载药系统中的静电纺丝材料及其应用.doc

www.CRTER.org赵治锋，等. 载药系统中的静电纺丝材料及其应用载药系统中的静电纺丝材料及其应用赵治锋1，杨之洵1，李 峰1，木沙-哈木山1，史一帆1，费 健2，张 俊2，崔文国3 (上海交通大学医学院附属瑞金医院，1临床医学院，2普外科，上海市 200025；3苏州大学骨科研究所，江苏省苏州市 215006)引用本文：赵治锋，杨之洵，李峰，木沙-哈木山，史一帆，费健，张俊，崔文国. 载药系统中的静电纺丝材料及其应用J.中国组织工程研究，2017，21(2):303-308.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.02.025 ORCID: 0000-0001-6084-4211(费健)文章快速阅读：载药电纺支架在组织工程、肿瘤化疗等临床应用领域的最新进展文章增加的新信息：20世纪90年代兴起的静电纺丝合成纤维不仅是当下应用一大热门，也是学界研究的热点，其在载药领域具有的独特优势引起了人们的关注。电纺纤维的合成参数包括纤维空间排列、孔隙率、表面修饰及组织应用等。此问题已知的信息：随着医学研究的进步和交叉学科的兴起，新材料作为药物载体的地位日益重要。以金属及高分子纤维为代表的传统支架等，因为材质均一、可控性及个性化程度不高，与人体组织协同性差，已逐渐无法适应临床需求。临床应用的意义：如何实现药物在多聚物溶液中的稳定均一扩散的同时保证高载药率及低药物流失是最终的目标。相信电纺材料以其固有优势配合多样化的载药方案，必将在这一交叉学科中获得更大的发展。文题释义：静电纺丝：以电流体动力学为基础合成纤维，多聚物溶液在强电场带电后，电场力克服液体表面张力，使针头液滴变为圆锥形“泰勒锥”，从毛细喷管口喷出，发射到接收板并聚集成丝。药物则通过溶解弥散于多聚物溶液后，以纤维包埋形式合成。静电纺丝材料：分为天然产物、合成高分子及混纺材料。天然产物包括胶原、蚕丝蛋白、透明质酸等。合成材料包括聚乳酸，聚己内酯等。混纺材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。此外材料按是否可自然降解又分为2种，其中可降解材料的药物释放不稳定且构型复杂，但免于二次手术取出，长期负面影响更小，故而更受欢迎。需要注意的是，可降解材料释药须参考降解速率及固有释药速率进行调整后方可。摘要背景：近些年来，静电纺丝材料正在临床载药领域得到越来越广泛的应用。目的：综述静电纺丝材料在载药系统中的应用及其前景。方法：以“Electrospinning, drug delivery system, nanofibers, electrospun materials”为关键词，检索PubMed、NCBI数据库中近10年来关于载药电纺支架在组织工程、肿瘤化疗等临床应用领域的最新进展。结果与结论：与传统材料相比，静电纺丝支架具有良好的多样性及参数高可控性，在针对不同组织生理条件下的个性化应用具有独到优势。目前相关载药材料主要由天然产物、合成高分子材料及混纺材料等构成，搭载药物主要包括抗生素、化疗药、蛋白质及DNA等。静电纺丝材料在临床主要应用于组织工程、肿瘤化疗、创面愈合等领域，如何实现药物在多聚物溶液中的稳定均一扩散的同时保证高载药率及低药物流失是最终的目标。相信电纺材料以其固有优势配合多样化的载药方案，必将在这一交叉学科中获得更大的发展。关键词：生物材料；材料相容性；静电纺丝；载药系统；电纺材料；综述主题词：迟效制剂；综述；组织工程基金资助：上海市医务工会“星光计划”优秀(资助)项目(2014年)，课题负责人：费健Electrospun materials applied in drug delivery system Zhao Zhi-feng1, Yang Zhi-xun1, Li Feng1, Musha Hamushan1, Shi Yi-fan1, Fei Jian2, Zhang Jun2, Cui Wen-guo3 (1School of Clinical Medicine, 2Department of General Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China; 3Institute of Orthopaedics, Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu Province, China)赵治锋，男，1994年生，山西省长治市人，汉族。