应用他克莫司治疗早期慢性移植肾功能不全的临床研究.doc

应用他克莫司治疗早期慢性移植肾功能不全的临床研究李晓北 尹航 胡小朋 王玮 张勇 马麟麟 王勇 张小东随着肾移植手术技巧和免疫抑制方案的日臻完善，移植肾存活率已经有了显著的提高。多数肾移植患者术后均采用以环孢素(CsA)为基础的三联免疫抑制方案(环孢素CsA、霉酚酸酯MMF、泼尼松Prednisone)并能够长期保持移植肾功能稳定。但是，其中一些患者会在没有明确临床排斥反应的情况下出现慢性移植肾功能不全，表现为肌酐缓慢升高。由于可能的致病原因很多，因此目前并无针对性治疗方法。近年来，对于慢性移植肾功能不全的患者我们应用他克莫司(FK506)替代环孢素(CsA)疗法，并对患者治疗前后详细的临床资料进行研究。现报道如下。1材料与方法11研究对象28名肾移植患者(男性16例，女性12例)，年龄2566岁(平均42.56.7岁)，在2002年1月至2005年6月期间接受肾移植手术。术后均采用以环孢素为基础的三联免疫抑制方案(环孢素、霉酚酸酯、泼尼松)，移植肾功能正常且保持6个月以上。规律随访过程中，患者血肌酐逐渐爬升至190molL以上。在接受他克莫司替代环孢素治疗时，18例患者为190molLSCr300molL，10例患者SCr超过300molL，其中SCr最高的1例达到445molL。全部28名患者中，16例有病理诊断。包括：慢性排斥反应，9例；环孢素毒性反应，4例；慢性移植肾肾病，3例。其余12名患者由于拒绝病理检查，故仅通过临床症状及理化检查诊断慢性移植肾功能不全。所有患者服用CsA时间最长为4年3个月，最短为13个月，肌酐缓慢爬升后，虽经抗排斥治疗及调整包括CsA在内的免疫抑制剂用量2个月以上病情亦未见好转，故给予他克莫司替代环孢素治疗。12免疫抑制方案在调整免疫抑制方案过程中仅将CsA替换为FK506，其余免疫抑制剂的剂型、用法均不变。FK506的起始剂量为0.08mg(kgd)，根据FK506的全血谷值浓度进一步调整，使患者在替代治疗2周内FK506浓度稳定在46gL。所有患者均随访4个月以上，其中18例患者随访超过1年。13FK506血药浓度监测患者服用FK506后，在2周内每周测浓度2次，12个月内每周测定1次，3个月以上要求每月至少测定1次。采血时间为服FK506之前半小时，抽静脉血2ml，使用EDTA抗凝管，测定谷浓度。14临床症状主要观察血压、尿量以及慢性移植肾功能不全相关表现如：恶心、食欲不振、浮肿、关节酸痛、乏力、贫血等，同时注意血脂、肝功能等方面的变化情况。15实验室检查血、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖。2结果21治疗有效18例血肌酐低于300molL的患者，使用FK506后血肌酐均有不同程度下降，其中5例患者(27.8)完全降至正常范围，其余13例患者血肌酐降幅均在50molL以上，并且随访超过4个月，病情稳定。患者血压、血脂、转氨酶水平及慢性肾功能不全的一些相关临床症状均有不同程度的改善。包括：降压治疗方面，6例患者减少了降压药用量，2例患者停用降压药；血脂方面，10例患者总胆固醇下降20mgdl以上，甘油三酯下降30mgdl以上；肝功能方面，胆红素及转氨酶水平亦有不同程度的下降；慢性肾功能不全相关症状如恶心、纳差、浮肿、关节酸痛、全身乏力等有明显好转；8例患者血色素增加1gdl以上，并保持稳定。在尿量、尿蛋白及电解质方面，治疗前后未见明显变化。22治疗无效10例治疗前血肌酐超过300molL患者中，7例于治疗2周后血肌酐无明显改善SCr变化幅度波动在50molL之间：3例在替代治疗后SCr反而升高幅度超过50molL，其中2例最终恢复血液透析状态，准备再次移植。