脱氧肌苷钠(1).doc

脱氧肌苷钠性状：本品为白色粉末，易溶于水，在水中的溶解度为80g/100ml，难溶于氯仿，苯和石油醚，气味酸，呈酸性简介：本品是甘露糖（甘露吡喃糖）与2，3-二脱氧肌苷合成的钠盐药理作用：1.抑制病毒核酸复制所需酶的活性.2.阻抑病毒中参与翻译和帽化mRNA以及插入RNA的酶的活性。3.直接阻断病毒DNA的合成。主要对流感病毒、免疫缺陷病毒（HIV）、疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）和 HBV 等 DNA病毒有作用，除具有抗病毒作用外，本品还具有很强的清除自由基、保护细胞功能；增强机体细胞免疫、体液免疫功能；增强机体吞噬细胞对病毒、细菌等病原微生物的吞噬活性。本品可开发为粉散、口服液、注射剂等剂型，无国家规定的相关药物残留。药动学：本品口服吸收迅速而完全，不同动物的生物利用度均在80以上，血药浓度达峰时间为225h，食物可在一定程度上延缓本品的吸收速度，降低峰浓度71 6左右，但对生物利用度无显著影响。本品主要在肝脏代谢，血浆半衰期T12约为1 21 8h，约67以上的药物及代谢物经肾排泄，少量经胆汁排入小肠后经粪便排泄。适应症：家禽：多种病毒感染，如禽流行性感冒、新城疫、传染性支气管炎、传染性法氏囊病、鸭病毒性肝炎、鸭瘟、病毒性腺胃炎等。家畜：猪细小病毒病、猪传染性胃肠炎、猪病毒性腹泻、猪圆环病毒2型感染、猪水泡病、猪痘等。用法与用量：畜禽本品1g兑水3040kg，每日1次连用35天。禁忌：暂无规定。相互作用:可与大部分抗病毒药物合用，与抗菌药配合应用常表现协同作用。药物过量:尚未见不良报道。规格:15kg/桶25kg/桶贮藏:遮光密闭保存。1、合成工艺简介脱氧肌苷钠的合成工艺：以甘露糖、脱氧肌苷以及钠盐为原料1.1、以D-甘露糖1为原料，经1，6-硫代脱氢-D-甘露糖中间体2合成关键中间体氧硫杂戊环1-乙酰物3,3再与保护的碱基缩合既得目标化合物。1.2、脱氧肌苷以肌苷为原料，经丙酮又保护得到2，3-O-异亚丙基肌苷（3）；3经溴化得到5-脱氧5-溴代-2，3-0-异亚丙基肌苷（4）；4经PdC催化氢化得到5-脱氧-2，3-O-异亚丙基肌苷（5）；5在甲酸存在下水解制得5-脱氧肌苷，总收率251。将目标化合物、脱氧肌苷以及钠盐合称为脱氧肌苷钠2、脱氧肌苷钠的体内过程脱氧肌苷钠进入体内被水解成甘露糖和脱氧肌苷。2.1、甘露糖在人体内生理效应如下：1、调节免疫系统2、巨噬细胞表面有4种接受器可以捕捉抗原，都有甘露糖成分3、增加伤口愈合4、抗发炎效果5、抑制肿瘤生长与转移，增加癌症存活率6、可以避免某些细菌感染，如泌尿道感染2.2、脱氧肌苷能抑制HIV的复制。在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷(ddATP)，为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制抑制剂。三磷酸腺苷(ddATP)通过竞争性利用天然底物脱氧肌苷三磷酸腺苷(ddATP)和嵌入病毒DNA来抑制各种病毒逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3-羟基的缺失，可阻断使DNA链延长所必须的5-3磷酸二酯键的形成，从而使病毒DNA合成终止。活性代谢物三磷酸腺苷(ddATP)还是细胞DNA聚合酶-和线粒体聚合酶-的弱抑制剂附件：一、 鸡胚中和流感病毒试验1、药物中和H9亚型禽流感病毒试验 根据客户要求，设定药物兑水量分别为每克10、30、40、50等四个浓度，分别与1000EID50的H9亚型禽流感病毒等量混合，室温作用1小时、分别接种10日龄SPF鸡胚.0.2ml/枚，每组五枚，同时设病毒对照组，鸡胚死亡情况及血凝价见表1. 表1药物中和H9亚型禽流感病毒试验鸡胚死亡情况及血凝价时间药物死胚96h活胚24h48h60h72h96h10kg/g+病毒5（0、0、0、0、0）30kg/g+病毒1（0）4（0、0、0、0）40kg/g+病毒5（0、0、0、0、0）50kg/g+病毒5（0、0、0、0、0）1000EID50病毒对照1（9）2（9、10）2（10、9）2、药物中和H5亚型禽流感病毒试验 根据客户要求，设定药物兑水量分别为每克10、30、40、50等四个浓度，分别与1000EID50的H9亚型禽流感病毒等量混合，室温作用1小时、分别接种10日龄SPF鸡胚.0.2ml/枚，每组五枚，同时设病毒对照组，鸡胚死亡情况及血凝价见表2. 