HER-2与乳腺癌.doc

HER-2与乳腺癌作者：曹梦苒 罗荣城摘要：Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物在20-30的患者中有过表达现象。随着乳腺癌发病率的增高和分子靶向治疗药物Herceptin的广泛应用，Her-2的定量检测在乳腺癌的诊治中占有越来越重要的地位。本文简要介绍了HER-2的分子生物学特性、与恶性肿瘤的相关性及其在乳腺癌的诊治方面的应用。关键词 HER-2，乳腺癌，治疗 乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，2000年该肿瘤已成为美国妇女所罹患的最普遍的恶性肿瘤。Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物在20-30的患者中有过表达现象，Her-2过度表达患者提示预后不良，并对细胞毒性化疗药产生抵抗。近年来，随着抗c-erb-B2受体的人-鼠源性单克隆抗体Trastuzumab（Herceptin,Genentech Inc., San Fransisco, CA, USA）在Her-2/neu过表达的乳腺癌的临床治疗中的广泛应用，评价Her-2/neu在肿瘤中的状态已成为预测乳腺癌患者的预后及制定治疗策略的重要因素。本文对HER-2的结构、功能及其在乳腺癌的诊断、预后及治疗等方面的应用作一综述。1 关于HER-21.1 HER-2的结构、分子生物学特性与功能 Her-2/neu基因又称Her-2或C-erbB2基因，是1985年确认的v-erbB2相关的原癌基因，定位于人第17对染色体长臂21位（17q21），mRNA约4.8Kb，编码一个由1255个氨基酸残基组成、分子量为185KD的跨膜糖蛋白，其产物命名为P185HER2，通常简称为p185蛋白、HER2蛋白或受体。Her-2/neu基因最初是在乙基亚硝脲引起的大鼠神经母细胞瘤株中发现的，后来许多学者研究证实该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。 HER2蛋白与表皮生长因子受体（EGFR）、HER-3、HER-4等同属I类受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，通常称为HER家族。它的结构与EGFR极其类似，其胞质区的260个氨基酸残基（727-986）与EGFR的TK区有95以上的同源性，故可以认为它是一个被激活的生长因子受体。HER-2蛋白与EGFR一样均为跨膜的酪氨酸激酶受体，含有三个功能域：一个细胞外配体结合区（1653残基），一个亲脂性的跨膜部分（654-675残基）与一个具有酪氨酸激酶活性的胞质内区域（6761255残基）。HER-2可与RTK超家族的其他成员之间形成异二聚体，当配体与细胞表面的异二聚体受体复合物包括HER2蛋白结合后，导致细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化，发生酪氨酸自身的磷酸化，进而引发瀑布式的连锁反应，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，激活基因，促进有丝分裂。Her-2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤，相反地，还具有重要生理功能，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化，在细胞进行生命活动中必不可少。 1.2 HER-2扩增/过度表达与肿瘤的发生 C-erbB2在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达，而在正常组织中为阴性或微量表达。体外与动物实验已明确显示Her-2/neu基因扩增/蛋白过度表达在致瘤转化和肿瘤发生中起着关键作用。