值得注意的是，这10名患者中，3例出现总胆固醇及甘油三酯水平下降，下降幅度大于30mgdl，2例胆红素及转氨酶水平下降，血色素无变化。23药物副作用8例患者在血肌酐水平下降同时出现尿素氮(BUN)升高，升高幅度大于1.6mmolL，最大升高幅度达到9.2mmolL，减少FK506用量后，6例患者BUN水平逐渐得到恢复。除此之外，5例发生血糖升高，2例患者尿糖升高，调整剂量后均有所好转，仅2例患者需使用口服降糖药物治疗。3讨论肾移植术后，随着时间的延长，有相当一部分患者会出现慢性移植肾功能不全，如不及时采取有效的措施，必然会导致移植肾功能衰竭。慢性排斥反应、环孢素毒性反应、移植肾肾病可能是导致慢性移植肾功能不全的主要原因。由于病情的复杂性和诊断时机、方法、水平的差异，很多病例不能给出一个明确的病因，所以目前临床上理想的治疗措施依然缺乏。他克莫司(FK506)作为一种强有力的免疫抑制剂现在已经广泛的应用于临床，近来亦有众多关于FK506成功治疗肾移植术后慢性排斥反应及慢性移植肾肾病的报道，认为FK506可以有效地延缓慢性移植肾功能不全的进程。导致慢性移植肾功能不全的最主要原因被认为是慢性排斥反应，其发生的确切机制尚不清楚。一般认为发生慢性排斥反应的根本原因在于移植供、受者之间存在免疫遗传学方面不匹配，造成体液介导的血管内皮损伤，有学者解释为这是一种具有很高发生率的“未知的急性排斥损伤”逃逸了抗排斥治疗，它对移植肾的远期功能造成损害。另外，非免疫学的因素也可导致移植肾功能损害，如高血压、高血脂、高血糖等，它们除了导致心脑血管疾病外，同样影响着移植肾的长期存活。一些重要脏器功能(如肝功能)的受损也会间接的影响移植肾的功能。FK506治疗移植肾慢性移植肾功能不全的机理仍不明确。一般认为，它虽然与环孢素同属钙神经蛋白抑制剂，作用机制基本相同，但FK506的免疫抑制作用较CsA要强，并且FK506可以下调移植肾内活性的转移生长因子(TGF-1)。另外，发现在用FK506治疗的患者中，高血压的发生率低，且对抗高血压药物的需求也少。FK506能降低胆固醇和甘油三酯，血中胆固醇和甘油三酯的水平较低，这些因素均有利于肾功能的改善。因此，FK506不仅通过其免疫抑制作用，还可通过改善非免疫性的危险因素来改善移植肾的功能。本组患者胆固醇和甘油三酯水平均出现了比较良好的变化，在其他治疗方案不变的情况下，主要与FK506的治疗作用有关。在转换为FK506治疗后高血压能较好地得到控制，部分患者减少甚至停用抗高血压药物，并且血压能够稳定地维持在正常范围。因此，作者认为FK506使已经出现恶化趋势的移植肾功能趋于好转甚至逐渐恢复的原因，是由于FK506具有较强的免疫抑制作用，且用量相对较少，从而减轻了药物副作用。停用环孢素后，其毒性反应的好转也是病情出现良好转归的重要原因。另一方面，在本组患者中，FK506在改善非免疫性的危险因素方面的作用亦不容忽视。本组观察到FK506在慢性移植肾功能不全早期，即肌酐低于300molL时疗效较好，症状改善明显，而对血肌酐超过300molL的患者则无明显治疗效果。值得一提的是，本研究中有5例患者移植肾功能最终恢复到正常，而他们在替换治疗时血肌酐水平均未超过240molL。因此，选择FK506替换CsA的治疗时机非常重要，最好选择在出现慢性移植肾功能不全的早期(本研究中SCr300molL)。FK506起始剂量不宜过大或过小，作者的经验是0.08mg(kgd)，而血药浓度谷值维持在46gL为宜。总之，在肾移植患者出现慢性移植肾功能不全