通讯作者：费健，副主任医师，博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海市 200025中图分类号:R394.2文献标识码:A文章编号:2095-4344(2017)02-00303-06稿件接受：2016-10-31Zhao Zhi-feng, School of Clinical Medicine, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, ChinaCorresponding author:Fei Jian, M.D., Associate chief physician, Department of General Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, ChinaAbstractBACKGROUND: Recently, electrospun materials have been extensively applied in the drug delivery system. OBJECTIVE: To overview the application prospect of electrospun materials in drug delivery systems. METHODS: A computer-based search of PubMed and NCBI databases was performed for literatures about 3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 the research progress of electrospinning in tissue engineering and chemotherapy published within the past 10 years using the keywords of “electrospinning, drug delivery system, nanofibers, electrospun materials”. RESULTS AND CONCLUSION: Compared with traditional materials, electrospun stents hold good versatility and controllable parameters, thus granting its unique advantage under various physiological conditions. Current drug-loaded materials composed of natural products, synthetic polymers and blended materials; as to drugs, there are antibiotics, chemotherapy medication, DNA and protein. Electrospun materials have been used in tissue engineering, cancer chemotherapy and wound healing. We focus on not only the application progress of electrospun materials in traditional treatments, but also its usage, condition-controlled drug release and living-cell carrying. Electrospun materials combined with various drug-loaded present a broad prospect.Subject headings: Delayed-Action preparations; Review; Tissue Engineering Funding: the “Star Plan” Excellent Project of Shanghai Medical Union in 2014Cite this article: Zhao ZF, Yang ZX, Li F, Musha Hamushan, Shi YF, Fei J, Zhang J, Cui WG. Electrospun materials applied in drug delivery system. