第二章 免疫器官和组织.doc

第二章 免疫器官和组织第一节 中枢免疫器官和组织中枢免疫器官和组织免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。 一、骨髓(bone marrow)（一）骨髓的结构与造血微环境 1.骨髓的结构：红髓有造血功能，由造血组织和血窦组成，造血组织主要由基质细胞和造血细胞组成。基质细胞包括网状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等。2.造血微环境：骨髓基质细胞及其所分泌的： 多种细胞因子（IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、GM-CSF等）细胞外基质共同构成了造血细胞赖以分化发育的环境，称“造血诱导微环境”。（二）骨髓的功能 1.各类血细胞和免疫细胞发生的场所。2.B细胞分化成熟的场所。 3.体液免疫应答发生的场所。 骨髓既是中枢免疫器官，又是外周免疫器官。记忆B细胞在外周免疫器官受抗原刺激活化后，可经淋巴液和血液返回骨髓，在骨髓中分化成熟为浆细胞，产生大量抗体（主要为IgG）释放于血液循环，而且缓慢持久。故骨髓是再次体液免疫应答的主要部位。 骨髓功能缺陷，必然造成造血障碍和免疫功能缺陷。 （三）造血干细胞与免疫细胞的生成1.造血干细胞（HSC）的起源 人类的造血：多能HSC具自我更新和分化潜能。 HSC造血部位迁移：卵 黄 囊 胎肝、脾 骨 髓（2W2M） （3M7M） （7M以后） 骨髓成为胚胎末期一直到出生后的造血场所。2.造血干细胞的表面标记 （1）CD34：是一种高度糖基化的跨膜蛋白，成熟血细胞不表达。（2）CD117（c-kit）：是SCF的受体。50%70%的CD117+的骨髓细胞表达CD34。（3）Lin- 细胞：不表达不同血细胞的谱系(lineage)特异性标记，为早期造血干细胞。CD2/3/19/24/56/66b等为不同的谱系标记）3.多能造血干细胞的分化及免疫细胞的生成（1）多能造血干细胞的分化：骨髓、胸腺造血微环境是HSC分化的条件。多能干细胞定向干细胞淋巴样干细胞髓样干细胞T细胞B细胞NK细胞部分树突状细胞红细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞、肥大细胞巨核细胞/血小板中性粒细胞单核巨噬细胞部分树突状细胞（2）髓样干细胞及其分化（3）淋巴细胞及其分化二、胸 腺 (thymus) 是T细胞分化、发育、成熟的场所。胸腺出现于胚胎第9周，在第20周发育成熟，是发生最早的免疫器官。新生期胸腺约重20g，青春期可达3040g。青春期后逐渐萎缩退化，胸腺细胞减少，间质细胞增多，并含有大量脂肪细胞。老年期被脂肪组织取代，功能衰退，造成细胞免疫力下降，易发生感染和肿瘤。（一）胸腺的结构 1.皮质（cortex）：皮质内85%90%的细胞为未成熟T细胞（即胸腺细胞），并有胸腺上皮细胞（TEC）、巨噬细胞（macrophage，M）、树突状细胞（dendritic cell, DC）等。2.髓质（pulp）：大量 胸腺上皮细胞 疏散分布的较成熟的 胸腺细胞、 单核巨噬细胞 DC 髓质内常见胸腺小体(thymic corpuscle)，又称哈氏小体（二）胸腺微环境 胸腺实质主要由 胸腺细胞、 胸腺基质细胞（TSC） 组成。TSC以胸腺上皮细胞为主，还包括M、DC、成纤维细胞等。TSC构成了决定T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。