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全面解读心内科常用指标：B 型利钠肽2016-01-30 11:30来源：丁香园作者：四叶虫字体大小-|+利钠肽（NP）家族包括 ANP、BNP、CNP、DNP 和 VNP 等，是脊椎动物体内用于调节循环系统的容量和渗透压的一大类物质。从原始圆口纲脊椎动物到高级的灵长类动物体内都可以找到利钠肽，其中最原始的一类利钠肽 CNP 可能在这个星球上已经存在了上亿年，越高级的物种在体内所能找到利钠肽家族种类就越多。当然，我们临床医生更关心的是 BNP。1988 年，日本学者 Tetsuji Sudoh 首次从猪脑内分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，因为是从猪脑当中分离的，所以乳名叫脑钠肽。这个发现随即在大名鼎鼎的 Nature 杂志上发表。猪们很兴奋，可是它们并没有高兴多久，1991 年 Mukoyama 等发现实际上 BNP 在很多脏器都可以分泌，而主要其实是由心室分泌。随后 10 年中 BNP 一直是生物学界研究的热点。其名称繁多，不但叫脑钠肽，也可以叫脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、B 型钠利尿肽、B 型钠尿肽、B 型促尿钠排泄肽、B 钠尿肽，但最正规的命名应该是 B 型利钠肽（BNP）。看到同一个物质在我国能有这么多合法马甲，我和我的小伙伴们都惊呆了。BNP 存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利钠肽原）。BNP 主要在肺、肾脏经内切酶降解或大血管内受体清除，而 NT-proBNP 主要经肾脏排泄。因此临床上 BNP 可以制成治疗心衰的药品（如新活素），同时测定血压中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以对心衰进行诊断和评估。正如肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T 那场旷日持久的大争论一样，以博适（Biosite）公司为代表的 BNP 检测阵营和以和罗氏（Roche）公司为代表 NT-proBNP 检测阵营近几年也是擦枪走火，是非不断。本文无意介入商场是非，但简单了解这两个检测方法的历史，有助于公正解读 BNP 和 NT-proBNP 的临床意义。2000 年 11 月美国 Biosite 公司 BNP 检测方法得到美国 FDA 的批准并申请专利，Biosite 的专利保护的很好，可以说在 2000 年到 2005 年之间基本是 Biosite 公司的 BNP 独步天下的时代。BNP 的检测意义得到几乎所有大型随机对照试验（RCT）的认可。最早在 2001 年 ESC 心力衰竭指南，美国 2005 年 ACC/AHA 心力衰竭指南，直至目前欧美最新版本心衰指南都推荐将血液 BNP 水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。2002 年 11 月瑞士 Roche 公司 Elecsys NT-proBNP 得到美国 FDA 的批准并上市。2005 年之后基于众多 RCT 研究的证据，欧美各版心衰指南开始推荐 NT-proBNP 水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。心衰标志物检测市场是一块巨大的蛋糕，有商业利益就必然有竞争，有竞争就难免相互排斥。但总而言之，两者各有千秋。说你长的高，好！你有希望象姚明，叱咤篮坛；说你长的矮，好！你有希望象杨利伟，九天揽月。总之，兄弟你前途无量。到底高好还是矮好？优点有时候从另外一个角度看可以变成缺点。说你长的高，惨！你有可能是巨人症；说你长的矮，惨！你有可能是侏儒症。好的，做完了上面的铺垫，下面才正式开始。BNP 和 NT-proBNP 的比较BNPNT-proBNP来源由 proBNP 裂解而来由 proBNP 裂解而来氨基酸数量3276分子量3.5 KD8.5 KD生物学活性利尿、扩血管、抑制 RASS无生物学作用主要清除机制在肺、肾脏经内切酶降解或受体清除经肾脏排出半衰期20 min120 min年龄增长影响+受肾功能影响+受性别、体重等影响+体内浓度低高体外稳定性差，常温保存半天好，常温可保存 7 天试管要求需抗凝剂，非硅化玻璃试管无要求BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩尔裂解而来，如上表所示二者有很多不同点。