HER2诱导肿瘤发生的基本要素为Her-2/neu基因的扩增，在一个上皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝，导致Her-2/neu基因转录增加，引起HER2 mRNA水平升高，同时HER2蛋白合成增加，在细胞表面过度表达。HER-2过度表达的致瘤作用被认为与以下几个因素相关：一是诱导细胞对肿瘤坏死因子-（TNF-）产生耐受；二是可激活多种信号传导通路，引起基因活化，最终导致细胞增殖；三是因为细胞膜表面HER-2蛋白含量增多， HER2杂合二聚体数量增多、作用时间延长，导致信号传导（如有丝分裂原活化的蛋白激酶路径）增加，最终导致肿瘤生长。1.3 HER-2状态的测定 实验室检测HER-2状态已成为乳腺癌病人临床评估中的常规。目前实验室测定HER-2状态的方法包括：免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、酶联免疫分析（EIA）、酶联免疫吸附分析（ELISA）、聚合酶链反应（PCR）及其他用于研究的测试方法，包括slot、Western、Northern和Souther印迹法等，而最常用的检测手段是IHC和FISH。在原发肿瘤组织样本、淋巴结或转移灶中，IHC和FISH在检测HER-2扩增/过度表达方面均为很好的方法，有研究表明这两种方法之间的符合率在90以上。也有研究表明，少量病例（10左右）可检测到细胞膜表面有HER-2蛋白过度表达，但检测不到Her-2/neu基因的扩增，说明除了基因扩增外，还有其他导致细胞膜表面HER-2蛋白过度表达的机制。2 HER-2与乳腺癌的预后 许多临床研究对HER-2和乳腺癌预后之间的关系进行了探讨，表明HER-2阳性可作为多变量分析中的一个独立的预后指标。Her-2/neu扩增/过表达的乳腺癌的特点表现为病情进展迅速、局部复发的危险性高、化疗缓解期短，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短。Slamon等1987年证实Her-2/neu扩增/过度表达可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者OS和DFS的预测指标，并且此项结果已在最近的许多研究中得以证实。但在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，此种关系则尚未明确。同时，也有许多学者对Her-2/neu基因的扩增/过度表达与乳腺癌其他预后因素（如肿瘤的病理学类型、大小、分级、分期、淋巴结受累情况、激素受体情况等）之间的关系进行了研究，但综合各项研究结果，目前尚无一致的结论。3 HER-2状态与乳腺癌的化疗及内分泌治疗3.1 HER-2表达状态与化疗 研究结果表明，HER-2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。Allred等曾对306名患者进行以CMFP方案（CTX+MTX+5-Fu+PDN）作为术后辅助化疗方案的随机研究，结果显示HER-2阴性的病人术后经CMFP方案化疗后DFS较术后未行化疗的病人明显延长，而HER-2阳性者的DFS在化疗组与非化疗组之间无显著差别，提示Her-2/neu扩增/过度表达的乳腺癌患者对化疗药物环磷酰氨、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的反应性降低。此后还有多项研究证实HER-2阳性的乳腺癌患者对CMF方案耐药，但也有研究显示肿瘤对CMF的化疗敏感性与HER-2表达水平不相关。HER-2表达状态与肿瘤对蒽环类药物的反应与烷化剂不同。Muss等从CALGB8541研究结果中分析了HER-2表达和含有阿霉素的辅助化疗疗效的关系，结果显示HER-2阳性的患者在三种不同剂量的CAF方案治疗后DFS和OS有显著差异，而HER-2阴性的患者之间无剂量反应的差异；NSABP B11试验也证实蒽环类药物使HER-2过表达的患者达到了与HER-2阴性者相似的较长生存期，提示HER-2过度表达可能是对最佳剂量的蒽环类药物辅助化疗敏感的标志物。 