其中胸腺上皮细胞最重要。基质细胞以两种方式参与胸腺细胞的分化：1分泌细胞因子和胸腺肽类分子 细胞因子如SCF,IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，TNF-，GM-CSF、趋化因子等； 肽类包括胸腺素、胸腺肽、胸腺生成素等。2细胞-细胞间相互接触 胸腺基质细胞和胸腺细胞的多种细胞膜分子可相互结合。胶原等多种细胞外基质可促进二者的接触，促进胸腺细胞的移行和成熟。（三）胸腺的功能1.T细胞分化、成熟的主要场所。从骨髓迁入的前T细胞循被膜下皮质髓质顺序移行，在胸腺微环境中经过复杂的选择性发育过程，90%以上的胸腺细胞死亡。只有少数最终分化发育为成熟的功能性CD4+及CD8+初始(naive)T细胞，并获得自身免疫耐受和MHC限制性抗原识别能力，经血循输出胸腺，定位外周淋巴器官和组织。 2.免疫调节胸腺基质细胞产生的多种细胞因子和胸腺肽类分子不仅促进胸腺细胞分化发育，对外周免疫器官和免疫细胞也具有调节作用。3.自身免疫耐受的维持和建立在胸腺的发育过程中，自身反应性T细胞的TCR与胸腺基质细胞的自身抗原肽-MHC复合物高亲和力结合，引发其发生程序性死亡（阴性选择），形成自身耐受。阴性选择障碍者易患自身免疫病。三、法氏囊(bursa of Fabricius) 禽类B cell成熟的场所(腔上囊)。第二节 外周免疫器官和组织是成熟淋巴细胞（T、B细胞）定居的场所和发生免疫应答的主要部位。 一、.淋巴结(lymph node) 人体全身约有淋巴结500600个。（一）淋巴结的结构 实质分为 1皮质区（cortical area）（1）浅皮质区：是淋巴结的“非胸腺依赖区”。大量的B细胞、M和DC聚集形成初级淋巴滤泡（淋巴小结），主要含静止的初始B细胞。接受Ag刺激后，抗原特异性B细胞分裂增殖形成生发中心，称为次级淋巴滤泡。内含大量的B淋巴母细胞，可转移到髓质分化为浆细胞并产生抗体。（2）副（深）皮质区 是T细胞定居的场所，称 胸腺依赖区。含有部分从组织迁移来的DC，主要功能是给T细胞提呈抗原肽。副皮质区有毛细血管后微静脉（PCV），也称高内皮小静脉（HEV），随血流而来的淋巴细胞由此部位进入淋巴结。2.髓质区 由髓索和髓窦组成 髓索主要为B细胞和浆细胞，也有 部分T细胞及M。 髓窦内富含M，有较强的过滤作用。（二）淋巴结的功能 1.Tcell、B cell定居的场所。（ T cell 75%，B cell 25% ） 2.免疫应答发生的场所：APC（M、DC）在周围组织中摄取Ag后可迁移至淋巴结，将经加工、处理的抗原肽提呈给T细胞，使其活化、增殖、分化为效应T细胞，可随输出淋巴管进入血液。B细胞可识别游离的抗原或被滤泡DC(FDC)捕获的抗原。通过T-B细胞的协同作用，B细胞增殖分化为浆细胞，到达髓质分泌Ab。部分浆细胞可经输出淋巴管进入血液，迁移到骨髓产生抗体。 3.参与淋巴细胞再循环 ：来自血液循环的淋巴细胞穿过HEV进入淋巴结实质，然后通过输出淋巴管进入胸导管，最终经左锁骨下静脉返回血液循环。 4.过滤作用病原体、毒素等有害物质可经淋巴液进入局部引流淋巴结。淋巴窦中的M可吞噬、清除抗原性异物，从而发挥过滤淋巴液的作用。二、脾(spleen)（一）脾的结构 脾的实质分为白髓和红髓。1.白髓：由围绕中央动脉而分布的动脉周围淋巴鞘、淋巴滤泡和边缘区组成。动脉周围淋巴鞘（PALS）主要由密集的T细胞构成，也含有少量DC及M。为T细胞区（胸腺依赖区）。 