精神神经疾病治疗药PPT课件.ppt

第六章精神神经疾病治疗药 包括 抗精神病药 antipsychoticdrugs 治疗精神分裂 恢复正常理智 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs 抗抑郁药 Antidepressivedrugs 治疗抑郁症 改善情绪 抗焦虑药物 Anxiolyticagents 消除紧张和焦虑 抗狂燥药物 Antimanicdrugs 治疗情绪过渡高涨 发展历史 20世纪初 抑郁症的早期治疗 巴比妥类 使意识丧失数日 1938年 电击 控制癫痫发作 也可减轻抑郁症 至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACH 1948年发明碳酸锂 用于抗躁狂 1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平 次年用作镇静药 1950年代 单胺氧化酶抑制剂开发成功 异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果 5 羟色胺再摄取抑制剂 2000年Nobel奖 1987年氟西汀上市 94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年 神奇的药物 眠尔通 第一棵 摇钱树 1961年利眠宁上市 前所未有的成功 1963年地西泮上市 迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性 心理依赖性 成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的 第一节抗精神病药Antipsychoticdrugs 抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs 吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines 吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 1吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药 失之东隅 收之桑榆 吩噻嗪类药物的构效关系 与多巴胺受体之间以A B C三点相互适应 立体专属性 B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体 一般左旋体作用 右旋体 吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合 C区吩噻嗪环沿N S轴折叠 两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环 活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性 侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征 因为此构象可与多巴胺部分重叠 固定药物构象 产生优势构象 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 构效关系 吩噻嗪环上取代2位取代增强活性 1 3 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 顺序CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐 烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺 可为直链的二甲胺基 也可为环状的哌嗪基或哌啶基 其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核的改变 产生新结构类型 母核硫原子可用 O CH2 CH CH CH2CH2 等取代 母核氮原子可用 C 取代 衍生出噻吨类 吩噻嗪类药物的体内代谢 红色为活性代谢物 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质 日光及重金属离子有催化作用 如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 可致病人光化毒反应 代表药物 用途 抗精神病药 用于治疗精神分裂症 躁狂症等 也用于镇吐 低温麻醉 人工冬眠等 性质 氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性 可与酸成盐 其盐酸盐水溶液显酸性 本品易在空气中氧化 加入对氢醌等防治氧化 验证试验 与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应 即显红色 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride N N dimethyl 2 chloro 10H phenothazine 10 propanamineHydrochlorideN N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 奋乃静 Perphenazine 性质 分子结构中具有吩噻嗪环 易被氧化 加稀盐酸溶解后加热至80 C 加入过氧化氢溶液 即显深红色 如加硫酸溶解 显樱桃红色 药效 抗精神病比氯丙嗪强6 10倍 有镇吐作用 锥体外副作用 4 3 2 chloro 10H phenothazine 10 ly proply 1 phperazineethanol4 3 2 氯 10H 吩噻嗪 10 基 丙基 1 哌嗪乙醇 盐酸氟奋乃静 FluphenazineHdrochliride 及其酯衍生物 性质 1 分子结构中具有吩噻嗪环 易被氧化 加硫酸溶解 显淡红色 温热后变成红褐色 2 氟奋乃静作用时间短 需6 8小时给药一次 制成其庚酸酯 庚氟奋乃静 FluphenazineEnanthate 或癸酸酯 癸氟奋乃静 FluphenazineDecanoate 为其前体药物 可2 4周给药一次 作用时间延长 化学名 4 3 2 三氟甲基 10H 10 吩噻嗪基 丙基 1 哌嗪乙醇二盐酸盐 2 噻吨类Thioxanthenes抗精神病药 侧链与母核2位取代基同边者为Z型 cis isomer 反之为E型 trans isomer 活性一般cis trans 几何异构体 代表药物 氯普噻吨Chlorprothixene 泰尔登Tardan Z N N 二甲基 3 2 氯 9H 亚噻吨基 1 丙胺3 2 chloro 9H thioxanthen 9 yleden N N dimethyl 1 propanamine 加硝酸后显亮红色 在紫外灯下溶液显绿色 在光照和碱性条件下 双键分解 得到2 氯噻吨和2 氯噻吨酮 药效 对精神分裂症和神经官能症效果良好 作用比氯丙嗪强 毒性小 3 丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药 丁酰苯类药物的构效关系 结构改造 二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药 4 苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂 通过局麻药物结构改造得到 对中脑边缘系统多巴胺功能亢进有明显抑制作用 抗精神病和抗抑郁 作用强 副作用小 代表药物 5 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines 代表药物 氯氮平 Clozapine 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮杂卓 8 chloro 11 4 methy 1 piperazinyl 5H dibenzo b e 1 4 diazepine 广谱抗精神病药物 适应难治疗精神分裂症 有严重副作用 粒细胞减少 锥体外系副作用低 有成瘾性 代谢反应 N 去甲基化 苯环氧化 N 氧化和脱氯反应 7 氢化吲哚酮类 Hydroindolones 抗精神病药 抗精神病药基本结构 8 抗精神病药新进展 降低毒副作用 第二节抗抑郁药Antidepressantdrugs 5 羟基色胺和去甲肾上腺素含量失衡 导致精神失常 课本P111 5 HydroxytryptamineHydrochloride 去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine reuptakeinhibitors5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors非典型的抗抑郁药Atypicalantidepressants 抗抑郁药分类 1 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 生物电子等排原理 吩噻嗪类 二苯并氮杂卓 进一步利用电子等排原理进行结构改造 氧氮卓结构 进一步利用电子等排原理进行结构改造 苯并氮卓结构 代表药物 阿米替林盐酸盐 AmitriptylineHydrochloride N N 二甲基 3 10 11 二氢 5H 二苯并 a d 环庚三烯 5 亚基 1 丙胺盐酸盐 3 10 11 dihydro 5H dibenzo a d cyclohepten 5 ylidene N N dimethyl 1 propanamidehydrochloride 性质 合成 药效和代谢 课本P117 2 5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors 新一代非三环类抗抑郁剂 选择性好 安全性高 半衰期长 可能在体内积蓄 肝肾病患者慎用 5 羟色胺重摄取抑制剂Serotonin reuptakeinhibitors 强效抗抑郁药 辉瑞公司重磅药物 可预防早期发作和愈后复发 3 单胺氧化酶抑制剂MonoamineoxidaseinhibitorsMAOI 单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors 选择性MAO A可逆抑制剂 4 非典型的抗抑郁药Atypicalantidepressants 1 非典型的抗抑郁药Atypicalan