紫杉类药物目前已被广泛应用于复发转移性乳腺癌的解救和术后辅助治疗，但HER-2状态对能否预测肿瘤对紫杉类药物的反应性目前尚无定论。在Yu等的体外研究中显示HER-2过度表达的乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药性增加；HER-2阳性的患者较HER-2阴性的患者以紫杉醇和选择联合阿霉素方案治疗后反应率明显下降和反应持续时间明显缩短的临床结果也支持这个观点。而Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的一项临床研究则表明，HER-2阳性的乳腺癌患者对紫杉醇化疗的反应性（65）明显高出HER-2阴性的患者（36）。尽管如此，但紫杉醇联合可以干扰HER-2功能的其他制剂用于治疗HER-2阳性的肿瘤在动物模型和临床试验中均已得到肯定的结果。3.2 HER-2状态与内分泌治疗 多项临床研究显示，HER-2阳性的乳腺癌患者不仅对他莫昔芬不敏感，甚至HER-2阳性患者接受他莫昔芬治疗较未接受治疗的患者预后更差。Nicholson等首先报道在HER-2过度表达的转移性乳腺癌患者中他莫昔芬作为一线治疗药物的有效率较HER-2阴性者由38下降至7；Wright等的研究也表明HER-2过度表达使得ER（）的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性由48下降至20，ER(-)者的反应性由27下降为0（P0.01）。Borg等通过进一步研究发现，以他莫昔芬作为乳腺癌术后辅助治疗使HER-2阳性的患者的5年生存率（46）较HER-2阴性者（67）下降（P0.0001），而单纯手术组两者的5年生存率无明显差别；Piccart等18在最近的综述中也指出将激素作为一线治疗的HER-2阳性患者的疾病进展时间有所缩短。此外，还有许多研究发现HER2阳性肿瘤对其他的激素治疗反应性降低：Yamauchi等通过血清酶分析ECDHER2结果发现伴HER2过度表达的转移性乳腺癌患者对激素治疗的反应性明显下降，Lipton等对两项甲地孕酮和fadrozole试验进行联合分析也得出相似结论，即HER2阳性患者比HER2阴性患者的有效率、疾病进展时间和生存时间均明显下降。 综上所述，HER-2阳性对激素治疗耐药的证据在增加，其机理可能在于Her-2/neu基因具有持续激活酪氨酸激酶系统的功能，使原本激素敏感的乳腺癌细胞对雌激素作用不再敏感，最终导致细胞的激素受体ER、PR水平下调。同时，HER-2的过度表达还可导致激素受体的结构和功能出现某种缺陷，进一步抑制了乳腺癌细胞激素依赖生长的特性，因而不能对内分泌治疗产生良好反应。4 HER-2与乳腺癌的分子靶向治疗4.1 单克隆抗体 由于HER-2/neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin（赫赛汀）即是此类分子靶向治疗药物的代表。它的活性成分为曲妥珠单抗（Trastuzumab），是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可选择性地作用于HER-2蛋白的细胞外结合部位，通过下调细胞表面的HER-2蛋白、抑制HER-2蛋白与RTK超家族其它成员形成杂合二聚体从而减弱细胞生长信号的传递、介导对过度表达HER-2肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）等机制来抑制肿瘤生长。I、II期临床试验表明，Herceptin用于转移性乳腺癌解救治疗的单药有效率在15-1820。Shak21等研究发现，在转移性乳腺癌的治疗中，单用AC方案（ADM+CTX）化疗者完全缓解率为42，与Herceptin联用后则升高至65，且Herceptin与紫杉醇联用的完全缓解率（57）也较单用紫杉醇者（25）为高。此外，还有多项研究表明Herceptin与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效，并可改善生存情况6,22。