不同角度就有不同的解读，优点有时从另一角度看可以变成缺点。更长的半衰期似乎意味着更长的检测窗口，不易漏诊心衰，但却不能即时快速判定心衰的治疗效果和目前真实的心衰病情，这二者在心衰诊断诊疗中哪一个更重要显而易见。而就目前免疫检测水平，二者血液浓度差别早已不是问题。含抗凝剂的非硅化玻璃试管也不会增加很多检验成本。常温半天稳定存放已足够满足临床检验要求，似乎看不出稳定保存 1 周有什么临床价值，我们也不可能等上一周再看检查结果。在 BNP 和 NT-proBNP 众多不同点中只有受肾功能影响是无法解决的，这一点在下文会详细提及。当然无论是 BNP 还是 NT-proBNP 在心衰中应用都是对临床了不起的贡献。BNP / NT-proBNP 与急性心衰BNP / NT-proBNP 指标在心衰诊断和鉴别诊断中有重要价值。总体上说 BNP/ NT-proBNP 指标在急性心衰中的临床价值要大于慢性心衰的临床价值；在急性心衰中排除截点的可靠程度要大于诊断截点的可靠程度。在急性心衰中 BNP / NT-proBNP 目前采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略，其排除截点比诊断截点更为可靠。BNP 的排除截点为100 pg/ml。NT-proBNPP 的排除截点为300 pg/m。即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截点，其急性心衰的可能性是很小的。BNP 的诊断截点为 300 pg/ml。NT-proBNP 的诊断截点为 450 pg/ml（50 岁）， 900 pg/ml（5075 岁）， 1800 pg/ml（75 岁）。需要注意的是在急性心衰诊断中 BNP /NT-proBNP 诊断截点应结合临床表现和其它实验室检查综合征判定。BNP / NT-proBNP 与慢性心衰BNP / NT-proBNP 指标在慢性心衰诊断和预后的评估有一定价值。（1）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截点在慢心衰中 BNP / NT-proBNP 同样采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略。BNP 的排除截点为35 pg/ml。NT-proBNPP 的排除截点为125 pg/ml。即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截点，其慢性心衰的可能性很小。（2）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的诊断截点让大家失望了，诊断慢性心力衰竭的 BNP / NT-proBNP 截点难以确定。这是因为慢性心力衰竭患者的 BNP / NT-proBNP 水平总体低于急性心力衰竭，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等。临床应结合病史、临床表现和其他检查手段的结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。（3）BNP / NT-proBNP 对慢性心力衰竭预后评估作用BNP /NT-proBNP 是心力衰竭患者死亡和再次入院的独立危险因素。患者入院即检测 BNP /NT-proBNP 有助于远期风险的评估。任何时间单次测定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危险分层。重复测定会提供更多的预后信息。BNP /NT-proBNP 的预后判断价值通常优于其他的生物标记物，如内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子、反应蛋白等。（4）BNP / NT-proBNP 与 NYHA 心功能分级这是一个比较激动人心的问题。慢性心力衰竭患者 BNP / NT-proBNP 水平增高的程度与 NYHA 心功能分级和二维超声左心室射血分数（LVEF）存在相关性：心功能分级越高、LVEF 越低，BNP / NT-proBNP 增高越显著。但是很多试图将 BNP / NT-proBNP 值与 NYHA 心功能分级具体级别及 LVEF 具体数值相对应的研究最终结果均不一致，甚至相互矛盾。2012 ESC 心衰指南认为 6 分钟步行试验、运动平板试验、NHYA 心功能分级所代表的运动能力，其核心是峰值氧耗量和 EF、BNP 等代表静息血流动力学测量指标之间的相关性较差。