避孕药中的化学.pdf

2 0 0 9 年第 1 1 期 化学教育 生 活中 的 化 学 避孕药中的化学 马子川 张英锋 郑晓珍 赵琳 1 河北师范大学化学与材料科学学 院0 5 0 0 1 6 2 河北秦皇岛市第一 中学0 6 6 0 0 0 摘要 主要介绍 了避孕药的种类 成分 阐述 了避孕药的避 孕机制和几种 日常避孕 药以及避孕 药对身体健康的副作用 适量补充维生素可以降低避孕药对身体 的危害 关键词 避孕药 炔诺酮 去氧孕烯 安婷 黄 鸣龙 1 避孕药的种类 成分 避孕知识至少可以追溯到 2 5 0 0年以前 当时古 希腊医师希波克拉底等就把 安女王带 草籽作为避 孕药使用 同时还将这种草药制成一种 晨起作 口服 的避孕丸 古文献 中还记载了很 多用于调节生育 的其他植物 如薄荷 芒香 椰枣 椰树 石榴 艾属植 物 如苦艾 和没药 近年来的动物实验表明 它们 均有一定的节育作用l 1 目前 世界上广泛使用 的 口服避孕药多为含有孕激素 的复合型制剂 1 1 避孕药的成分 口服避孕药 O C s 中的孕激素都是人工合成的 甾体化合物 按其化学结构可分为 2类 1 9 一 去甲基 睾丸酮衍生物 和 1 7 a 一 羧基 黄体 酮衍 生物 所有避 孕药中的孕激素都有 1个相似的类 固醇骨架结构 包含 4 个环可分为 3个四聚体结构 孕烷 从孕激素 分子中衍 生 出来 雌 烷 睾 丸酮 的衍 生 物 和 甾 烷 2 l 1 2 避孕药的分类 1 雌烷系孕激素 包括炔诺fl J NE 双醋炔诺 酮 e t h y n o d i o l d i a c e t a t e 炔雌烯醇 L YN 异炔诺 酮 n o r e t h y n o d r e 1 和地诺孕素 d i e n o g e s t 炔诺酮 H3 C 2 CN 双醋炔诺酮 地诺孕素 7 一 甲异炔诺酮 图 1 雌 烷系孕激素 2 甾烷系孕激素 包括第二代孕激素左炔诺孕 酮 L NG 及其衍生物 炔诺孕酮 NG 和第三代孕 激 素去氧孕烯 DS G 孕二烯酮 GS D 炔诺酮肟 左炔诺孕酮 炔诺孕酮 去氧孕烯 孕二烯酮 氯地孕酮 诺美孕酮 诺美孕酮醋酸醑 氯地孕酮醋酸酯 炔诺酮肟 图 2 甾烷系孕激素 河北省教育科学研究 十一五 规划课题 No 0 6 0 1 0 2 8 8 No 0 8 0 1 0 2 4 4 河北省科学技术协会 2 0 0 8年资助项 目 通讯联 系人 马子川 ma z i c h u a n 1 6 3 c o m 张英锋 z y f b n u 1 6 3 t o m 化学教育 2 0 0 9年第 l 1 期 NE T 0 氯地孕酮 c h l o r ma d i n o n e a c e t a t e 和诺美 孕酮 n o me g e s t r o 1 3 孕烷系孕激素有醋酸环丙氯地孕酮 C P A 等 图 3孕 烷 系孕 激 素 1 3 几代避孕药中孕激素的比较 第一代 口服避孕药含有的孕激素为炔诺酮及甲 地孕酮 其 中异炔诺 酮 醋 炔诺 酮 n o r e t h i s t e r o n e a c e t a t e 炔雌烯醇几乎都是和 5 0 g甚至更大剂量 的炔雌醇配伍 第二代为复方炔诺酮 含有的孕激 素为左炔诺孕酮 L NG 目前 L NG主要 与 3 0 g 的炔雌醇配伍 可能是使用最广泛 的孕激素 随着 3种新的孕激素 去氧孕烯 D S G 孕二烯酮 GS D 和炔诺酮肟 NE T 0 的合成 第三代避孕药诞生 了 临床研究显示 第三代孕激素 比前两代孕激素活性 强 对脂代谢和糖代谢的影响小 雄激素活性减至最 低 1 4 个对照性试验结果显示 第二代避孕药的停 服率较第一代低 对周期的控制能力更强 含有孕 二烯酮 GS D 的避孕药月经问期的出血率较含有左 炔诺酮 L NG 的避孕药低 显示第二 第三代孕激 素优于第一代孕激素 但也有研究报道 女性服用 含去氧孕烯 D S G 或孕二烯酮 G S D 的避孕药后静 脉血栓形成的危险性比服用第二代孕激素高 2 2 避孕药的避孕机制和常见的避孕药 2 1 避孕药的避孕机制 避孕就是妨碍怀孕 的过程 有必要弄清怀孕是 怎样进行的 女性体内的雌激素和孕酮的正常水平 每个月都周期性地上升和 