此外，其他应用单克隆抗体的治疗措施还有将抗HER-2单抗作为HER2受体过度表达的肿瘤细胞的细胞毒药物、免疫毒素、放射性核素等的载体，以及研制可以同时识别HER2受体和抗肿瘤效应细胞的双特异性甚至三特异性抗体等。4.2 其他抗HER2治疗 除HER2蛋白外，针对DNA、受体二聚体化和酪氨酸激酶活性的治疗的研究也取得了一定的进展。实验证实，以腺病毒为载体，将5 E1 A基因转染到卵巢癌细胞和乳腺癌细胞中，可通过抑制肿瘤细胞HER-2过表达抑制癌细胞的增殖。Lofts等研究发现对应于跨膜区域的小肽链可以干扰受体的二聚体化，抑制neu转化细胞的生长。HER2在HER2阳性的肿瘤细胞内域有酪氨酸激酶活性，一些化学抑制剂如tyrphostins，4,5-dianilinophthalimide和Emodin等可以抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制HER2阳性肿瘤细胞的生长；Geldanamycin（GM）与热休克蛋白Hsp90结合后可诱导细胞膜上的HER2受体降解，干扰HER2信号传递，使HER2阳性细胞阻滞于G1期和产生淍亡。另一种针对HER2阳性肿瘤细胞的措施是免疫接种，通过接种HER-2的多肽疫苗，激发机体免疫反应产生对HER-2蛋白的特异性免疫，将可能在乳腺癌的特异性治疗中起重要作用。近年来， Goodell等用HER2的细胞外或细胞内肽链片段进行免疫接种，并与GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）联合使用，结果显示大部分患者可对HER-2产生抗体反应。5 结语与展望 Her-2在20-30的乳腺癌中有过表达现象，它既可作为预后因素，又可作为预测某种治疗的生物学指标。Her-2过表达提示肿瘤患者预后不良，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短，对内分泌治疗和CMF方案化疗反应降低，但对蒽环类药物化疗敏感性增高。在分子靶向治疗药物Herceptin问世后，肿瘤组织中Her-2的状态在乳腺癌的诊断和治疗中更具意义。目前对Her-2的研究集中在将它作为肿瘤治疗的靶点这一新方向上，包括单克隆抗体、免疫治疗、基因治疗等。随着进一步研究的深入，以调节Her-2状态为基础的生物学必将对乳腺癌临床治疗及预后起到重要作用。Her-2的研究进展与乳腺癌胡伟国 综述，张保宁 审校（中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京 100021）原癌基因Her_2也称为C-erB-2或Her_2/neu, 是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第2个成员，该家族中的受体均位于细胞膜上，在许多组织中都能发现。 Her_2在EGFR家族中发挥关键作用，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞生长、分化。Her_2位于染色体17q21，编码1255个氨基酸的具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，分子量约为185kD，因此又被称为p185。它在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达，而在正常组织中为阴性或微量表达。现有的研究表明，在30以上的人类肿瘤组织中，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、唾液腺癌、舌癌、头颈部鳞癌、非小细胞性肺癌等，均伴有Her_2/neu基因的扩增及p185蛋白的过度表达1。近来Her_2/neu的研究进展较多，本文就此综述如下：1Her_2与乳腺癌Her家族调节正常乳腺的生长和发育，而Her_2的过度表达与乳腺癌有关2。1987年，Slamon3在一项189名乳腺癌的研究中，首次报告了原癌基因Her_2的扩增，并指出因该基因多拷贝的性质而导致肿瘤易复发和临床预后较差。Her_2基因扩增是引起Her_2蛋白增加的最常见机制，可导致肿瘤细胞的形成。