T细胞区旁侧有淋巴小结（脾小结/淋巴滤泡），为B细胞区，内含大量B细胞，少量M和FDC。白髓和红髓交界的狭窄区域为边缘区，内含T细胞、B细胞和较多的M。中央动脉的侧支末端在此处膨大为边缘窦。是脾脏中淋巴细胞由血液进出白髓的部位。2.红髓：由脾索和脾血窦组成。髓索：主要含B细胞、浆细胞、M和DC。髓窦（脾血窦）:窦内充满血液。 脾索和脾血窦中的M能吞噬清除衰老的血细胞、Ag-Ab复合物或其他异物，并有抗原提呈作用。 （二）脾的功能1.T细胞和B细胞定居的场所 B细胞60%，T细胞40%。 2.免疫应答发生的场所 对血液中的抗原发生应答。T、B细胞活化后产生效应细胞和浆细胞(分泌Ab)。是体内产生抗体的主要器官。 3.合成某些生物活性物质 如补体等。4.过滤血液 脾内的M和DC有较强的吞噬作用。三、粘膜相关淋巴组织(MALT) 又称粘膜免疫系统指在呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜的淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴小结(PP)、阑尾等。机体近50%的淋巴组织分布于粘膜系统，是发生局部免疫应答的主要部位。（一）MALT的组成 1.肠相关淋巴组织（GALT） 包括 ：派氏集合淋巴结、淋巴小结（淋巴滤泡）、上皮细胞间淋巴细胞、固有层中弥散分布的淋巴细胞等（1）M细胞 ：在派氏集合淋巴小结处的粘膜上皮细胞间含有散在的M细胞，膜上皮细胞或微皱褶细胞）是一种特化的Ag转运细胞，可将抗原转运给凹腔中的M和DC，再由他们把抗原传递给淋巴细胞。（2）上皮内淋巴细胞（IEL） 约40%为胸腺依赖性，由+ T细胞组成，其数量多少与抗原刺激有关。约60%为胸腺非依赖性，主要为+ T细胞。这类T细胞可能以造血前体细胞形式，直接由骨髓迁移至肠上皮并发育成熟，属固有性免疫细胞。有细胞毒作用并能分泌多种细胞因子，在免疫监视和粘膜细胞免疫中具有重要作用。2.鼻相关淋巴组织（NALT）包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体、及鼻后部其他淋巴组织，他们共同组成韦氏环，主要抵御空气传播的病原微生物的传染。3.支气管相关淋巴组织（BALT）主要分布于各肺叶的支气管上皮下，结构与派氏集合淋巴小结相似。 （二）MALT的主要功能及特点 1.参与粘膜局部免疫应答2.产生分泌型IgA ：MALT的B细胞多为产生SIgA的B细胞。因为表达IgA的B细胞可趋向定居于此。另外，派氏集合淋巴结含有更多可产生大量IL-5的Th2细胞，IL-5可刺激B细胞分化并产生IgA并经上皮细胞分泌到粘膜表面。这是粘膜局部抵御病原微生物感染的主要机制。 第三节 淋巴细胞归巢与再循环 一、淋巴细胞归巢：成熟的淋巴细胞离开中枢免疫器官，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为。 不同功能的淋巴细胞亚群可选择迁移至不同的淋巴组织。淋巴细胞归巢现象的分子基础是其表面的归巢受体和内皮细胞表面的相应分子血管地址素淋巴结中淋巴细胞离开血液循环进入外周淋巴组织的部位是毛细血管后高壁内皮细胞小静脉（HEV）。二、淋巴细胞再循环 1淋巴细胞再循环途径 在淋巴结：血中淋巴细胞HEV淋巴结相应区域髓窦输出淋巴管胸导管左锁骨下静脉；在脾：血液淋巴细胞中央动脉边缘窦白髓髓索脾血窦脾静脉；在其他组织：血中淋巴细胞穿过毛细血管壁组织间隙淋巴回流局部淋巴结输出淋巴管胸导管血液循环。2淋巴细胞再循环的