降低 当下降到最低点 时 下丘脑 脑组织 内一个控制 中心 发放释放因子 后者可引起垂体前 叶分泌黄体生成素 L H 及卵泡 刺激素 F S H F S H 和 L H 能促成 卵巢 中格拉夫 卵泡 G r a a f i a n f o l l i c l e s 的成熟和破裂 并且将卵子 排入输卵管 卵细胞的释放过程叫排卵 然后卵子 通过输卵管而进入子宫 整个过程不到 2 4 h 而正 是在这段时间内才能受精 如果在这段时间内遇到 一 个精子 卵子就会受精 受避孕药影响的妇女一 直处于假孕状态 人为地提高了激素的水平 大脑实 际上会以为已经怀孕 了 下丘脑和垂体激素便不再 释放 排卵亦因此而受到抑制 不发生排卵 也就不 可能怀孕 药物也能增加子宫黏液的黏度 这样就 会使精子的运输受阻 同时药物还会改变子宫内膜 的性能 使得受精卵不易被植入 避孕过程 中药丸 还会影响血液及各种代谢过程l 4 2 2 几种常见的避孕药 2 2 1 探亲避孕药丸 本品主要成分为炔诺酮 其化学名称为 1 7 f 羟 基一 1 9 一 去甲一 1 7 a 一 孕甾一 4 一 烯一 2 O 一 炔一 3 一 酮 具有抑制排 卵作用 用于女性探亲的短效避孕 不 良反应 偶 见过敏反应和肠道反应 如食欲减退 恶心 2 2 2 安婷紧急避孕药 本品主要 成分为左炔 诺孕酮 其 化学名 称 D 一 一 1 7 一 乙炔基一 1 7 8羟基 1 8 甲基雌 甾一 4 一 烯一 3 一 酮 避孕机制 主要作用于下丘脑和垂体 通过抑制垂体 促性腺激素的分泌 使促卵泡激素和促 黄体生成激 素水平降低和消失 抑制排卵 对子宫 内膜亦有较强 的抑制作用 影响孕卵着床 用于紧急避孕时 可通 过抑制卵泡发育 抑制或延迟排卵 影响子宫 内膜发 育 干扰着床等不同环节 达到避免妊娠的目的 2 2 3 悦可婷长效 口服避孕药 本品的主要成分 左炔诺孕酮和炔雌醚 悦可 婷每片含有高效的孕激素和雌激素 当女性 口服悦 可婷之后 药物会很快被吸收进入人体血液 悦可婷 中的雌激素便会储存在人体的脂肪组织中 此时 子宫内膜首先受孕激素影响 出现分泌期改变 待孕 激素水平降低发生撤退性出血后 子宫内膜又受到 从脂肪组织中缓慢释放 的雌激素影响 出现 以雌激 素效应为主的增殖期改变 并一直持续至下一次服 药前 由此达到了 1 片悦可婷避孕 1 个月的效果 3 服用避孕药的副作用及处理方法 3 1 服用避孕药的副作用 最近风行起 避孕药 可以治疗青春痘 痤疮 可 以美容的概念越来越深入人心 避孕药到底能不能 美容 北京协和医院妇产科主任医师何萃华认为其 弊大于利 吃避孕药 的主要作用是控制正常排卵 调整月经有助于计划生育 不可否认避孕药含有女 性激素吃了能使皮肤光滑 但 这只能是它 的 个 附 带作用 我们绝不提倡为了美容而服避孕药 尤其 是年青女孩过多地服用避孕药导致身体内分秘的紊 乱 生理周期被扰乱 对生长发育很不利 会产生很 多副作用 比如月经不调 造成不育不孕 宫颈癌等 高血压 糖尿病 子宫肿瘤 乳腺增生等症状的人群 也不可服用避孕药l 5 3 2 口服避孕药后补充维生素 近年来 的研究表 明 避孕药能改变妇女对一些 营养物质 的需求 因此 专家建议长期服避孕药的 妇女 要经常注意补充维生素 主要应该是通过饮 食补充维生素 6 口服避孕药可使维生素 即核 黄素 需要量增加 若不予补充可出现维生素 B 2 缺 2 0 0 9 年第 1 1 期 化学教育 乏症 长期口服避孕药会加快色氨酸的代谢率 使体 内维生素 B 6 的需求量增加 缺乏维生素 B s 时可出现 兴奋 不安 反射亢进 惊厥 周围神经炎等 甚至出现 抑郁症 避孕药可使血 中维生素 B 1 浓度降低 影响机 体造血功能 可引起与叶酸缺乏相类似的巨幼红细胞 性贫血 且常伴有肢体运动失调等神经症状 叶酸对 细胞的分裂生长及核酸 氨基酸 蛋 白质 的合成起着 极其重要的作用 而避孕药可抑制十二指肠黏膜中叶 酸结合酶 使叶酸吸收减少 有时会 出现宫颈细胞发 育不良 偶有发生叶酸缺乏性贫血者 避孕药会加速 维生素 C的破坏速率 降低组织 血液中的维生素 c 含量 因而易出现牙龈及皮下组织出血等 4 我 国科学家的研究成 果 4 1 黄鸣龙 黄鸣龙是有机化学家 