在2030乳腺癌中可检测到Her_2基因扩增。进展期乳腺癌常规治疗方法疗效甚微，目前，转移性乳腺癌的中位生存期为1720个月。因此，迫切需要研究新的治疗手段。肿瘤细胞p185蛋白表达量的升高将导致肿瘤的恶性程度增加、易复发转移以及术后放化疗耐受等。故以p185蛋白作为肿瘤治疗的靶抗原已引起人们的广泛关注。这方面成功的例子是Herceptin。肿瘤的生长和转移伴随着肿瘤血管形成，Her_2过度表达与血管形成及血管内皮生长因子（VEGF）表达增加有关。Herceptin能抑制肿瘤的生长和VEGF的表达。对Her_2信号网络系统的研究也有助于找到以Her_2为靶分子的抗肿瘤治疗的有效方法。2Her受体的激活Her家族有4个成员，分别为Her_1、Her_2、Her_3和Her_4。Her受体位于细胞膜上，并都有相似的结构，包括富半胱氨酸的胞外生长因子结合区域、亲脂性的跨膜区域、带有调节性羧基末端片段的胞内酪氨酸激酶区域4。 Her_3在其催化区域缺乏特定的残基，这提示它有较弱的蛋白激酶活性1。 Her受体通过酪氨酸激酶活化后引起胞内信号的传导，并最终导致基因的激活和细胞的分裂。Her蛋白在细胞膜上以单体形式存在，Her单体无活性，它的激活依赖小分子配体和其他Her受体的存在，且形成二聚体才能产生活化信号。与配体结合后，4种不同的Her受体可彼此结合形成10种不同的二聚体，可以是同源二聚体，如Her_1-Her_1，也可以是异源二聚体，如Her_1-Her_2。值得注意的是，由一个配体和两个受体形成的二聚体复合物比单体复合物更加稳定。哺乳动物Her家族的配体有许多种。但Her_2至今未找到已知的配体5。虽然Her_2没有自己的特异性配体，但它可以在没有特异性配体的情况下与其他的Her受体结合成异源二聚物，并参与信号传导。EGFR家族受体二聚体化是EGF样配体介导的，它含有与受体结合及使受体活化所必需的功能域。这些配体为二价分子，如神经调节蛋白_1（neuregulin-1）。它们有两个受体结合部位，高亲和力受体结合部位位于配体N末端，这一部位与高特异性的主要受体结合后，促进特异性较低的辅助受体与配体C末端低亲和力部位结合。低亲和力结合部位决定了配体的作用方式，并导致异源二聚体结合的多样化形式6。有研究证明Her_2更倾向与配体的C末端低亲和力部位结合，而高亲和力部位与Her_1、Her_3或Her_4直接结合，从而形成同源或异源二聚体。Her_2可以被EGF样配体反式激活，形成Her_1-Her_2异源二聚体7。EGF更易与EGFR异源二聚体结合，而与EGFR同源二聚体结合的亲和力较低。并且，异源二聚体比相应的同源二聚体对肿瘤细胞的刺激作用更大。Her_2的过度表达导致Her_2异源二聚体形成增多，最终引起细胞内信号增加6。相对来说，Her_1同源二聚体传导的信号较弱，而Her_3同源二聚体即使在有配体的情况下也不会产生信号。Her_2异源二聚体比其同源二聚体和其他的异源二聚体产生的信号都要强。有趣的是，缺乏激酶活性的Her_3与缺乏配体的Her_2结合形成的异源二聚体具有最强的促分裂能力，可认为它与人类上皮组织肿瘤的关联性最大5。因此，以Her_2为靶分子的治疗药物如Herceptin可能是通过消除Her_2的功能，从而阻断Her_2-Her_3异源二聚体的信号传递起到抗肿瘤作用的。3Her受体的信号传导Her受体介导的信号通路是一个复杂的网络系统，这个信号传导系统包括输入层（配体或生长因子）、信息加工层（受体，SH2蛋白，转录因子）、和输出层（细胞生长，分化和转移）。配体介导的受体二聚体化是关键，它使得这个信号系统能传递多种生物信息。而Her_2的缺乏特异性配体的性质使它能调节整个Her信号网络。Her_2/neu和其他酪氨酸激酶受体活化的主要细胞内信号途径涉及到MAPK途径8。乳腺恶性肿瘤组织中MAPK过度表达且活性明显增强9。Her_2异源二聚体对MAPK的信号途径的调节可能是关键的。Her_2/neu异源二聚体作用的其他途径是非依赖MAPK的PI3K和NFB，其中NFB是肿瘤坏死因子信号通路的下游调节子。