另一方面，制定于 1928 年 NHYA 心功能分级虽然在临床上广为使用，但其判定标准受主观因素影响明显，同时 II / III 级界定标准较为模糊也进一步造成它与 BNP /NT-proBNP 值之间对应关系较差。最后 BNP / NT-proBNP 中，尤其是 NT-proBNP 受影响因素较多，所以在临床上很难制定其与 NHYA 心功能分级相对应的数值范围。最后给亲们上个 BNP / NT-proBNP 在急慢性心衰中的诊断流程图，眼尖的朋友可以看到如果顺着灰色诊断路径可以省去 2 处超声心动图的费用。BNP / NT-proBNP 与舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭是指一组具有心力衰竭的症状或体征、左心室射血分数正常而以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床综合征。超声心动图检查是舒张性心力衰竭重要的诊断依据，而近年 BNP /NT-proBNP 检查已经成为舒张性心力衰竭重要的辅助诊断依据。如果患者有心力衰竭的症状或体征，同时 EF 50% 且左室舒张末容积指数97 bnp=200 pg/ml 或 NT-proBNP 220 pg/ml 并合并有 E/E8 、E/A 1、左房扩大、左室肥厚、肺静脉血流频谱 S/D 增高、房颤中的任意一项，可考虑舒张性心力衰竭。下图 A 和 B 路径，超声诊断舒张性心力衰竭依据充足。C 路径因仅有 6 个并列指标之一，故依据不充足，如 C 任一指标加 BNP 200 pg/ml 或 NT-proBNP 220 pg/ml 也可诊断舒张性心力衰竭。BNP /NT-proBNP 与冠心病冠心病心肌缺血可引起 BNP / NT-proBNP 的升高，主要的机制有心肌缺血缺血使心室舒缩功能障碍引起心肌牵拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP /NT-proBNP 的产生。其他因素还包括心率增快、血管收缩、抗利尿作用、心肌肥厚和细胞增生等。因此在急性冠脉综合征（ACS）和慢性稳定性冠心病中都会不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。对于 ACS 其主要临床意义在于协助 ACS 引起心衰的诊断，而对于慢性稳定性冠心病其主要临床意义在于预测远期死亡风险。肾功能不全这个重要问题在相关的专家共识中并未提及。虫哥身边就曾发生过一个麻醉科主任因为对 NT-proBNP 认识不足，硬是把一个慢肾 NT-proBNP 5800 pg/ml 的患者硬是从手术台上赶下来，至今还没做手术。众多的研究均表明在 BNP / NT-proBNP 中，肾功能不全对 NT-proBNP 的影响要大于 BNP，这是由于 NT-proBNP 主要在肾脏清除，而 BNP 主要在外周循环清除。所以我们在应用 BNP / NT-proBNP 指标尤其是 NT-proBNP 时，仍要注意以下几个方面的问题。1. 尽管 NT-proBNP 设定年龄分层截点校正了随年龄增长而肾功能下降的问题，但并没有考虑到其它病因如糖尿病、高血压病对肾功能的影响。虽然这些患者不一定都会发展到糖尿病肾病、高血压肾损害的阶段，但这些疾病对肾功能的影响是独立于年龄因素之外的且不可忽略。2. 在慢性肾功能不全中，基于 GFR 指标与 NT-proBNP 值之间的研究未能得出一个可为临床采纳的校正公式或截点，这使得在慢性肾功能不全患者中 NT-proBNP 指标解读较为困难，临床价值也打了折扣。3. 在临床中心衰与肾衰通常同时存在，互为因果。心肾综合征分 5 型：I 型 急性心功能损伤引起急性肾功能损伤；II 型 慢性心功能损伤引起慢性肾功能损伤；III 型 急性肾功能损伤引起急性心功能损伤；IV 型 慢性肾功能损伤引起慢性心功能损伤；V 型急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能不全。既然无论在急慢性心衰中，肾衰的出现总是如影随形，那么使用受肾功能影响如此显著的指标评定心衰，不能不说是个硬伤。 读书的好处1、行万里路，读万卷书。2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。3、读书破万卷，下笔如有神。4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。达尔文5、少壮不努力，老大徒悲伤。6、黑发不知勤学早，白首方悔读书迟。颜真卿7、宝剑锋从磨砺出，