基于CART治疗结直肠癌的临床探索研究设计第十六次全国消化系病学术会议ppt课件.ppt

基于CAR T治疗结直肠癌的临床探索研究设计 陈瑞岳庆 2016 9 24 第十六次全国消化系病学术会议 1 一 肿瘤精准免疫治疗 二 CAR T在实体瘤上的临床试验 三 CAR T在结直肠癌上的应用 四 结直肠癌CAR T治疗的展望 Contents 肿瘤发生的复杂性 恶性转化细胞 体细胞干细胞 DNA损伤与修复 外环境 辐射 致癌物 病毒感染内环境 代谢 随机突变 微生态 遗传因素 原癌基因100抑癌基因30 表观遗传学 甲基化组蛋白修饰 基因突变 基因突变积累 免疫系统识别杀伤 细胞凋亡 各种癌症发生 发生机理 太多的未知领域 基因突变逆分化肿瘤干细胞免疫监视 蛋白变异引起肿瘤 肿瘤细胞表达PD L1 可促进肿瘤细胞增殖 肿瘤表现形式 相同组织器官癌症引发机理不一致相同的机理引发癌症部位不一致肿瘤突变 数千个突变类型 肿瘤特征精确分型 K ras密码子12 13 61的突变 NCCN2010年临床指南西妥昔单抗治疗前基因检测 靶向药物存在不足 有效性低 容易产生耐药性 适用范围窄等 ACTStrategiesPromoteantigenpresentationEnhanceprotectiveTcellresponseOvercomeimmunosuppression 抗肿瘤免疫反应 肿瘤精准免疫治疗的开端 科学 杂志评论作为2013年度最重要的科学突破的榜首 癌症的免疫疗法 治疗的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤 利用T细胞和其它免疫细胞来对抗肿瘤 程序性死亡因子1抗体 anti PD1 及其它免疫检查点抗体嵌合抗原受体T细胞疗法 CAR T疗法 肿瘤免疫治疗的突破 Cancerimmunotherapydrugshavecapturednearly50 oftheoveralloncologydrugsmarket generatingabout 41 0billionin2014alone 靶向性疗法对比 抗体药物 过继免疫细胞治疗 嵌合抗原受体T细胞 CAR T 技术 CAR T细胞治疗技术的发展 1st 2nd 3rd 4th CAR T细胞治疗技术的优缺点 黎明前的黑暗 优点 VS 缺点 1 CAR T细胞治疗是靶点依赖型的治疗 但不少肿瘤类型缺少良好的治疗靶点 2 已被视为靶点的一些肿瘤相关抗原 也会在正常细胞低水平表达 导致CART治疗可能会产生脱靶毒性 引发严重副反应 3 细胞因子释放综合征 CRS 4 基于病毒表达体系的CAR T技术的生物安全性也需要引起重视 1 CAR改造的T细胞只能瞄定目标细胞表面抗原 具有靶向性 2 CAR改造后的T细胞能够跨越HLA表达下调这一肿瘤细胞免疫逃逸机制 3 体内存留时间长 可以提供持续的治 4 在肿瘤微环境中增强抗肿瘤效果 能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞 CAR T细胞治疗的流程 国内CAR T研究现状 国内研究以与全球趋势相同 CD19仍是最受研发单位青睐的靶点 占到所有临床试验的34 值得注意的是 在这些靶点中 也不乏一些最新的靶点 比如MCU 1 EPCAM和GPC3等 而且针对实体瘤的研究占到了CAR T总临床研究的50 以上 国内CAR T研究现状 一 肿瘤精准免疫治疗 二 CAR T在实体瘤上的临床试验 三 CAR T在结直肠癌上的应用 四 结直肠癌CAR T治疗的展望 Contents CAR Tforsolidtumor Combinationtherapystrategies OncolyticVirusplusCAR T LyticeffectplusRANTESandIL 15 Combinationtherapystrategies TexpressingbothCARandheparanase invitro culturedTlymphocyteslackexpressionoftheenzymeheparanase HPSE OverexpressionHPSEinTcellspromotedtumorTcellinfiltrationandantitumoractivity 一 肿瘤精准免疫治疗 二 CAR T在实体瘤上的临床试验 三 CAR T在结直肠癌上的应用 四 结直肠癌CAR T治疗的展望 Contents 实体瘤 结直肠癌 结直肠癌是世界上仅次于肺癌和乳腺癌的第三大常见肿瘤 属于实体瘤 发病率在发达国家和地区处于较高水平 20世纪70年代以来 随着社会经济的发展 我国居民生活习惯 膳食结构的改变以及人口老龄化进程的加快 我国结直肠癌发病率和死亡率呈逐步上升趋势 结直肠癌已成为危害我国居民健康的主要恶性肿瘤之一 据统计 2011年我国新发结直肠癌病例31万余人 死亡约15万人 位列恶性肿瘤发病及死亡第五位 CAR T在结直肠癌上的应用 CD46是结直肠癌中差异表达上调最显著的外泌型蛋白 22 CAR T在结直肠癌上的应用 HybridomafromATCC HC LCsequencing FACSanalysis CARlentiviralvector Lentivirusgeneration CAR TConstruction CAR Tevaluation FACS检测CD46在结直肠癌细胞RKO表面的表达水平 单链抗体LC1 LC2序列测序 Lightchain1 Lightchain2 Lightchain1 Lightchain2 LOVO RKO LOVO RKO PercentlysisofLOVO PercentlysisofRKO CAR T体外杀伤结直肠癌细胞株 免疫抑制性细胞的存在 regulatoryTcells myeloidderivedsuppressorcells andM2tumor associatedmacrophages 抑制性细胞因子 TGF IL 10 肿瘤细胞表面表达的T细胞功能抑制性蛋白分子 B7 Hfamilymembers Fasligand 引导CAR T向肿瘤灶归巢的趋化因子从外周血侵润肿瘤组织的足够的CAR T细胞 blockingendothelinBreceptor degradationoftumorextracellularmatrix CAR T细胞回输前预处理CAR T细胞如何在体内有效增殖 CAR T治疗实体瘤需要克服的障碍 结直肠癌CAR T治疗的展望 在结直肠癌的治疗上 采用转染和表达效率远高于传统的慢病毒系统的非病毒系统介导CAR基因进入T细胞 通过建立独特CAR T细胞 带刹车的CAR T及双信号独立CAR T系统 的同时 创新性将CAR基因修饰与导入其他相关基因 这一策略可有效促进C