Her_2与Her_3形成的异源二聚体对PI3K途径活化具有决定性作用。目前对经这一途径活化的生物学意义并不完全清楚。p75/p85S6K途径与PI3K相关联。在乳腺癌细胞系中，EGF样配体诱导的 MAPK和p75/p85S6K途径活化作用与早期反应基因(如c-fos,c-jun,c-myc)的转录活性增加有关。PI3K可激活一种抗凋亡的丝/苏氨酸激酶B/AKT，它通过磷酸化的BAD抑制凋亡，并阻断BAD与bcl-XL的连接10。AKT也可以通过磷酸化在PI3K通路和TNF/NFB通路的联系中发挥作用，并激活IB激酶，活化的IB激酶触发磷酸化和泛素介导的NFB抑制子IB的降解11，12。最近有研究表明，在没有TNF刺激的情况下，过度表达的Her_2/neu也可激活AKT和NFB。活化的AKT/NFB抗凋亡级联使癌细胞能抵抗TNF，并可能降低机体抗肿瘤的能力13。4Her_2/neu与细胞周期调节Her_2/neu的酪氨酸激酶活性在细胞周期的M期是降低的14。酪氨酸磷酸化的减少和Her_2/neu酪氨酸激酶活性的减弱伴随其丝/苏氨酸磷酸化水平的提高，这可能是细胞周期素依赖性激酶cdc2调节的14。M期Her_2/neu的丝/苏氨酸残基的高度磷酸化可能改变Her_2/neu的构象，从而阻断二聚体的形成，结果阻断受体的自身磷酸化和信号传导。有趣的是neu原癌基因可逃避M期负调节，而在整个细胞周期中保持活性。EGFR也有相似的调节机制15。因此，在M期以Her_2/ neu和EGFR为靶点的措施能否降低它们的转化活性有待证实。5Her_2/ neu的应用前景近来许多针对Her_2/neu胞外区域的单克隆抗体已被开发出来并用于临床试验。这方面一个成功的例子是trastuzumab(Herceptin)，它是针对p185蛋白胞外区域的单克隆抗体，可以引起Her_2/ neu的表达下调。Her_2/ neu和其他酪氨酸激酶受体能被一些特异的抑制剂如大黄素（emodin）16和姜黄素（curcumin）17所抑制。大黄素能抑制Her_2/ neu酪氨酸激酶活性,并抑制Her_2/ neu过度表达的乳腺癌细胞的转化能力和生长速率16。从而抑制肿瘤生长。姜黄素也能下调Her_2/ neu酪氨酸激酶活性，并能抑制苯并芘和7，12二甲基苯并蒽的诱发肿瘤作用以及佛波酯的促进肿瘤作用，这可能是通过抑制蛋白激酶C起作用的。在Her_2/ neu过表达的乳腺癌细胞中，姜黄素在体外能抑制Her_2/ neu的自身磷酸化和反式磷酸化，在体内能以剂量依赖的方式消耗Her_2/ neu蛋白17。这些化合物能高效抑制Her_2/ neu和其他酪氨酸激酶受体，并具有较低的毒副作用，因此有广阔的临床开发前景。Her_2/neu与乳腺癌的关系涉及到肿瘤的发生、发展、诊断、治疗、预后评价等各方面，目前的研究已取得一定的成就，使乳腺癌的诊治上了一个新的台阶，但仍有一些尚未解决的问题有待进一步探索，如Her_2与肿瘤血管生成、Her_2与基因治疗等。Her-2的研究进展与乳腺癌胡伟国 综述，张保宁 审校（中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京 100021）原癌基因Her_2也称为C-erB-2或Her_2/neu, 是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第2个成员，该家族中的受体均位于细胞膜上，在许多组织中都能发现。 Her_2在EGFR家族中发挥关键作用，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞生长、分化。Her_2位于染色体17q21，编码1255个氨基酸的具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，分子量约为185kD，因此又被称为p185。它在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达，而在正常组织中为阴性或微量表达。