遗传学复习1.doc

第一章 遗传学1.遗传因素在疾病发生中的作用：人类一切性状总的来说都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。（1）完全由遗传因素决定发病：先天愚型、白化病、成骨不全症；（2）基本上由遗传因素决定发病，但也需要环境中存在一定的诱因：苯丙酮尿症、蚕豆病；（3）遗传因素和环境因素对发病都有作用，但二者所起作用大小不同：唇裂、消化性溃疡；（4）发病完全取决于环境因素：某些传染病; 外伤、中毒、营养性疾病等。2.遗传病（inherited disease，genetic disorder) ：因遗传因素而罹患的疾病。包括生殖细胞、受精卵内以及体细胞内遗传物质结构和功能的改变。遗传病的特征：（1）垂直遗传；（2）基因突变或染色体畸变是其发病原因；（3）只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质才能改变遗传；（4）常有家族性聚集现象。3.先天性疾病(congenital disease)：是指婴儿出生时即显示症状，如血友病、Down综合征等。某些遗传病出生时无症状，到一定年龄才发病：Duchenne肌营养不良症在56岁以后才逐渐发病；Huntington遗传性舞蹈症在3040岁以后才会发病。4.家族性疾病(familial disease)：是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。大多数遗传病，特别是显性遗传病，常看到连续传递的家族性聚集。但也有不少遗传病，特别是隐性遗传病，常常散发，无家族发病史。5. 遗传性疾病的分类：（1）染色体病染色体结构和数目异常（2）单基因病某一等位基因发生突变（3）多基因病遗传因素 + 环境因素（4）线粒体病线粒体DNA发生突变（5）体细胞遗传病体细胞中遗传物质发生突变6.表观遗传(epigenetic inheritance):通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。 7.基因组印迹(genentic imprinting):又称遗传印记或亲代印记，是指一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有所不同。第二章 基因和染色体1.基因（gene）：从分子遗传学水平可以认为，基因是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。 2.X染色质（X-Chromatin）：又称为X小体或Barr小体，在正常女性的间期细胞中的紧贴核膜内缘的染色极深，直径在1m左右的椭圆形小体，此为失活的X染色体在间期呈高度固缩而成。X染色质的数目=X染色体数目1 如XO为0，XXY为1，XXX为23.Lyon假说：失活发生在胚胎发育的早期，大约在胚胎第16天。其失活是随机发生的。异固缩的X染色体既可来自父亲也可来自母亲。失活是完全的。雌性哺乳动物细胞只有一条X染色体具有活性，另一条是失活的，在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩为X染色质。失活是永久的和克隆式繁殖的。4.X染色体的剂量补偿（dosage compensation）：由于雌性细胞中的两个X中的一个发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上。5.Y染色质：在男性间期细胞核中，用荧光染料染色，可在核中见到荧光发亮小点，直径约0.3m，代表Y染色体长臂的一部分，称Y染色质，又称Y小体或F小体 。6.染色体的类型：中央着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体、近端着丝粒染色体、端着丝粒染色体。人类所有染色体只包含前三种类型的染色体。7.突变（mutation）:是指遗传物质发生的可遗传的变异。（1）基因突变（gene mutation）:基因的核苷酸顺序或数目发生改变；（2）染色体畸变（chromosome aberration）:即染色体数目和结构的改变。8.基因突变的种类：（1）点突变（point mutation）又称为碱基替换（substitution）：是指单个碱基被另一个不同的碱基替代而造成的突变。1）替换的方式：转换同种碱基；颠换异种碱基。2）根据碱基置换后的效应：导致蛋白质的一级结构氨基酸组成的改变而影响蛋白质或酶的生物功能，可分为：同义突变: 所编码的氨基酸没有改变，未产生遗传效应;错义突变: 编码另一个氨基酸的密码子，改变了氨基酸的序列，如镰刀型细胞贫血;无义突变: 变为不编码任何氨基酸的一个终止密码子, 如地中海贫血；（2）移码突变（frame shift mutation）:是指在DNA编码序列中插入或缺失一个或几个碱基对，使在插入或缺失点下游的DNA编码全部发生改变.（3）动态突变 (dynamic mutation): 指人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数明显增加，从而导致某些遗传病的发生。如：脆性X综合征就是由于三核苷酸(CCG)n重复序列的拷贝数增加所致。正常660，脆性X综合征可达200。第二章 人类基因组学1.基因组（genome）:一个生命体遗传物质的总和。2.