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2017;21(2):303-308.303ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction 随着医学研究的进步和交叉学科的兴起，新材料作为药物载体的地位日益重要。以金属及高分子纤维为代表的传统支架等，因为材质均一、可控性及个性化程度不高，与人体组织协同性差，已逐渐无法适应临床需求。在雨后春笋般涌现的众多材料中，20世纪90年代兴起的静电纺丝合成纤维不仅是当下应用一大热门，也是学界研究的热点，其在载药领域具有的独特优势引起了人们的关注。静电纺丝以电流体动力学为基础合成纤维，多聚物溶液在强电场带电后，电场力克服液体表面张力，使针头液滴变为圆锥形“泰勒锥”，从毛细喷管口喷出，发射到接收板并聚集成丝。药物则通过溶解弥散于多聚物溶液后，以纤维包埋形式合成。静电纺丝材料分为天然产物、合成高分子及混纺材料。天然产物包括胶原、蚕丝蛋白、透明质酸等。合成材料包括聚乳酸，聚己内酯等。混纺材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。此外材料按是否可自然降解又分为2种，其中可降解材料的药物释放不稳定且构型复杂，但免于二次手术取出，长期负面影响更小，故而更受欢迎。需要注意的是，可降解材料释药须参考降解速率及固有释药速率进行调整后方可。电纺纤维的合成参数包括纤维空间排列、孔隙率、表面修饰及组织应用等。纤维空间排列与孔隙率具有良好的可调节性及可控性，使之针对不同性质药物均可实现较好的个性化应用。材料表面也可通过等离子处理、湿化学法、表面接枝聚合法等进行修饰，使其载释药能力进一步增强1。药物控释系统的功能性和有效性有赖于高纤维溶解度，溶解度与接触面积正相关。较大的接触面积可促进溶剂蒸发，使药物在支架整合并重结晶，有助于药物的随机分布和稳定溶解。正是通过这种多聚物载体的使用，药物释放的速率/剂量可按需实现个性化设计，如突释，延释，或缓慢溶解释放等。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 应用计算机检索PubMed、NCBI等数据库中2003年1月至2016年3月期间的相关文献，检索词为”Electrospinning，drug delivery system，nanofibers，electrospun materials”，限定文章语言种类为English。1.2 纳入与排除标准 纳入标准：对资料进行初审后选取：涉及载药电纺纤维在组织工程、肿瘤化疗等临床领域的应用；涉及载药电纺纤维的新材料相关研究；涉及载药电纺纤维的新型条件控制释放系统；涉及载药电纺纤维的活体细胞携载纤维研究；同一领域文献优先选择近期发表或发表在权威杂志文章。排除标准：重复性研究或陈旧性内容的文章。1.3 数据提取 总共检索到了431篇文献，其中114篇与之相关，最终纳入47篇文献，见图1。1.4 质量评价 符合纳入标准的47篇文献中，文献1-22介绍了静电纺丝在临床领域的应用，文献23-36介绍了新材料在电纺材料中的应用，文献37-45介绍了电纺纤维条件控制释放的新进展，文献46-47介绍了活体细胞携载纤维的应用进展。2 结果 Results 2.1 载药电纺支架的临床应用 在药物控释体系中可搭载药物的种类广泛，常用的有抗生素2、化疗药3、蛋白质及DNA等4-5。材料选择较少受制于组织和药物兼容性的困扰，针对不同理化性质的药物均有妥善的封装技术，如涂层式、包埋式及胶囊式(同轴混纺)。常用的亲脂性药物有布洛芬4、头孢唑啉5、紫杉醇及伊曲康唑等6-7，亲水性药物有头孢西丁及盐酸四环素等8-10。由于选材的灵活性及材料参数的易控性，电纺纤维得以应用于组织工程的不同环境，如骨骼、消化道、皮肤等，所发挥的功能也灵活多变，如伤口愈合、辅助化疗、组织生长等。2.1.1 组织工程 组织工程的应用以蛋白质与核酸等生物大分子的携载与释放为主。纤维封装蛋白以生长因子局部作用为主，同时加入不同的辅助成分加以保护或调控，以促进组织生长恢复。Chew等4以牛血清白蛋白作为载体搭载人神经生长因子后，与聚己内酯和聚己内酯-乙基乙烯磷酸盐复合共聚物聚合制成纺丝，随后在纺丝材料中置入对人神经生长因子具有可逆神经显形反应的PC12细胞，细胞增殖反应证实了纺丝中的蛋白介质可长期保持生物活性。