糖皮质激素在不同肾脏疾病中的应用PPT课件.ppt

糖皮质激素在不同肾脏疾病中的应用 参考资料 糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识 中华医学会2008年 临床循证治疗手册 肾脏疾病 人卫出版社2008 1 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南 2012年 肾脏病临床概览 王海燕 一 糖皮质激素的定义 糖皮质激素 Glucocorticoid GC 肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称 其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构 其代表是皮质醇 正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg 由下丘脑 垂体轴 HPA 通过促肾上腺皮质激素 ACTH 控制 糖皮质激素的昼夜分泌规律 二 糖皮质激素的生理作用 糖代谢 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用 促进糖异生 血糖 糖耐量 肝糖原 蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度 尿氮 负氮平衡脂肪代谢 两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布水和电解质代谢 弱的盐皮质激素作用 排Ca2 P3 Ca2 的重吸收 水钠潴留 三 糖皮质激素的药理作用 抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL 1 IL 1 淋巴毒素 IL 8 IFN IFN MCP2 4上调抑制炎症因子TGF IL 10 IL 10R IL 1R 抑制NK B抑制烷酸产物降低血管通透性 三 糖皮质激素的药理作用 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面 免疫抑制 四 糖皮质激素的选择 糖皮质激素的种类繁多 可根据半衰期不同分成短效 生物半衰期6 12h 如可的松 氢化可的松中效 生物半衰期12 36h 如泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙长效 生物半衰期48 72h 如地塞米松 倍他米松 C11位羟基化 泼尼松龙 甲泼尼龙和氢化可的松等 则为活性形式 无需肝脏转化 肝脏疾病时使用不会增加肝脏负担 因肝脏转化减少而影响药物的作用 泼尼松则C11位尚未羟基化 必须通过肝脏转化 在肝功能损害时应避免使用 地塞米松C9位氟化 虽然抗炎活性增强 但对HPA轴抑制增加 肌肉毒性增加 中效制剂 甲泼尼龙 五 糖皮质激素在不同肾病中的应用 1 肾小球疾病微小病变肾病 MCD 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾病 MN 膜增生性肾小球肾炎 MPGN IgA肾病和系膜增殖性肾炎 MsPGN 新月体肾炎2 肾小管 间质疾病包括特发性间质性肾炎 药物引起的小管间质肾炎 狼疮性肾炎 LN 系统性血管炎 SV 紫癜性肾炎 原发性肾小球疾病 继发性肾小球疾病 一 原发性肾小球疾病 激素在微小病变肾病 MCD 治疗中的反应激素敏感型激素依赖型激素无效型 激素敏感型 单次发病 治疗后迅速缓解 2 12周 复发频繁复发6个月内 2次 1年内 3次 激素依赖型 激素有效减量过程中复发停用激素2周内复发 激素抵抗型 激素治疗无效强的松1mg kg d治疗后肾病综合征仍持续存在儿童 8周成人 12周 MCD肾综的激素治疗 泼尼松 龙 口服60mg m2 d 1 不超过80mg d 4 6周后约90 的患者尿蛋白可转阴 改为隔日泼尼松 龙 40mg m2 疗程4周 总的标准疗程是8周可在隔日疗法4周后 每月减少总剂量的25 总疗程持续6个月以上 第一次复发者 可仍单用足量糖皮质激素频繁复发者 则在足量糖皮质激素基础上加用免疫抑制剂 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 儿童患者 成人患者 泼尼松 龙 1mg kg 1 d 1 最大剂量不超过80mg d 约60 患者于足量糖皮质激素治疗8周获得缓解 尚有15 20 患者于治疗后12 16周获得缓解 完全缓解2周后开始减量 每2周减去原剂量的5 10 并以每日或隔日5 10mg维持较长时间后再停药 根据病情选择疗程 一般总疗程不短于4 6个月对于复发者 建议足量糖皮质激素加用免疫抑制剂治疗 MCD肾综的激素治疗 推荐给予至少12周的激素治疗 1B 推荐每日单次剂量泼尼松治疗 1B 起始剂量为60mg m2 d或2mg kg d 最大剂量不超过60mg d 1D 推荐每日单次剂量泼尼松治疗维持4 6周 1C 继之泼尼松40mg m2或1 5mg kg隔日口服 1D 以后2 5月内逐渐减量 2B SSNS患儿 对于非频繁复发SSNS患儿给予每日单次起始剂量为60mg m2或2mg kg 最大剂量60mg d 直至完全缓解至少3天 2D 建议完全缓解后给予隔日单次剂量泼尼松 40mg m2或1 5mg kg 最大剂量为40mg隔日 至少4周 2C KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 