基因组学 （genomics）：是从基因组整体层次上系统地研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的学科。（1）遗传图（genetic map）：将每条染色体上的基因或遗传标记的相对位置经连锁分析确定下来，构成图谱。（2）物理图（physical map）（3）序列图（seguence map）是通过对基因组DNA进行碱基排列顺序分析而建立的，包括：公共序列路线、“鸟枪法”测序路线；（4）基因图（gene map）：在序列图基础上，用不同方法测定各个基因所在区域位置。 第四章 单基因病1.根据致病基因所在染色体的不同（常染色体或性染色体）及性质不同（显性或隐性），可分为：(1)常染色体遗传病:常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病(2)X连锁遗传病:X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病(3)Y连锁遗传病2.系谱(pedigree): 是指从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家庭成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的一个图解。先证者是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。3.常用系谱符号:正常女性 正常男性 性别不详 先证者 患者 配偶关系 近亲结婚 常染色体隐性遗传病杂合子 4.同源染色体 (homologous chromosome)：形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自母方，上面载有等位基因的一对染色体。等位基因(allele)：生物的性状是由基因决定的，并且通常是成对基因决定的，这成对的基因位于成对的同源染色体的相同位置上。基因在染色体上的位置称为基因座位(locus) 。位于同源染色体上相同基因座位的一对基因称等位基因。5. 常染色体显性（antosomal dominant，AD）遗传：一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的。完全显性遗传(complete dominance)：是指杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同。如：短指症、家族性结肠息肉、并指症。 6.常染色体完全显性遗传的遗传特征：由于致病基因位于常染色体上，所以致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。系谱中，可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。7. 不完全显性(incomplete dominance)：也称半显性(semidominance)，是指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间。如：尝味能力、-地中海贫血8. 不规则显性(irregular dominance)：杂合子(Aa)在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状，或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。如：多趾症、Marfan综合征、成骨不全症；9.外显率(penetrance)：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例。用百分率（）表示。外显率等于100%时为完全外显，低于100%时则为外显不全或不完全外显。10. 表现度(expressivity)：一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。11.人类的ABO血型：人类ABO血型决定于一组复等位基因。复等位基因：是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、i组成复等位基因，其中IA、IB对i为显性IAIA、IAi A型；iiO型； IAIB AB型根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。12. 延迟显性(delayed dominant inheritance)：带有致病基因地杂合子个体在出生时未表现出疾；病状态，待到一定年龄阶段才发病。如：遗传性小脑共济失调13. 常染色体隐性遗传（antosomal recessive，AR）：指常染色体上隐性致病基因控制的疾病。只有aa才发病，Aa表型与正常人相同，但却可以将致病基因遗传给子代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者 。如：白化病、先天性聋哑、先天性高度近视、镰刀型细胞贫血、苯丙酮尿症、半乳糖血症；常染色体隐性遗传的遗传特征 ：由于致病基因位于常染色体上，所以致病基因的遗传与性别无关，男女患病的机会均等。系谱中患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。