在另一项研究中，通过同轴共纺技术将牛血清白307ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH检索数据库：PubMed，NCBI检索时间范围：2003年1月至2016年3月期间的相关文献检索关键词：Electrospinning drug delivery system; nanofibers; electrospun materials分析内容包括：(1)载药电纺纤维在临床领域的应用(2)载药电纺纤维的新材料研究(3)载药电纺纤维的新型条件控制释放系统(4)载药电纺纤维的活体细胞携载纤维研究检索文章总数：共检索文章431篇，其中114篇与之相关，最终纳入47篇与本文直接相关的文献。图1 文献检索流程蛋白封装于聚己内酯纤维，再通过加入不同浓度聚乙二醇调节牛血清白蛋白的释放速度11。结果提示，加入的聚乙二醇含量与牛血清白蛋白释放速度呈正相关。作为多聚物载体的聚己内酯/聚己内酯-乙基乙烯磷酸盐，在搭载胶质细胞源性神经营养因子用于促进边缘神经细胞再生的研究也取得了进展，并且胶质细胞源性神经营养因子的释放长达2个月12。Casper 等13通过将低分子肝素纺入聚环氧乙烷及聚乳酸-羟基乙酸等，利用其与生长因子间的高亲合力结合并进入体内发挥生物活性，包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等。除传统蛋白外，近年来蚕丝蛋白以其良好的机械性能和理化性质在组织工程中受到广泛关注。在一项实验中，研究人员使用蚕丝蛋白、骨形态形成蛋白2及羟磷灰石钠米颗粒的水溶液合成多聚纤维，用于培养人间充质干细胞14。结果提示成骨作用明显且抗拉伸强度佳，在骨组织工程中具有潜在应用价值。携载核酸的电纺纤维用于细胞内转录的应用也取得了一定成果。Luu等15将质粒DNA封装入聚乳酸-聚乙二醇载体合成共聚物，其后80%的质粒基因(-半乳糖苷酶基因)在20 d的时间内得到了表达。在成骨细胞MC3T3-E1系中的转录实验显示，纤维内DNA活性明显优于裸DNA活性，但仍较商用转染试剂低，提示仍存在一定改进空间。为了提高DNA分子在电纺过程中的稳定性，研究人员探索出一种将溶剂诱导的压缩DNA与聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物合并的方法，结果提示转录效率明显提升16。载核酸纤维目前的主要应用方向是将编码特定蛋白的质粒导入细胞，使之长期表达，并在局部组织发挥组织工程作用。新加坡国立大学的一项研究使用编码重组人骨形态发生蛋白2的质粒与几丁质纳米颗粒混合后，分散在聚乳酸-羟基乙酸共聚物/羟磷灰石基质中，作用于人骨髓间充质干细胞，在裸鼠骨骼愈合中表现出明显促进作用17。因为生长因子半衰期较短，传统纤维的单次搭载量很难满足长期需要，因此利用编码蛋白的质粒反转录导入细胞，诱导长期表达为此类研究提供了全新的思路。2.1.2 肿瘤化疗 化疗支架的主流应用方式是在肿瘤切除后植入药物洗脱涂层。然而随着电纺支架的快速发展，传统支架的主流地位受到了一定的挑战。Xu等18在聚乙二醇-聚乳酸二联支架中封装卡莫司汀，作用于鼠恶性胶质瘤细胞，取得明显的生长抑制效果，显示了电纺支架在化疗中的价值。另一项搭载紫杉醇的聚乳酸-羟基乙酸共聚物膜在C6神经胶质瘤治疗中的研究，进一步扩展了纤维的应用范围19。该实验通过加入有机盐三过氧化三丙酮，以增加溶液的传导率，使载药率达到90%。结果提示可控药物释放为一级释放，周期达到了61 d之久，并释放了80%左右的总载药量。离体细胞毒实验中高达70%的C6神经元胶质细胞在72 h后被杀灭。针对药物溶解性的多样性，一项研究通过将水溶性药物盐酸阿霉素以乳化剂的形式电纺在脂溶性聚乙二醇-聚乳酸的形式探索了可能的解决方案，结果显示此类共纺式载药支架具有均一的药物分布及稳定药物释放曲线，较好解决了药物与材料的相容性问题20。在载药基础上，人们还对药物-支架协同应用进行了探索。一项研究对聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米纤维膜促进柔红霉素的抗肿瘤效果进行评估，结果提示聚乳酸-羟基乙酸共聚物-柔红霉素纤维相对于柔红霉素对A431品系具有更强的细胞毒作用21。在体实验还观察到该纤维具有一定的血管生成抑制作用，提示了载药支架新的应用前景。