江苏扬州人 中科院数学 物理化学部委员 黄呜龙改 良的 Ki s h n e r wo l f f 还原法已在国际上广泛应用 并编人各 国有机化 学 教科书中 简称为黄鸣龙还原法 1 9 6 4年 黄鸣龙出席第 三届人大会议 在周恩 来总理政府工作报告 中听到有关计划生育工作的重 要性时 就联想到不久前 国外文献上有关 甾体激素 可作为 口服避孕药的研究报道 决心在计划生育科 研方面做 出新 的贡献 于 1 9 6 5年成立 了国家科委 计划生育专业组 黄鸣龙任副组长 不到一年时间 几种主要的甾体避孕药很快投入了生产 并陆续在 全国推广使用 在 口服避孕药的研究方面 黄呜龙参考 P i n c u s 的工作 结合我国情况认真制订科研计划 并与有关 的生产单位一起选择合成了炔诺酮 甲地孕酮和氯 地孕酮等药物 与此 同时 他又积极开展 甾体 口服 避孕药结构改变的研究 以期获得具有更高疗效 的 药物 副肾皮质激 素 如可 的松 及可的唑 在 C 6 a位 置引入 1个甲基 疗效 大为加强 如在 C 6 7 位加入 双键 则效力也可加大 因此他设计合成 6 a 一 6 一 甲基一 1 7 u 一 羟基黄体酮 1 它的 1 7 一 乙酸酯 简称 甲地孕酮 2 口服效力比它大 5 6 倍 甲地孕酮用作 口服 避孕药是我国的首创 它在英 国也被用作 口服避孕 药 此药虽然避孕功能甚佳 但合成方法 无论是我 国还是英 国 当时都不够经济 因此 黄呜龙又和工 业部 门一起对其合成方法进行了改进 老方法合成 甲地孕酮是 6步 总收率 1 8 国外 比较新 的方法 是 5步 总收率 2 7 而他改进的方法只要 3步 总 收率达 4 0 这一改进不但有一定经济价值 并且 也有一定理论意义 因为 4 和 5 含溴不饱和基 团 一 步即去溴成甲基 并同时使双键移位 似尚无先 例 7 l 0 6 在避孕药合成的方法方面 黄鸣龙还采用 以他 的姓名命名的还原法得到 1 6 a 一 羟基化合物 7 经 4 步反应获得 了化合物 8 8 的苯甲缩酮 是一种 长效的避孕药 8 鉴于甾体化合物中加入 1 6 13 一 甲基也同样地增强 生理作用 黄鸣龙将化合物制成在 C1 6位既含甲基 又含羟基 1 0 顺 反异构体 从而可以合成具有这 2 个活性基团的甾体化合物 这 2种立体异构体遇 酸各按酸的种类及浓度直接形成 1 1 或先形成 1 2 及 1 3 再 变 为 1 1 化合 物 1 0 可用 常法 加 入 C 2 0 酮基 和 C 1 7 a 羟基 L 8 j C H 改 良的 s h n e r wo l 什 还原法 CHCH3 c f f 2 c H j p H卫 1 0 1 1 1 O 4 2 周维善 周维善生于浙江绍兴 1 9 9 1年当选为 中国科学 院 化学部 院士 他参与 7 步可的松和甾体 E l 服避 下转第 2 3页 J 2 0 0 9年第 1 1 期 化学教育 学教育界人士关注到 L C P的缺点 从而改善高 中化 学教育的效果 我们建议将 K 及 Q概念融入 影响 化学平衡因素 的教学中 而下列教学次序可减少教 师和高中学生产生迷思概念 的机会 A 可逆反应实例 B 化学平衡状态的特征 C 平衡定律及平衡常数的 蓉义 D 利用反应商数判断叮逆反应进行 的方 向 E 利用反应商数分析浓度对化学平衡的影响 F 利用范托大定律预测温度对化学平衡的影响 罔内高中化学教师可以尝试这个新的教学次 序 补 充 教材 叮从 香 港 中文 大学 网址 免 费 下 载 h t t p www3 f e d c u h k e d u h k c h e mi s t r y 参考文献 r 门 张 薄培 为t t 么要删除勒夏特列原婵 第二脯全闷化学教育 擘 题学术研讨会论文集 北 京 2 0 0 8 2 3 I e v i n e I N P h y s i c a l C h e m i s t r y N e w Y o r k Mc G r a w 一 Hi l l 2 0 0 2 r 3 De He e r J J o u r n a l o f C h e mi c a l E d u c a t i o n l 9 5 8 3 5 l 3 3 1 3 6 4 