14.近亲婚配(consanguineous marriage)：是指两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配， 一般追溯到34代，即在曾（或外曾）祖父母以下有共同祖先均视为近亲婚配。其后果是使子女同一基因纯合概率增加，从而导致隐性遗传病发病率增高。亲缘系数(coefficient of relationship)：是有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。亲级与亲缘系数15.X伴性遗传与常染色体遗传区别：由于男性只有1条X染色体，只有成对等位基因中的一个，即男性X染色体上的基因不是成对存在的，称为半合子。 男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递，X染色体在两性之间的这种传递称为交叉遗传。(criss-cross inheritance)16.X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病：由于致病基因是显性，故不论男性或女性，只要有一个致病基因XA就会发病。与AD不同：XD发病率女性是男性的2倍，但病情男重于女。如：抗维生素D佝偻病X伴性显性遗传的遗传特征：人群中女性患者比男性约多一倍,前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD遗传一致17.X伴性隐性（X-linked recessive，XR）遗传病：某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为XR。如：Duchenne 型肌营养不良症、红绿色盲、血友病。X伴性隐性遗传的遗传特征：人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2可能为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等可有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲也一定是携带者。18.连锁遗传：是指致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递,称为Y连锁遗传.只有男性才出现症状，父传子，子传孙，又称全男性遗传。如：外耳道多毛症19.影响单基因遗传病分析的因素：（1）基因的多效性：是指一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症先天性智力发育障碍、肝硬化、白内障镰状细胞贫血症血液粘滞度增加、局部血流滞、各种组织器官的血管梗塞、组织坏死（2）遗传异质性：是指一种性状可以由多个不同的基因控制。半乳糖血症基因、苯丙酮尿症的基因、黑矇性痴呆基因智力发育不全（3）拟表型:由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型.如：先天性聋哑（4）遗传早现：是有些遗传病在世代传递过程中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。如：遗传性小脑性共济失调综合征。（5）从性显性遗传：在AD遗传中，有时可见性别对表型的影响，即杂合子（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如：人类的秃顶、原发性血色病（6）限性遗传：指常染色体上的基因，只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达这主要两性解剖学结构上差异造成的。如：女性的子宫阴道积水、男性的前列腺癌（7）遗传印记：又称基因组印记或亲代印记，是指一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有所不同。如：慢性进行性舞蹈病 第五章 线粒体遗传病1.线粒体DNA的遗传学特征：（1）mtDNA具有半自主性；（2）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同；（3）mtDNA为母系遗传；（4）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离；（5）mtDNA具有阈值效应的特性；（6）mtDNA的突变率极高。2.线粒体基因突变的类型：（1）碱基突变（2）缺失、插入突变（3）mtDNA拷贝数目突变3.线粒体遗传病：（1）MERRF综合征：又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色），原因：线粒体基因组的转运RNALys基因点突变。（2）Leber遗传性视神经病：视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍。9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。第六章 多基因遗传病 1.多基因遗传（polygenic inheritance）: 生物和人类的性状或疾病除了受微效等位基因即遗传基础的影响外，也受环境因素的作用。这类遗传性状或遗传病的遗传方式。2.