2.1.3 创面愈合 电纺支架材料在创面愈合领域具有得天独厚的优势。高孔隙率的支架对于组织的定植、生长、迁移与物质交换提供了绝佳环境的同时，还可通过微孔结构及覆膜阻隔外界有害物质的侵袭；可塑性及多样性的优势则有利于其适应不同组织微环境；利用支架携载生物制剂如抗生素、促血管生成因子等也为其扩展多种功能提供了可能。在一项表皮损伤修复实验中，研究人员将重组人表皮生长因子通过聚乙二醇-氨基酸化学键整合到聚己内酯及聚已内酯-聚乙二醇嵌段聚合的电纺纤维中，随后在纤维表面生长的表皮细胞出现表皮细胞特异基因的显著表达22。在糖尿病鼠背部伤口恢复模型实验中，纺丝纤维组伤口修复显著优于控制组。 14 d时的免疫组织化学染色实验也提示在新修复伤口部位检测到了显著的表皮生长因子受体的表达。目前腹部手术最为常见的术后并发症之一就是腹腔粘连。有文献报道指出，特定细菌感染与术后腹腔粘连存在强相关关系，并且是可能的诱发因素之一2。电纺纤维膜因具有纳米级别孔径及高比表面积，作为隔菌屏障及在体释药系统在防治术后腹膜粘连及腹腔感染中具有潜在价值。Blgen等2使用聚已内酯电纺纤维膜，搭载抗生素Biteral在小鼠模型中对抗肠道厌氧菌，以测试其预防腹腔粘连的效果。由于术后感染最多发于数小时内，因此实验采用了突释设计，近80%的药物在3 h内释放，18 h后完全释放。在小鼠模型实验中，载药支架组的腹膜生长范围及粘连度明显降低，同时腹膜恢复明显加快。同时作者还注意到电纺纤维降解速度明显逊于腹膜组织恢复速度，提示今后的实验可以向调整分子大小加快降解速度的方向发展。2.2 电纺支架的新进展2.2.1 新材料的使用 科研人员也在不断扩展着新材料的使用。一项伊朗的研究使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物与黄芪胶混合电纺，测试了其搭载盐酸四环素应用于牙周组织的再生23。材料使用了混合纤维及芯-壳结构纤维两种构型。结果提示两种构型中黄芪胶部分均表现出稳定的盐酸四环素释放速率且周期高达75 d。实验使用的黄芪胶属于自然高分子，由水溶性和非水溶性部分混合而成，相对聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有更好的载药力、水分吸附作用及药物兼容性，并且有文献表明有促进细胞增殖的作用24。此实验证实，聚乳酸-羟基乙酸共聚物-黄芪胶芯壳结构纤维具有稳定持久的释药速率，良好的生物相容性、抗菌性及机械性能，在牙周组织疾病药物控释领域具有广泛前景。近年来，介孔硅纳米颗粒以其巨大的比表面积及多孔率逐渐引起人们关注25。最早的介孔材料M41S家族材料在1990年被发现，其后便飞速发展26。与普通多孔硅纳米颗粒相比，介孔硅纳米颗粒孔径在2-50 nm，且具有诸多优势27，其优点为：表面积及孔径相对较大，利于载药28；介孔结构以及可调节的孔径使载/释药过程可控易操作29；表面易修饰，可用于控制靶向药物释放30；在细胞毒作用31、生物可降解32、体内分布及排泄中表现出较好的安全性33；与磁性材料、荧光材料结合可支持生物显像34。但传统的介孔硅纳米颗粒经常出现尺寸分布不稳定及介孔结构缺陷的问题。对此，She等35提出了使用丙烯酸树脂辅助合成中空介孔二氧化硅纳米颗粒(HMSNs)的新策略。该策略以丙烯酸树脂颗粒为核心，加入硅纳米颗粒，在树脂核心上均匀分布并完成自组装，形成稳定的颗粒，完成后的材料具有670 m2/g的高表面积，120 nm直径及2.5 nm均一孔径，稳定的品控为其封装药物及临床应用打下了坚实基础。其后作者使用5-氟尿嘧啶测试达到了194.5 mg(5-氟尿嘧啶)/g(中空介孔二氧化硅纳米颗粒)的高载药率并实现了稳定释药。与表皮生长因子共轭后，还可在SW480直肠癌细胞中高效特异地完成细胞内化作用。这均提示了搭载表皮生长因子的中空介孔二氧化硅纳米颗粒材料通过表皮生长因子-EGFR相互作用在胞内给药治疗结直肠癌方面的潜在应用价值。新材料的使用也引入了新的研究治疗思路。Yan 等36研究了植入金纳米棒AuNRs的聚乙烯醇/壳聚糖电纺纤维的给药/显像双重作用。在载药实验中，作者在卵巢肿瘤细胞SKOV3中使用载有阿霉素的金纳米棒聚乙烯醇/壳聚糖载药电纺纤维培养，提示金纳米棒纤维表现出更强的细胞毒作用。在细胞染色共焦显像中，染色后的药物主要分布于细胞核中，提示材料释药功能的高特异性和有效性。得益于金纳米棒的光学性质，使作为细胞成像介质发挥作用，为其在评估疗效及预后等方面提供了全新思路。