o l d J Go l d V C h e m i s t r y in B fi t m n 9 8 4 2 0 8 0 2 8 0 3 8 0 6 5 C h e u n g D Ho n g Ko n g S c i e n c e F e a c h e r s J o u r n a l 2 0 0 4 2 2 1 35 4 3 6 1 C h e u n g D J o u r n a l o f C h e mi c a l E d u c a t i o n 2 0 0 9 8 6 5 l 4 51 8 7 C h e u n g D C h e mi s t r y E d u c a t i o n R e s e a r c h a n d P r a c t i c e 2 0 0 9 1 0 9 7一 O 8 8 C h e u n g I Ma H J Ya n g J I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f S c i e n c e a n d M a t h e m a t i c s Edu c a t i o n i n p r e s s 9 P r i n t M C u r r i c u l u m D e v e lo p me n t a n d D e s i g n S t L e o n a r d s Au s t r a l i a Al l e n a n i U n win 1 9 9 3 1 0 S o we l l E J C u r r i c u l u m An I n t e g r a t i v e I n t r o d u c t i o n Up p e r S a d dl e Ri v e r NJ Pr e n t i c e Ha l 1 1 1 G o l d J Go l d V E d u c a t i o n i n Ch e mi s t r y 1 9 8 5 2 2 8 2 8 5 上接第 3页 孕药甲地孕酮等的合成 他主持并参与光学活性高 效 口服避孕药 1 8 一 甲基炔诺酮的不对称全合成 已投 入工业生产并出 口服避孕药 D 1 8甲基炔诺酮的 合成获国家计生委科技进步一等奖 4 3 李瑞麟 李瑞麟是化学 合成及药物合成专家 1 9 9 6年先 后被评为上海市科技功臣 国家计生委科技功 臣 同 年被选为 中国工程院院士 9 J 李瑞麟 自2 0 世纪 6 0年代起一直从事避孕药物研 究工作 是我国口服避孕药物的创始人之一 他先后 研制成功了 1 号避孕药 炔诺酮 5 3号探亲避孕药 双 炔失碳酯 填补了国内空白 为国际首例 1 9 7 8年获全 国科学大会奖 这些药物成为具有我国特色 的安全 有效 简便 经济的避孕药系列 的主要品种 为我国实 行计划生育 落实基本国策做出了突出贡献 2 0世纪 8 0年代 抗早孕药物受到 国内外 的广泛 关注 李瑞麟悉心探索具有我 国 自主知识产权的抗 早孕药物 当时他在国外考察得知国外科学家研制 抗早孕药物 R U4 8 6 后 节省下 自己的生活费用购买了 试剂 回国后马上开始研究工作 结果 他发现国外的 合成路线收率偏低 生产成本较高 而且需要进 口试 剂 便带领课题组的科技人员一起 根据 自己多年从事 甾体激素药物研究的经验 大胆没计了改进国外合成 路线的方案 决心走 自已的路 在 七五 期间 李瑞麟 申请了国家重点科技攻关项 目 米非司酮的研制 担任 课题组长 经过无数次探索和集体努力 终于自 行设 计一条新 的合成路线 形成了具有专一性强 艺简 化 收率高 试剂国产化的新的米非司酮合成路线 完 成了米非司酮的研制任务 该化学合成路线获得 国 家发明专利 李瑞麟是第一发 明人 抗早孕新药米非司酮研制成果 先后获得上海市 科技进步二等奖 上海市首届科技博览会 金奖 国家 计生委 七五 科技攻关成果二等奖 国家计生委 1 9 9 2 年度科技进步二等奖 国家 1 9 9 3年度科 技进步二等 奖 李瑞麟还注重将科技成果转化为生产 他和课题 组成员与上海华联制药公司密切合作 毫无保 留地将 全部关键技术交给工厂 在较短的时间内