微效基因(minor gene ):人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小.。3.加性效应(additive effect):多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应。4.数量性状与质量性状:(1)单基因遗传的性状是质量性状(qualitative character) ，决定于单个的主基因，变异在群体中的分布是不连续的。如人类的并指、白化病及红绿色盲。(2)多基因遗传的性状是以数量性状(quantitative character)为基础的，即在正数量基础上的增加和减少，其变异在群体中的分布是连续的。如人的身高、血压和智力等。5.多基因遗传特点:两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部分为中间型，具有一定变异范围，是环境影响。两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端的个体。这除环境因素外，基因的分离组合也有作用。在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。6.多基因病的遗传:多基因病包括：一些常见的先天畸形，如先天性心脏病；常见而病因复杂的疾病，如原发性高血压等。发病率一般都超过1/1000；发病率有种族差异；随着亲属级别降低，发病风险迅速降低；(1) 易患性(liability): 由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易于患某种遗传病的可能性。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布。(2) 阈值(threshold): 一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到一定限度时就可能患病，这种由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。在一定条件下，阈值代表发病所必需的，最少的有关基因的数量。易患性与阈值图解:群体的易患性平均值与阈值相距越近，则阈值越低，发病率越高；群体的易患性平均值与阈值相距越远，则阈值越高，发病率越低。7. 遗传率(heritability):指多基因遗传病的发生中，多基因累加效应即遗传基础所起的作用大小（),用以衡量多基因遗传中遗传因素与环境因素两者相对作用的大小。用h2或H表示。8.影响多基因遗传病再发风险估计的因素:（1）患病率与亲属级别有关:在相当多的多基因病中，其群体发病率（q）为0.11，遗传率为7080。患者的一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根，即qr=qg这就是Edward公式.例如: 唇裂在人群中的发病率为017，遗传率为76，患者一级亲属的发病率约为4。qr ：患者一级亲属发病率 ;qg ：群体发病率（2）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关:家属中多基因病患者的成员越多，患病的危险性越高；（3）多基因病患者病情越严重，亲属再发风险越高；（4）多基因病有家族倾向；（5）发病率存在性别差异，表明不同性别的发病阈值是不同的。群体发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低；第七章 染色体病1. 核型(karyotype)：是指一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。核型分析：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析。人类体细胞的正常核型2. 显带核型：显带技术：用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹带(band)。这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。3. 常用的显带技术（1）Q显带应用荧光染料喹吖因氮芥（QM）处理染色体标本，宽窄亮暗相间的荧光带；（2）G显带用热、碱、胰酶、尿素、去垢剂或某些盐溶液预先处理，再用Giemsa染料染色，出现与Q显带类似的深浅不同的带纹；（3）高分辨显带染色体（HRBC）采用甲氨喋呤同步培养淋巴细胞的方法，成功地制备出有丝分裂早期的染色体标本；4.标示一特定带时，需要写明4个内容：染色体号 臂的符号 区的序号 带的序号如：1p21表示第1号染色体，短臂，2区，1带。5.高分辨染色体的命名：染色体号+臂的符号+区的序号+带的序号。亚带+次亚带如: 1p31.31表示第1号染色体，短臂，3区，1带，3亚带，1次亚带。6. 染色体变异多态性: 是指在正常健康人群中存在各种染色体的恒定微小变异，包括形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义。 7.染色体畸变(chromosome aberration):包括：数目畸变和结构畸变。结构畸变发生的基础是染色体断裂和变位重接。8.染色体的数目异常类型及产生机制：（1）类型：1）整倍体(euploid)：是指体细胞在二倍体基础上整组增加或减少。