2.2.2 条件控制释放 功能化电纺纤维搭载化疗药想要提高治疗效率，减少不良反应，就需要针对靶点的生理需要进行速率控制。就pH诱导的药物释放而言，常用的pH敏感材料包括藻酸纤维、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸接枝聚(乙二醇)37、聚(甲基丙烯酸-N-乙烯基吡咯烷酮)等38。其中丙烯酸树脂最初由Shen等39在2011年发现并电纺成功，目前被广泛应用于口服剂型如胶囊包衣中，也用于制备胃肠道微球或纳米药物控释颗粒40。一项搭载5-氟尿嘧啶的丙烯酸树脂在pH调控下的药物释放实验结果表明，通过控制核芯部分两级释放，可使材料在胃中保持稳定，而在肠道中大量释放，从而在结直肠癌治疗中发挥最大功效41。Jassal等42则通过表面修饰达到pH控制释放的效果。实验使用聚己内酯通过水解作用在表面引入功能基团-COOH。pH敏感基团-COOH和盐酸阿霉素的铵基，通过静电作用稳定结合在聚已内酯纤维表面。实验结果提示该材料具有高而稳定的载/释药率。肿瘤与正常组织区别之一即在于其酸碱度因为高代谢率而相对偏低，因此这一研究成果对于肿瘤的局部治疗具有重要意义。除pH诱导释放外，也有对pH/磁双重调控载药模型进行了探索的案例43。该案例介绍了一种由K-卡拉胶及羧甲基壳聚糖纤维制成的多聚物，并将磁性材料Fe3O4纳米颗粒以原位合成的方式整合到其中。结果提示交变磁场强度与材料释药量呈正相关。这一结果也与Likhitkar、Bajpai44以淀粉基磁性颗粒的顺铂释放实验类似。药物释放增加的原理是交变磁场强度加剧了磁性颗粒的固有运动，引起电纺链的机械形变、松弛，促进药物加强释放45。利用这一规律，通过制作与支架配套的控制开关，使之实现远程控制释药。这一功能必将极大地增强载药支架的功能性与可操作性。2.2.3 活体细胞携载纤维 电喷活体细胞植入电纺材料用于治疗领域的研究仍相对处于早期。有实验表明，对处于原肠胚的多细胞斑马鱼胚胎组织使用生物电喷技术处理后，细胞正常分裂、分化过程并未受到影响46。被电喷处理过的细胞也仍然保持了生物活性，说明短时高电压对细胞的蛋白质及DNA等关键结果的影响相对局限，将来改用交流电压尚可进一步减少对活体细胞的损害。在此成果基础上，通过加入诱导分化的生长因子诱导组织修复或重建，将进一步扩展电纺纤维的应用价值。3 展望 Prospect 电纺材料目前处于快速发展的阶段，未来的改进趋势主要集中在以下几个方向：降低材料的剪切力(材料的横截面沿该外力作用方向发生的相对错动变形现象，有利于保护相对敏感的材料中的蛋白及药物)；提高药物封装效率及兼容性；更广泛的载药种类；药物在材料中的均一分布；去除材料表面张力(细菌黏附力，表面自由能相关)；易于扩展及功能定制；多个电纺喷头并行工作提高产量47。最终目的是实现药物在多聚物溶液中的稳定均一扩散的同时保证高载药率及低药物流失。相信电纺材料以其固有优势配合多样化的载药方案，必将在这一交叉学科中获得更大的发展。 致谢：向上海交通大学医学院附属瑞金医院、苏州大学医学部表示感谢。作者贡献：撰写者为第一作者和通讯作者，资料收集为第一、二、三、四作者。利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：未涉及与伦理冲突内容。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家审核，符合本刊发稿宗旨。作者声明：赵治锋对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。根据知识共享许可协议“署名-非商业性使用-相同方式共享3.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References 1 Sill TJ,Recum HAV.Electrospinning: applications in drug delivery and tissue engineering.Biomaterials. 2008;29(13): 1989-2006.2 Blgen N,Vargel I,Korkusuz P,et al.In vivo performance of antibiotic embedded electrospun PCL membranes for prevention of abdominal adhesions.J 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