4. KR：-酮脂酰ACP还原酶5. HD：-羟脂酰ACP脱水酶6. ER：烯脂酰ACP还原酶7 ACP：酰基载体蛋白ACPSH ：ACP磷酸泛酰巯基乙胺上的SH（中央巯基）CysSH：-酮脂酰ACP合酶上半胱氨酸的SH（外围巯基）,与14C的结合很弱。2.1.4 由脂肪酸合酶催化的各步反应1）启动乙酰基与-酮脂酰-ACP合成酶相连2）装载乙酰基引物与丙二酸单酰基供体与脂肪酸合成酶相连。丙二酸单酰基供体与ACP相连3）缩合-酮脂酰ACP合成酶催化，生成乙酰乙酰-ACP（ -酮丁酰ACP ）4）还原-酮脂酰ACP还原酶催化，需要NADPH，生成-羟丁酰ACP5）脱水-羟脂酰ACP脱水酶催化， 脱水生成-烯丁酰ACP6） 还原烯脂酰ACP还原酶催化，生成丁酰ACP。至此，生成的丁酰-ACP比开始的乙酰-ACP多了两个碳原子。7） 转位丁酰基由ACP上转移至-酮脂酰ACP合成酶上每次装载一个丙二酰基，再重复以上的缩合、还原、脱水、还原4步反应，增加两个碳原子，释放一分子CO2，消耗两分子NADPH，经过7次重复后合成软脂酰-ACP，最后经硫脂酶催化脱去ACP生成软脂酸（16碳）。从乙酰CoA到软脂酸（16C）合成的总反应式：奇数碳原子脂酸：丙酰CoA作引物（起始物） 带支链的脂酸：异丁酰CoA作引物（起始物） 2.1.5 脂肪酸合成途径与-氧化的比较区别点从头合成氧化细胞中发生部位细胞溶胶线粒体酰基载体ACP-SHCoA-SH4步逆方向的反应缩合、还原、脱水、还原氧化、水合、氧化、裂解原料转运方式三羧酸转运系统肉碱载体系统每轮循环脂肪酸碳链的变化获取二碳单位二碳单位离去二碳片段的加入与裂解方式丙二酸单酰CoA乙酰CoA电子供体或受体NADPHFAD、NAD+方向甲基到羧基羧基到甲基能量变化消耗7ATP和14NADPH产生106个ATP2.1.6 脂肪酸碳链的加长发生在内质网和线粒体中，延长机制不同1） 内质网脂酸碳链延长酶系 以丙二酰CoA为二碳单位供体，经缩合、还原、脱水、再还原等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，只是以CoA代替ACP作为脂酰基载体进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。2） 线粒体脂酸碳链延长酶系 以乙酰CoA为二碳单位供体，过程与氧化的逆反应基本相似，一轮反应增加2个碳原子，最后一步使用了NADPH。可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。2.1.7 脂肪酸碳链的去饱和不饱和脂肪酸中的不饱和键由脂酰CoA去饱和酶催化形成。人体内含有的不饱和脂肪酸主要有棕榈酸（16C，一个不饱和键）、油酸（18C，一个不饱和键）、亚油酸（18C，两个不饱和键）、亚麻酸（18C，三个不饱和键）以及花生四烯酸（20C，四个不饱和键）等，前两种单不饱和脂肪酸可由人体自己合成，后三种为多不饱和脂肪酸，必须从食物中摄取，也叫做必须脂肪酸。2.1.8 脂肪酸合成的调节当细胞或有机体的代谢燃料超过了需要量时，一般会把脂肪酸转化为脂肪进行贮存。这个反应由乙酰CoA羧化酶的催化实现。因此它是脂肪酸合成调控的关键酶。脂肪酸合成的主要产物软脂酰CoA对羧化酶起反馈抑制的作用。还受到TCA或磷酸化/去磷酸化作用的调节。2.2.1 三脂酰甘油的合成2.2.2 甘油磷脂的合成2.2.3 胆固醇的合成2.2.1 三脂酰甘油的合成动物肝脏、脂肪组织及小肠粘膜细胞中合成大量的三脂酰甘油，植物也能大量合成三脂酰甘油，微生物合成较少。合成原料：（1）甘油-3-磷酸：（2）脂酰CoA：脂肪酸的活化1) 甘油磷酸的生物合成 3-磷酸甘油的生成有两条途径：来自糖酵解途径当中产生的磷酸二羟丙酮经过与NAD相连的3-磷酸甘油脱氢酶催化形成在肝和肾中可以由甘油激酶催化形成2) 三脂酰甘油的合成甘油-3-磷酸与脂酰CoA相继反应，生成1，2-二脂酰甘油-3磷酸1，2-二脂酰甘油-3磷酸先水解，去掉磷酸基，然后二脂酰甘油再与另一分子脂酰CoA反应，得到三脂酰甘油2.2.2 甘油磷脂的合成1) 合成部位全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。 2) 合成原料及辅因子脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP 2.2.3 胆固醇的合成（1）合成部位组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞浆、光面内质网 （2）合成原料(3)合成的基本过程包括近30步反应，分5个主要阶段。（a）二羟甲基戊酸的合成 由3个乙酰辅酶A合成羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA) 。HMG CoA还原,生成二羟甲基戊酸。是胆固醇合成的限速步骤。（b）活化的异戊二烯醇焦磷酸酯(IPP)的合成： 二羟甲基戊酸经2分子ATP活化，再脱羧。IPP是活泼前体，可缩合形成胆固醇、脂溶性维生素、萜类等许多物质。（c）生成鲨烯： 6个IPP缩合生成鲨