单倍体(haploid) 三倍体(triploid)：是指由三个染色体组组成的体细胞，有69条染色体。其核型有69，XXX、69，XYY和69，XXY；四倍体(tetraploid)2）非整倍体(aneuploid) ：细胞在二倍体基础上增加或减少1条（2n+1或2n-1）或数条染色体，而使细胞中染色体不是整倍数，这样的细胞称为非整倍体。这是临床上最常见的染色体异常。包括：亚二倍体和超二倍体3）嵌合体(mosaic)（2）产生机制：1）整倍体异常发生的机制：双雄受精、双雌受精、核内复制、核内有丝分裂2）非整倍体形成机制：多为细胞分裂时染色体不分离或染色体丢失。包括：减数分裂不分离、有丝分裂不分离、染色体丢失减数分裂不分离(meiotic non-disjunction)：在配子形成时进行的减数分裂过程中，由于某种原因发生同源染色体或二分体不分离，结果形成异常配子（n+1或n-1）。有丝分裂不分离(mitotic non-disjunction)：发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离。9.染色体的结构畸变：发生的基础是染色体断裂和变位重接。类型： （1）缺失del，deletion ：是指染色体某处发生断裂后,染色体片段的丢失，使位于这个片段的基因也随之发生丢失。包括：中间缺失和末端缺失；（2）重复dup，duplication：是指染色体上个别区带增加一份以上，结果造成部分区段三体型，包括正重复和负重复；（3）倒位inv，inversion：是指一条染色体上两处同时发生断裂后，两个断裂点之间片段旋转180重接而形成倒位。包括：臂内倒位和臂间倒位；（4）易位 t，translocation：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，成为易位。包括：相互易位（reciprocal translocation）：两条染色体同时发生断裂，断片互换位置重接，形成两条新生染色体，称为衍生染色体。罗伯逊易位（Robertsonian translocation）：相互易位的一种特殊形式，只发生在两条近端着丝粒染色体(D/D,D/G,G/G)，其断裂发生在着丝粒处或其附近，重接后形成两条衍生染色体，一条由两者长臂构成，几乎具有全部遗传物质，而另一条由两者的短臂构成，常丢失。插入易位：两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片断插入到另一条染色体。（5）环状染色体（r,ring chromosome）:是指当一条染色体的长臂和短臂同时各发生一次断裂后，含有着丝粒节段的染色体长、短臂断端相接，即形成环状染色体。（6）双着丝粒染色体（dic ,dicentric chromosome）: 是指两条染色体同时各发生一次断裂后，两个含有着丝粒的断端相互连接，即形成一条含有两个着丝粒的染色体。双着丝粒染色体常见于电离辐射后，在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量。（7）等臂染色体（i ,isochromosome）: 是指一条染色体的两个臂从形态到遗传结构都完全相同的染色体。当一条染色体于着丝粒处发生横裂，长、短臂各形成一条等臂染色体。10.核型的描述和识别:描述方法: 分简式和详式。简式: 染色体总数（包括性染色体）,性染色体组成, 畸变类型符号(受累的染色体序号)(断裂点的臂区带号)如：46,XY,r(2)(p21q31) 表示断裂发生在2号染色体2p21带和2q31带，其远端丢失，断裂端重接形成环形染色体。46，X，i（Xq）表示女性核型，有一条正常的X染色体和一条X染色体长臂形成的等臂染色体。46,XX,del(1)(q21) 表示末端缺失，1号染色体长臂2区1带处有断裂，且其远端已丢失。46,XX,del(1)(q21q23) 表示中间缺失，1号染色体长臂上的2区1带与3区1带处断裂，其间片段丢失。46,XY,t(2;5)(q21;q31) 表示断裂和重接发生在2号和5号染色体长臂的2q21和5q31带，其远端节段发生交换。 46,XY,inv(2)(p13p24) 表示臂内倒位，发生在第2号染色体上2p13和2p24带，其间节段倒置。46,XY,inv(2)(p21q31) 表示臂间倒位，倒位发生在2号染色体短臂的2区1带和长臂的3区1带之间，其间的节段倒置。11.染色体病：是指由于先天性的染色体数目异常或结构畸变而引起的具有一系列临床症状的综合征。包括：（1）常染色体病：其共同临床特征为先天性智力低下，生长发育迟缓，伴有五官、四肢、内脏及皮纹等方面的多发畸形。（2）性染色体病：其共同临床特征为性征发育不全或多发畸形，或伴有智力较差等。12.常染色体病：（1）先天愚型：是最重要的染色体疾病，又称为唐氏综合征、先天愚型。母亲年龄（40岁以上）是影响发病率的重要因素临床表现：智能低下、体格发育迟缓、特殊面容、多发畸形；核 型：1）21三体型（游离型）：即47, XX (XY) ,+21，占92.5%；2）嵌合型：即46,XX(XY)/47,XX(XY),+21占2.5%；3）易位型：即21号染色体与D组或G组染色体发生罗伯逊易位，占5% .如46,XX(XY),14,t（14q21q） 。