克莱森酯缩合反应——乙酰乙酸乙酯的合成.doc

四氢铝锂和硼氢化钠作为重要氢负离子的还原剂类化合物，在合成反应中起着举足轻重的作用。 氢负离子的还原羰基化合物实质上就是亲核加成反应，四氢铝锂和硼氢化钠对羰基的还原反应原理是一样的，它们都不能还原碳碳双键；导航：-二羰基化合物克莱森酯缩合反应 13.4 克莱森酯缩合反应乙酰乙酸乙酯的合成乙酸乙酯在乙醇钠存在下，起分子间的缩合反应，酸化后得到乙酰乙酸乙酯：其他有两个-氢的羧酸酯也可以在乙醇钠存在下缩合，酸化后得到-酮酸酯。这是制备-酮酸酯的重要方法，称为克莱森缩合(Claisen condensation)。乙酸乙酯分子中的-氢有微弱酸性，其pKa为15，在醇钠作用下，能生成烯醇盐，烯醇盐进攻另一分子乙酸乙酯中的羰基，生成乙酰乙酸乙酯。乙酸乙酯的酸性强度与乙醇接近。因此，用乙醇钠作碱性试剂时，只有很小一部分乙酸乙酯变成烯醇盐，即在第一步反应中，平衡偏向左边。由烯醇盐的缩合反应生成的乙酰乙酸乙酯的量也很少。乙酰乙酸乙酯分子中，活性亚甲基上的氢具有较强的酸性(pKa=11)，乙醇钠能使它差不多完全变成烯醇盐，即下面的平衡中，平衡位置偏向右边：因此，虽然在上面的平衡反应中只生成少量的乙酰乙酸乙酯，但生成后，差不多完全变成烯醇盐，这样就使平衡向右移动，使缩合反应能够继续进行，直到乙酸乙酯差不多全部缩合为止。这就是说：乙酰乙酸乙酯较强的酸性推动了缩合反应的进行。生成的乙酰乙酸乙酯烯醇盐用乙酸酸化，即释出乙酰乙酸乙酯：只有一个-氢的酯，在乙醇钠存在下，虽然也可以生成烯醇盐，烯醇盐也能与另一分子酯缩合，但得到的-酮酸酯没有-氢，不能变成盐，缺乏使平衡向右移动的推动力，缩合也不能继续进行。如果采用一个很强的碱，使酯生成烯醇盐这一步的平衡位置偏向右边，仍可以得到酮酸酯，例如：位阻很大的格利雅试剂不能与羰基加成，但可以夺取活性氢，也可以用来使羧酸酯变成烯醇盐：两种酯的混合物起克莱森缩合反应，可以得到四种-酮酸酯的混合物：因此，没有合成价值。如果两种酯中有一种没有-氢只能提供羰基，则缩合产物减少到两种；用等摩尔的酯起缩合反应，可以使交叉缩合产物成为主产物。例如：导航：-二羰基化合物麦克尔反应13.6 麦克尔反应乙酰乙酸乙酯，丙二酸酯在碱性催化剂存在下都能与活性双键起麦克尔反应：麦克尔反应的机理为：碱只作为催化剂,反应是可逆的。活化基团除了使碳-碳双键上的电子密度减少，容易接受亲核进攻外，还能使碳负离子带来的电荷更加分散，使反应能以合理的速度进行。-二酮和简单的酮也能与活性双键加成。丙烯腈容易与含活性氢的氨、伯胺、酰胺、酰亚胺、醇、酚以及含活性-氢的醛、酮、丙二酸酯等起加成反应，生成的产物中含有 -CH2CH2CN基团，一般称为氰乙基化反应(cyanoethylation)。例如： 麦克尔(Michael)反应碳-碳双键上有吸引电子的取代基时。其亲核性减弱而亲电性加强，能够接受亲核试剂的进攻。取代基对双键的活化能力的大小次序为：碳负离子与活性双键的加成反应，称为麦克尔(Michael)反应。两分子乙酸乙酯在乙醇钠的作用下，发生缩合反应，脱去一分子乙醇，生成乙酰乙 克莱森缩合反应酸乙酯（有名-丁酮酸酯）。 CHCOOC2H5 + HCH2COOC2H5（乙醇钠）CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH 凡是碳上有氢原子的酯，在乙醇钠或其他碱性催化剂存在下，都能进行 克莱森（酯）缩合反应。 虽然乙酸乙酯的酸性很弱,难以在碱的作用下生成稳定的乙酸乙酯负离子CH2COOC2H5, 但产物酮酯的酸性较强, 能形成较稳定的负碳离子,有利于整个反应的平衡向右移动。一旦有少量乙酸乙酯负离子形成，反应便可不断地进行下去，直至完全。 一般酯类化合物的氢原子的酸性均很弱,克莱森缩合反应必须用较强的碱催化。常用的碱有醇钠、氨基钠、氢化钠（钾）等。原则上，碱性愈强愈有利于缩合反应的进行。有些酯,由于缩合后的产物不含活泼氢,不能依靠生成稳定的负碳离子而使平衡向生成物的方向移动，因此需要很强的碱（例如用三苯