MCD肾综的激素治疗 儿童激素抵抗型肾病综合征 SRNS 推荐儿童SRNS 初期应用CNI治疗 1B 建议在CNI治疗的同时 联合小剂量皮质激素 2D 应用CNI治疗 未能达到蛋白尿缓解时建议麦考酚酸吗乙酯 2D 大剂量糖皮质激素 2D 或者对于那些应用CNIs和糖皮质激素治疗后 蛋白尿未能达到完全或者部分缓解 考虑联合这些药物治疗 2D 对于那些完全缓解后但又复发的患者 我们建议选择以下任意一条重新治疗 2C 口服足量糖皮质激素 2D 之有疗效的免疫抑制剂 2D 选用另一种免疫抑制剂 将潜在的累积毒性减到最小 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 MCD肾综的激素治疗 建议泼尼松或泼尼松龙 用量为1mg kg 最大剂量80mg 1日1次或者2mg kg 最大剂量120mg 隔日1次 2C 建议在能耐受情况下 如果达到完全缓解则初始大剂量皮质激素治疗至少持续4周 如果不能完全缓解最长持续16周 2C 对于缓解的患者 建议完全缓解之后糖皮质激素缓慢减量 过程不少于6月 2D 成人患者 2012年 KDIGO肾小球疾病治疗指南 对于非经常复发的微小病变 建议糖皮质激素 或皮质类固醇激素 的起始剂量及疗程同上述的建议 MCD肾综的激素治疗 经常复发 激素依赖的微小病变建议口服环磷酰胺2 2 5mg kg d 持续8周 2C 对使用环磷酰胺仍复发的经常复发 激素依赖的微小病变患者或者希望保留生育能力的患者 建议钙调磷酸酶抑制剂 环孢素3 5mg kg d或者他克莫司0 05 0 1mg kg d 分次服用 持续治疗1 2年 2C KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 MCD的激素治疗 对于皮质激素抵抗的患者重新评估以寻找引起肾病综合征的其他原因 未分级 如有指征 建议出现急性肾损伤的微小病变患者采用肾脏替代治疗 并联合糖皮质激素 糖皮质激素用量同MCD的初始治疗 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 肾综 对于表现为肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者 糖皮质激素治疗方案可参照微小病变肾病 但维持治疗时间需酌情延长 1mg kg 1 d 1或60mg d 持续使用3 4个月作为一线治疗方案 超过6个月无效者称为糖皮质激素抵抗 对于糖皮质激素依赖或反复复发的患者 需加用免疫抑制剂治疗 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 肾综 建议泼尼松用量为1mg kg 最大剂量80mg 每日1次 或者2mg kg 最大剂量120mg 隔日1次 2C 建议初始大剂量皮质激素治疗至少持续4周 耐受的最长持续到16周或者持续到肾病综合征完全缓解 16周之前 2D 建议在完全缓解后皮质激素缓慢减量 过程超过6月 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 肾综 FSGS复发的治疗同成人微小病变复发的治疗推荐 2D 对糖皮质激素抵抗的FSGS 建议环孢素用量为3 5mg kg d 分次服用 至少持续4 6月 2B 如果有部分或者完全缓解 建议继续环孢素治疗至少12月后缓慢减量 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 特发性膜性肾病 IMN 肾综的治疗 一般主张严重肾病综合征或肾功能减退时使用糖皮质激素联合细胞毒药物或免疫抑制剂 糖皮质激素剂量为泼尼松 龙 0 5 1mg kg 1 d 1 如治疗获得完全或部分缓解 则糖皮质激素酌情减量并维持 总疗程至少6 12个月 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 低危患者 中危患者 高危患者 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 推荐只有表现为肾病综合征且具备以下条件之一的患者 才进行初始治疗1 至少经过6个月的降血压和降蛋白治疗的观察期 尿蛋白仍持续大于4g d和超过维持在高于基线水平50 以上 且无下降趋势 1B 2 肾病综合征引起严重 致残或者威胁生命的临床表现 1C 6 12个月内血清肌酐升高 30 但估计的肾小球滤过率 eGFR 不低于25 30ml min 1 73m2 且上述改变非肾病综合征并发症所致 2C 对血清肌酐持续 3 5mg dl 309 mol L 或eGFR 30ml min 1 73m2 及肾脏体积明显缩小者 或出现严重的合并症或潜在的危及生命的感染 建议避免使用免疫抑制治疗 未分级 KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 IMN的初始治疗推荐初始治疗包括口服和静脉糖皮质激素 每月交替 以及口服烷化剂 疗程6个月 1B 建议首选环磷酰胺 次选苯丁酸氮芥 2B 不推荐使用糖皮质激素单一疗法 1B KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥 MP CH 方案 第1 3 5个月首先静滴MP1 0 d 3天 口服泼尼松0 4mg kg d 27天 第2 4 6个月停激素 给予口服CH0 2mg kg