表2药物中和H5亚型禽流感病毒试验鸡胚死亡情况及血凝价时间药物死胚96h活胚24h36h48h60h96h10kg/g+病毒5（0、0、0、0、0）30kg/g+病毒2（0、0）3（0、0、0）40kg/g+病毒1（0）4（0、0、0、0、）50kg/g+病毒3（6、7、6）2（0、0）1000EID50病毒对照5（6、7、8、8.7）1（9）2（9、10）2（10、9）实验结果：该药浓度为每克兑水40kg时，对等体积1000EID50H9亚型禽流感病毒有抑制作用。该药浓度为每克兑水30kg时，对等体积1000EID50H5亚型禽流感病毒有抑制作用。二、安全性试验以家禽鸡作为试验动物：对10日龄试验鸡只20倍量一次性口服本品，观察5天，第6天扑杀，对各脏器进行大体解剖及病理组织学检查。结果表明，本品大剂量接种试验鸡后，5天内没有任何临床表现，大体解剖及病理组织学检查各实质脏器均无任何病理变化，证明本品对鸡不产生任何毒性。三 临床治疗流感效果试验6000羽20日龄白羽肉鸡，实验分组及处理方法如下组别名称羽处理1健康对照1000不感染，不给药2感染对照1000H5亚型禽流感病毒感染，不给药3金刚烷胺对照组15kg/g1000感染24h左右有临床症状时，饮水给药5天4本品低剂量组 50kg/g1000感染24h左右有临床症状时，饮水给药5天5本品中剂量组40kg/g1000感染24h左右有临床症状时，饮水给药5天6本品高剂量组 30kg/g1000感染24h左右有临床症状时，饮水给药5天实验结果组别名称死亡率%治愈率%1健康对照2%2感染对照100%3金刚烷胺对照组33674本品低剂量组 38625本品中剂量组 21796本品高剂量组 892结论：本品每克兑水30kg对临床流感有很好的治疗效果。公司研究时本品涉及的部分专利：1.发明名称 - 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑申请号CN201280004097申请日2012.11.16公开（公告）号CN103328480A公开（公告）日2013.09.25IPC分类号A61K31/4188; C07D491/052申请（专利权）人吉利德科学公司;发明人伊丽莎白M培根;杰里米J科特雷耳;艾希莉安妮卡塔娜;达瑞尔加藤;埃文S雷戈夫斯基;约翰O林科;詹姆斯泰勒;庆维也特陈;特里萨亚历杭德拉特雷霍马丁;杨正宇;希拉茨普费尔;优先权号US61/560,654优先权日2011.11.16申请人地址美国加利福尼亚州;2.发明名称 - 黄病毒科病毒的大环抑制剂申请号CN201180066396申请日2011.12.08公开（公告）号CN103403009A公开（公告）日2013.11.20IPC分类号C07D487/08; C07D498/08; A61P31/14; A61K31/504; C07D498/18申请（专利权）人吉利德科学公司;塞席亚有限公司;发明人托德阿普尔比;汉斯G弗利瑞;安德鲁J济慈;利诺斯拉扎里迪斯;理查德L麦肯曼;西蒙N佩蒂特;卡林G保林尼克;乔纳森桑瓦萨;维多利亚A斯特德曼;格雷戈里M瓦特;优先权号US61/422,071优先权日2010.12.10申请人地址美国加利福尼亚州福斯特市;3.发明名称 - 核苷氨基磷酸酯申请号CN201180017181申请日2011.03.31公开（公告）号CN102858790A公开（公告）日2013.01.02IPC分类号C07H19/06; A61K31/7056; A61K31/7072; A61P31/14; C07F9/24; C07F9/655; C07F9/6558; C07F9/6561; C07H19/04; C07H19/044; C07H19/052; C07H19/10; C07H19/24; A61K31/664; C07H19/207申请（专利权）人吉利德制药有限责任公司;发明人BS罗斯;MJ索菲亚;GR帕姆拉帕蒂;S拉查孔达;张海仁;千炳权;王培源;优先权号优先权日申请人地址美国加利福尼亚;4.