（2）Edwards 综合征：又称为18三体综合征临床表现：智力低下，生长发育障碍、头长而枕部凸出、95%的患者有先天性的心脏病、手的畸形非常典型“摇椅样底足”；核 型：1）游离型18三体（80%）：47,XX(XY),+182）嵌合型 （20%）： 46,XX(XY)/47, XX(XY), +18（3）Patau 综合征：又称为13三体综合征临床表现：严重智力低下，生长发育迟缓，存活率低，多死于婴儿期、上唇裂，并常伴有腭裂、常见多指（趾）核 型：1）游离型13三体（80%）: 核型为47，XX(XY)，+132）嵌合型 （5.9%）: 46，XX(XY) /47，XX(XY)，+13（4）猫叫综合征: 又称为5p-综合征，主要由5p15的缺失引起。为最常见的缺失综合征。临床表现: 哭叫声非常似小猫叫的咪咪声、智力低下、满月脸;13.性染色体病:(1)Turner综合征：又称为45，X或45，XO综合征，先天性卵巢发育不全综合征。临床表现:患者表型为女性，身材矮小、睑下垂、鲨鱼样嘴、后发际很低、盾状胸，乳头及乳腺发育差、指甲发育不全、泌尿生殖系统异常;核 型:55%为45，X，其余为嵌合型和结构异常的核型如46,XX/45,X和46,X,i(Xq). (2)Klinefelter综合征：又称为先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症，患者性染色体为XXY，故亦称之XXY综合征。临床表现：患者身材高，四肢长、睾丸小而质硬、男性第二性征发育差；核 型：绝大多数为47，XXY，少数为嵌合体如46，XX/47，XXY。（3）两性畸形：指患者的性腺、内外生殖器或第二性征具有两性特征的个体。根据患者体内性腺组成的差异，可分为真两性畸形和假两性畸形。1）真两性畸形：患者的内外生殖器具备两性的特征，第二性征可男可女，表现相当复杂；2）假两性畸形：患者核型及内生殖器只有一种，但外生殖器具有两性特征。（4）脆性X染色体综合征：又称为Martin-bell综合征，是一种X连锁隐性遗传并智力低下的染色体综合症。发生在X染色体Xq27和Xq28之间特定裂隙，以细丝结构相连的末端呈随体样的结构。临床表现：重度智力低下、特殊面容、大睾丸症第八章 群体遗传学1. 群体(population):指同一物种生活于某一地区、能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的个体群。该群体可利用孟德尔规律分析其传递规律，故又称为孟德尔式群体。群体遗传学(population genetics): 是研究群体的遗传结构及其演变规律的学科；研究群体中基因的分布、基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。2. 基因频率(gene frequency): 是指群体中的某一基因在其等位基因的总数中所占的比率。任何一基因座位上全部基因频率总和必定等于1。基因型频率(genotypic frequency): 是指某种基因型个体占该群体个体总数的比率。对于共显性遗传 和 不完全显性遗传表型 基因型基因型数目 或 基因型频率 基因频率。举例：MN血型是共显性遗传的，M血型、N血型和MN血型的基因型分别是MM、NN、MN。有人在一地区调查了837人，结果是：M血型261人，N血型145人，MN血型431人；故基因型频率分别是0.312，0.173，0.515。设M基因的基因频率为p，N基因的基因频率q，则p+q=1。解 题：根据基因型数目计算基因频率，即以某种等位基因的数目除以群体等位基因总数： p(M)= 2612+431 /8372 q(N)= 145 2+431/837 2根据基因型频率计算基因频率：p(M)=0.312+(0. 515/2)=0.57 q(N)=0.173+(0.515/2)=0.433.Hardy-Weinberg遗传平衡定律:在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变、自然选择、大规模迁移等因素的影响，群体中的基因频率和基因型频率在世代繁衍中将保持不变。遗传平衡定律是群体遗传学的基本规律。遗传平衡定律的数学公式:就一对基因（A、a）而言，群体中各基因型频率都保持不变，每代都是AA：Aa：aa=p 2：2pq：q 2，即达到了平衡。4.Hardy-Weinberg平衡律的应用:(1)常染色体隐性遗传: aa基因型的频率 = 发病率例：已知白化病的发病率为1/10000，试计算其基因频率和杂合子频率？解：白化病为AR方式遗传 aa基因型的频率 = 发病率 q2=1/10000, q=1/100，此即隐性致病基因a的基因频率。 基因A的频率p=1-0.01=0.99 杂合子携带者的频率为2pq=20.990.010.02(2)常染色体显性遗传:杂合子患者2pq=群体发病率解：AD遗传病的致病基因频率p很小，所以纯合患者AA的频率p2很低，可以忽略不计，所以几乎所有患者均为杂合子。 杂合子患者2pq=群体发病率。 其中p很小，q1，所以p=1/2X发病率，故p=1/20000，此即致病基因A的基因频率。(3)连锁显性遗传:男性发病率=致病基因频率; 女性发病率是男性的2倍在XD遗传病中，女性患者可为XAXA(p2)和XAXa(2pq)，而男性患者基因型只有XAY（p)，女性发病率=2p 例：遗传性肾炎为XD遗传病，男性发病率为1/10000，则致病基因频率p=男性发病率=1/10000；女性发病率=2p=2X1/10000=1/5000。