d10年观察结果 治疗组不仅蛋白尿完全或部分缓解 肾脏10年存活率均显著高于对照组 PonticellietalKidneyInt 1995 48 1600 1604 毒副作用不容忽视 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 MP CH组 第1 3 5个月首先静滴MP1 0 d 3天 口服泼尼松0 4mg kg d 27天 第2 4 6个月停激素 给予口服CH0 2mg kg dMP CTX组 第1 3 5个月首先静滴MP1 0 d 3天 口服泼尼松0 4mg kg d 27天 后改为CTX2 5mg kg d 30天 循环治疗3次 疗程半年CR或PR分别为82 及93 MP CTX组较MP CH组副作用较少PonticellietalJAmSocNephrol 1998 9 444 450 特发性膜性肾病 IMN 的治疗 对初始治疗方案抵抗IMN的治疗对以烷化剂 激素为基础的初始治疗方案抵抗者 建议使用CNI治疗 2C 对于以CNI为基础的初始治疗方案抵抗者 建议使用烷化剂 激素 2C 成人IMN肾病综合征复发的治疗当出现肾病范围蛋白尿复发时 建议重新使用与初始治疗缓解相同的治疗方案 2D 对于初始治疗使用为期6个月皮质激素 烷化剂方案的患者 若出现复发 建议该方案仅可再使用1次 2B KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 特发性膜增生性肾小球肾炎 MPGN 的治疗 建议成人或儿童特发性MPGN 如同时伴随肾病症状和肾功能的持续下降 可口服环磷酰胺或者吗替麦考酚酯 联合隔日或每日低剂量激素 作为初始治疗限制在6个月内 2D 目前无统一治疗方案且糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效也不肯定 但糖皮质激素治疗对改善以内皮下免疫复合物沉积为特征的I型膜增生性肾小球肾炎患者的肾功能有效 尤其对儿童患者有效 KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 系膜增生性肾小球肾炎的治疗 尿蛋白小于1 0g 24h 泼尼松 龙 0 5 1 0mg kg 1 d 1 6 8周后渐减量 减量至每日或隔日5 10mg时维持 总疗程6个月或更长时间 尿蛋白1 0 3 5g 24h 无证据表明激素有效 IgA肾病 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 尿蛋白大于3 5g 24h 病理表现轻微者 治疗同微小病变肾病 病理呈局灶节段性硬化改变者治疗同局灶节段性肾小球硬化 肾小球硬化比例高及间质重度纤维化 一般不主张糖皮质激素 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 IgA肾病 单纯性镜下血尿 不主张用糖皮质激素治疗 若病理提示明显的细胞增生性改变或纤维素样坏死 则可予中等剂量糖皮质激素短期治疗 肾功能明显减退 病理表现重度慢性硬化性病变 不建议糖皮质激素治疗 原发性IgA肾病的临床和病理表现多样 应根据肾脏病理和临床情况选择适当的治疗方法 强调糖皮质激素联合其他药物 免疫及非免疫药物 的综合治疗 IgA肾病 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 IgA肾病Lee分级 2004年中国IgA肾病的循证医学治疗建议 王海燕等 从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案 中华内科杂志 2004 43 9 712 714 IgA肾病的激素治疗 尿蛋白1 3 5kg d 病理类型轻到中度 Pozzi方案 口服泼尼松0 5mg kg 隔日口服 并于第1 3 5个月初给予1g d冲击治疗3天 总疗程6个月 尿蛋白 3 5kg d 病理类型轻度 足量激素1mg kg隔日给药 8周后减量 总疗程4 6个月 尿蛋白 3 5kg d 病理类型中到重度 重度系膜增生性肾炎及局灶节段硬化 Lee分级II III级的 建议早期给予激素并联合细胞毒药物治疗王海燕等 从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案 中华内科杂志 2004 IgA肾病的激素治疗 肾功能不全血肌酐135 250mmol L病理类型为活动性病变为主的 Lee分级II III级 泼尼松0 5 1mg kg d CTX1 5mg kg d 3个月 然后AZA1 5mg kg d 2年Lee分级II III级 新月体肾炎 45 甲强 CTX冲击治疗肾功能不全 血肌酐 250mmol L非透析疗法 2004年美国25年的循证医学评价IgA肾病治疗建议总结 推荐尽管进行3 6个月的支持治疗 包括使用ACE I或ARB类药物以及血压控制 患者蛋白尿持续 1g d 且GFR 50ml min 1 73m2的IgAN患者应进行6个月的糖皮质激素治疗 2C 我们建议不应对IgAN患者使用激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤方案治疗 2D 我们建议对GFR 30ml min 1 73m2的IgAN患者不应使用免疫抑制剂治疗 除非是伴有肾功能急剧恶化的新月体IgAN 2C 我们建议IgAN患者不应使用霉酚酸酯 2C IgA肾病的激素治疗 KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 二 继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 用药必须按照分级治疗和个体化原则以肾病理活检为主要治疗依据需定期评价治疗效果口服糖皮质激素治疗为主必要时应糖皮质激素冲击治疗或加用其他免疫抑制剂 型 型LN 尿液检查正常或改变极轻微者 不需针对狼疮性肾炎给予特殊治疗 明显蛋白尿者 可考虑中等剂量糖皮质激素治疗若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合应用其他免疫抑制剂 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 型LN 轻微系膜性LN 建议应以治疗狼疮的肾外的临床表现为主 2D 型LN 系膜增生性LN 蛋白定量3g d的 型LN患者应像治疗MCD一样用糖皮质激素或钙调素抑制剂治疗 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 4 8周 6个月内缓慢减量 泼尼松 龙 1mg kg 1 d 1 如对糖皮质激素抵抗可加用免疫抑制剂重度 型治疗同 型 每日或隔日5 10mg维持 型LN 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 型LN 可给予有以下情况者适合甲泼尼龙静脉冲击治疗 1 临床表现为快速进展性肾炎综合征 2 肾活检示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积 伴细胞性新月体 襻坏死 3 严重的肾外表现 狼疮脑 溶血 血小板减少等 具体用法为甲泼尼龙0 5 1 0g d静脉滴注 连续3天为一疗程 必要时重复 冲击治疗后予泼尼松 龙 0 5 1 0mg kg 1 d 1 4 8周后逐渐减量至每日或隔日泼尼松 龙 5 10mg维持 泼尼松 龙 1mg kg 1 d 1 需联合使用免疫抑制剂 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 增殖型LN治疗方案 NIH长期大剂量方案 诱导期 0 6个月 CTX750mg m2 月 泼尼松1mg kg d 缓慢减至15mg d 维持期 24 48个月 维持期 6 24个月 CTX750mg m2 3月 泼尼松10mg d AZA2mg kg d 泼尼松10mg d 欧洲短期CTX方案 ELNT 诱导期 CTX500mg 2周 3个月 维持期 最后一次使用CTX后两周开始 AZA2mg kg d 或MMF2g d 激素用量 甲强龙750mg d iv3天 后改为泼尼松0 5 1mg kg d 1个月后缓慢减量 至5 7 5mg d后维持3年 两组比较 发现缓解率和肾脏病变复发率无明显差异 小剂量组严重感染发生率仅为大剂量组的1 2 提示使用低计量的CTX 3g 能获得很好的缓解 但不能进行严格比较 两周试验人群及肾脏病理病变不一样 型LN 局灶性LN 和 型LN 弥漫性LN 推荐初始治疗药物为糖皮质激素 1A 联合环磷酰胺 1B 或霉酚酸酯 1B 建议如果在治疗前三个月出现LN病情恶化 血清肌酐增高 蛋白尿加重 应对初始治疗方案作出改变 或者重复肾活检以利于指导进一步治疗 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 型 型LN 型 单纯 型给予泼尼松 龙 1mg kg 1 d 1 缓慢减量至每日或隔日泼尼松 龙 5 10mg 疗效不佳时应加用免疫抑制剂 此型一般不主张大剂量甲泼尼龙冲击治疗 型和 型 按照 型和 型治疗 型即肾小球硬化型 一般不使用糖皮质激素治疗 如有狼疮性肾炎以外的系统性红斑狼疮活动可用小剂量糖皮质激素维持或联用免疫抑制剂 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 卫生部2011年 型 型LN 型LN病人如果肾功能正常 而且无肾病范围的蛋白尿应用抗蛋白尿及抗高血压药物和仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂 2D 建议对于单纯 型LN病人且有持续的肾病性蛋白尿应用糖皮质激素联合免疫抑制剂 包括环磷酰胺 2C 钙调素抑制剂 2C 霉酚酸酯 2D 硫唑嘌呤 2D 型LN 严重硬化性LN 推荐应使用仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂 2D KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 LN的复发 建议在获得完全或部分缓解后发生的LN复发应使用初始治疗方案 以保证随后的维持期治疗对诱导获得初始缓解有效 2B KDIGO肾小球肾炎临床实践指南2012年 原发性小血管炎 ANCA相关性血管炎肾损害 新月体肾炎 型 诱导治疗糖皮质激素联合CTX方案 足量泼尼松 龙 1mg kg 1 d 1 口服4 6周后 逐步减量 6个月后减量至10mg d CTX0 6 1 0g 每个月1次 连续6个月后维持 大剂量糖皮质激素冲击 MP0 5 1 0 d 3天为一疗程 可用1 3个疗程 后足量激素 CTX治疗 肾脏病临床概览 王海燕 维持治疗小剂量糖皮质激素联合CTX泼尼松 龙 10mg d或更小 CTX0 6 1 0每2 3个