发明名称 - 核苷氨基磷酸酯申请号CN200980157336申请日2009.12.23公开（公告）号CN102695513A公开（公告）日2012.09.26IPC分类号A61K31/7076申请（专利权）人吉利德制药有限责任公司;发明人迈克尔约瑟夫索菲娅;杜锦发;王培源;达纳帕兰纳加拉特南;优先权号US61/140,423优先权日2008.12.23申请人地址美国加利福尼亚;5.发明名称 - 核苷类似物申请号CN200980157300申请日2009.12.23公开（公告）号CN102753563A公开（公告）日2012.10.24IPC分类号C07H19/04; C07H19/20; A61P31/18; A61K31/7076; A61K31/708; A61K31/7072申请（专利权）人吉利德制药有限责任公司;发明人包东辉;张元硕;达纳帕兰纳加拉特南;迈克尔约瑟夫索菲娅;优先权号US61/140,441优先权日2008.12.23申请人地址美国加利福尼亚;6.发明名称 - 作为A1腺苷受体的部分和完全激动剂的腺苷衍生物申请号CN200780051296申请日2007.12.18公开（公告）号CN102014915A公开（公告）日2011.04.13IPC分类号A61P3/04; A61K31/52申请（专利权）人吉利德科学股份有限公司;发明人阿尔温德达尔拉;埃尔法蒂赫埃尔扎因;普拉巴易卡拉欣;文卡塔帕勒;瓦伊巴海伊瓦尔凯赫特卡;杰夫扎布沃茨基;优先权号US11/641,234优先权日2006.12.18申请人地址美国加利福尼亚州;7.发明名称 - 抗病毒核苷申请号CN200680052364申请日2006.11.29公开（公告）号CN101336247B公开（公告）日2013.01.23IPC分类号C07H19/06; A61P31/14; A61K31/7068申请（专利权）人豪夫迈罗氏有限公司;吉利德制药有限责任公司;发明人千炳权;J克拉克;K萨尔曼;王培源;优先权号US60/749,319优先权日2005.12.09申请人地址瑞士巴塞尔;瑞士巴塞尔;8.发明名称 - 作为抗病毒剂的修饰的4-核苷申请号CN201210353071申请日2006.09.26公开（公告）号CN102924549A公开（公告）日2013.02.13IPC分类号C07H19/073; C07H1/00; A61K31/7068; A61P31/20; A61P31/12; A61P31/18; A61K31/7072申请（专利权）人吉利德制药有限责任公司;发明人杜锦发;菲利普弗曼;迈克尔索菲亚;优先权号US60/720,388优先权日2005.09.26申请人地址美国加利福尼亚;9.发明名称 - A2B腺苷受体拮抗剂的前药申请号CN200680021338申请日2006.06.14公开（公告）号CN101198608B公开（公告）日2011.04.27IPC分类号A61K31/522; C07D473/06申请（专利权）人吉利德帕洛阿尔托股份有限公司;发明人德米特里科尔通;杰夫扎布沃茨基;拉奥卡拉;优先权号US60/691,408优先权日2005.06.16申请人地址美国加利福尼亚州;10.发明名称 - 包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂申请号CN200680026866申请日2006.06.13公开（公告）号CN101252920A公开（公告）日2008.08.27IPC分类号A61K9/24; A61K9/26; A61P31/18; A61K31/513; A61K31/535; A61K31/675申请（专利权）人百时美施贵宝及吉利德科学有限责任公司;发明人TC达尔;MA侯赛因;RA利珀尔;RL伊尔泽沃斯克;MM曼宁;R奥利亚;杨台莹;优先权号US60/690,010; US60/771,279优先权日2005.06.13; 2006.02.07申请人地址美国加利福尼亚;11.发明名称 - 包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂申请号CN200680026866申请日2006.06.13公开（公告）号CN101252920B公开（公告）日2013.03.27IPC分类号A61K9/24; A61K9/26; A61P31/18; A61K31/513; A61K31/535; A61K31/675申请（专利权）人百时美施贵宝及吉利德科学有限