(4)连锁隐性遗传: 在XR遗传病中，女性患者XaXa的频率为q2，男性患者XaY的频率q。则，男性发病率=q，女性发病率= q2 。例：甲型血友病为XR遗传病，男性发病率为0.00008，则致病基因频率q=男性发病率=0.00008，女性发病率q2 =0.64X10-8。男女发病率相差12500倍。5.影响群体基因频率的因素:突变、选择、近亲婚配、遗传漂变、迁移(1) 适合度是某一基因型与其他基因型相比时能够存活并留下后代的相对能力。其大小一般在同一环境中不同个体间的相对生育率(fertility,f)来衡量。(2) 选择系数(selective coefficient,S) 指在选择作用下降低的适合度，与适合度的关系是：s=1f，反映了某一基因型在群体中不利于生存的程度。(3) 遗传漂变(genetic drift):是指在小的隔离群中，由于个体间婚配机遇不等，可使某些基因在群体中丢失，另一些基因在群体中固定，造成群体遗传结构明显改变的现象.一些异常基因频率在小的隔离群体中特别高，可能是由于该群体中少数始祖所具有的基因，由于遗传漂变而逐渐达到较高水平，这种现象称为奠基者效应(founder effect) 。(4)近亲婚配(inbreeding consanguineous marriage): 是指两个人在几代（34代）之内有着共同祖先，如果他们之间进行婚配就称为近亲婚配。其后果是使子女同一基因纯合概率增加，从而导致隐性遗传病发病率增高。(5)近婚系数(inbreeding coefficient)：是由于近亲婚配，后代发生同一祖先同一基因纯合的概率。近婚系数的计算方法：1)常染色体基因的近婚系数：同胞兄妹婚配: 1 / 4 舅甥女间婚配（隔代婚配）: 1 / 8 表兄妹婚配：1 / 16 2)X连锁基因的近婚系数：传递特点：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1。 男性的X连锁基因不能传给儿子，传递概率为0。女性的X连锁基因传给儿、女的传递概率为1/2。舅表兄妹婚配：1 / 8姨表兄妹婚配: 3 / 16姑表兄妹婚配: 06.遗传不平衡的群体，只需经过一代，就可达到遗传平衡. 例如：一个100人的群体中，AA有60人，aa有20人，Aa有20人。 这是否是一个平衡群体呢？先计算基因型频率，在从基因型频率计算基因频率。 AA = 60/100 = 0.6 Aa = 20/100 = 0.2 AA：Aa：aa = 0.6：0.2：0.2 aa = 20/100 = 0.2 p= A = AA + 1/2 Aa = 0.7 p2=0.49 q=a = aa + 1/2 Aa = 0.3 2pq=0.42 q2=0.09 AA：Aa：aa p2：2pq：q2从中看出该群体是一个不平衡群体.遗传不平衡群体在随机杂交条件下：基因频率保持不变 A = 0.7 a = 0.3基因型频率:AA = 0.49 Aa = 0.42 aa = 0.09AA：Aa：aa = p2：2pq：q2即使一个遗传不平衡群体,随机杂交一代后达到遗传平衡,在世代传递中保持不变。第九章 生化遗传学1.血红蛋白的异常：血红蛋白病和地中海贫血。(1)分子结构:四聚体 : 4个血红素辅基 +4条珠蛋白肽链(2条链+2条非链) (2)血红蛋白结构变异的机制:单个碱基变换 密码子缺失或插入 移码突变 融合基因临床表现: 溶血性贫血、紫绀红、细胞代偿性增多2.珠蛋白生成障碍性贫血:（1）珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)包括：Hb Barts胎儿水肿综合征 、Hb H病 、珠蛋白生成障碍性贫血性状、静止型地中海贫血；（2）珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）包括：重型珠蛋白生成障碍性贫血、中间型珠蛋白生成障碍性贫血、轻型珠蛋白生成障碍性贫血3.血友病A (hemophilia A)：发病机理：缺乏凝血因子VIII 临床特征：体表、体内任何部位可反复自发性或轻微损伤后出血不止 遗传方式：XR 4.苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)：发病机理：(经典型)缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q22-q24.1 (恶性型)缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.1-16.1临床特征:智力、骨骼发育落后，肤色和发色浅淡，汗液和尿液中散发 鼠臭味，锥体外系症状,肌张力改变，呕吐遗传方式：AR5.眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism)：发病机理：缺乏酪氨酸酶，该基因定位于11q14-q21临床特征： I型和II型，皮肤白皙，毛发色浅，羞明、斜视遗传方式：AR 6.半乳糖血症(galactosemia)：(I型) 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，遗传方式：AR7.自毁容貌征：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶；第十章 药物遗传学1.个体对药物的特异性：在量上呈现高敏性和耐受性；在质上呈现特殊药理反应。2.琥珀酰胆碱敏感性（AR，3q26.1-q26.2）：琥珀酰胆碱降解速度慢呼吸肌麻痹;3.无过氧化氢酶症（AR，11p13）：不能分解过氧化氢;4.1-抗胰蛋白酶缺乏症（AR，14q32.1） ：吸烟刺激胰酶产生胰酶损伤肺组织 ;5.异烟肼慢失活（AD，8pter-q11）: NAT2基因编码N-乙酰基转移酶;6.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（X连锁不完全显性，Xq28 ）:溶血症状;7.吸烟与肺癌: 8.酒精中毒: 白种人饮酒后产生乙醛较慢, 黄种人饮酒后产生乙醛较快.第十一章 肿瘤遗传学1. 肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。2.遗传型不同于散发型的主要特征是:家族性； 双侧性或多发性； 发病率高； 发病早； 与其他先天畸形相关联； 多伴有肿瘤抑制基因异常。3.视网膜母细胞瘤（RB）：致病基因RB位于13q14，编码蛋白质RB.4.Bloom 综合征(AR):矮小，免疫功能缺陷，日光敏感性红斑，多在30岁前发生各种肿瘤。染色体不稳定，易断裂, 常见四射体结构 基因定位：15q26.15.Fanconi贫血(AR) ：患者全血细胞减少，白血病的发病率比一般人高20倍。病因：缺少核酸外切酶， 非同源染色体之间常交联、易位。6.毛细血管扩张性共济失调(AR): 1岁起进行性小脑共济失调.7.着色性干皮病(AR)：皮肤对紫外线非常敏感。常发基底细胞癌和鳞状上皮癌或恶性黑色素瘤。常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。8.肿瘤的染色体数目异常：肿瘤细胞多为非整倍体；单克隆或多克隆起源；染色体数目成倍地增加，但通常不是完整的倍数；9. 标记染色体：在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增值失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体。最重要的特异标记染色体：Ph染色体、14q+染色体（1）Ph染色体：1）即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，在慢性粒细胞白血病(CML)患者血中有一个小于G组的染色体，故而命名。2）显带证明9号和22号染色体长臂易位，使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因重新组合成融合基因，基因产物具有增强的酪氨酸激酶活性，从而导致CML的发生。3）大约95%的慢粒都是Ph阳性，可作为诊断依据。（2）14q+染色体：1）90%的Burkitt淋巴瘤病例中可见一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是一条8号染色体长臂末端的一段（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。 2）c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置于其启动子控制之下，从而基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。10. 癌基因：这些基因原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的，一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。包括：病毒癌基因与细胞癌基因（1）病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）：病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。（2）细胞癌基因（原癌基因，protooncogene，c-onc）：是指宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因，能促进细胞的生长和增殖，是正常细胞生长所必需的。11.病毒癌基因与细胞癌基因的关系：l 序列上高度同源；l c-onc有内含子，v-onc无内含子；l v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；l v-onc来源于c-onc。12.细胞癌基因的分类与激活机制：按功能不同可分五类：生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子癌基因的激活机制：点突变 病毒诱导与启动子插入 基因扩增 染色体断裂与重排13. 肿瘤抑制基因(recessive oncogene)：称为抑癌基因或抗癌基因，功能：抑制细胞生长和促进细胞分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。（1）肿瘤抑制基因P531)P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。2)P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，分子