现有的研究表明，在30以上的人类肿瘤组织中，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、唾液腺癌、舌癌、头颈部鳞癌、非小细胞性肺癌等，均伴有Her_2/neu基因的扩增及p185蛋白的过度表达1。近来Her_2/neu的研究进展较多，本文就此综述如下：1Her_2与乳腺癌Her家族调节正常乳腺的生长和发育，而Her_2的过度表达与乳腺癌有关2。1987年，Slamon3在一项189名乳腺癌的研究中，首次报告了原癌基因Her_2的扩增，并指出因该基因多拷贝的性质而导致肿瘤易复发和临床预后较差。Her_2基因扩增是引起Her_2蛋白增加的最常见机制，可导致肿瘤细胞的形成。在2030乳腺癌中可检测到Her_2基因扩增。进展期乳腺癌常规治疗方法疗效甚微，目前，转移性乳腺癌的中位生存期为1720个月。因此，迫切需要研究新的治疗手段。肿瘤细胞p185蛋白表达量的升高将导致肿瘤的恶性程度增加、易复发转移以及术后放化疗耐受等。故以p185蛋白作为肿瘤治疗的靶抗原已引起人们的广泛关注。这方面成功的例子是Herceptin。肿瘤的生长和转移伴随着肿瘤血管形成，Her_2过度表达与血管形成及血管内皮生长因子（VEGF）表达增加有关。Herceptin能抑制肿瘤的生长和VEGF的表达。对Her_2信号网络系统的研究也有助于找到以Her_2为靶分子的抗肿瘤治疗的有效方法。2Her受体的激活Her家族有4个成员，分别为Her_1、Her_2、Her_3和Her_4。Her受体位于细胞膜上，并都有相似的结构，包括富半胱氨酸的胞外生长因子结合区域、亲脂性的跨膜区域、带有调节性羧基末端片段的胞内酪氨酸激酶区域4。 Her_3在其催化区域缺乏特定的残基，这提示它有较弱的蛋白激酶活性1。 Her受体通过酪氨酸激酶活化后引起胞内信号的传导，并最终导致基因的激活和细胞的分裂。Her蛋白在细胞膜上以单体形式存在，Her单体无活性，它的激活依赖小分子配体和其他Her受体的存在，且形成二聚体才能产生活化信号。与配体结合后，4种不同的Her受体可彼此结合形成10种不同的二聚体，可以是同源二聚体，如Her_1-Her_1，也可以是异源二聚体，如Her_1-Her_2。值得注意的是，由一个配体和两个受体形成的二聚体复合物比单体复合物更加稳定。哺乳动物Her家族的配体有许多种。但Her_2至今未找到已知的配体5。虽然Her_2没有自己的特异性配体，但它可以在没有特异性配体的情况下与其他的Her受体结合成异源二聚物，并参与信号传导。EGFR家族受体二聚体化是EGF样配体介导的，它含有与受体结合及使受体活化所必需的功能域。这些配体为二价分子，如神经调节蛋白_1（neuregulin-1）。它们有两个受体结合部位，高亲和力受体结合部位位于配体N末端，这一部位与高特异性的主要受体结合后，促进特异性较低的辅助受体与配体C末端低亲和力部位结合。低亲和力结合部位决定了配体的作用方式，并导致异源二聚体结合的多样化形式6。有研究证明Her_2更倾向与配体的C末端低亲和力部位结合，而高亲和力部位与Her_1、Her_3或Her_4直接结合，从而形成同源或异源二聚体。Her_2可以被EGF样配体反式激活，形成Her_1-Her_2异源二聚体7。EGF更易与EGFR异源二聚体结合，而与EGFR同源二聚体结合的亲和力较低。并且，异源二聚体比相应的同源二聚体对肿瘤细胞的刺激作用更大。Her_2的过度表达导致Her_2异源二聚体形成增多，最终引起细胞内信号增加6。相对来说，Her_1同源二聚体传导的信号较弱，而Her_3同源二聚体即使在有配体的情况下也不会产生信号。Her_2异源二聚体比其同源二聚体和其他的异源二聚体产生的信号都要强。有趣的是，缺乏激酶活性的Her_3与缺乏配体的Her_2结合形成的异源二聚体具有最强的促分裂能力，可认为它与人类上皮组织肿瘤的关联性最大5。因此，以Her_2为靶分子的治疗药物如Herceptin可能是通过消除Her_2的功能，从而阻断Her_2-Her_3异源二聚体的信号传递起到抗肿瘤作用的。3Her受体的信号传导Her受体介导的信号通路是一个复杂的网络系统，这个信号传导系统包括输入层（配体或生长因子）、信息加工层（受体，SH2蛋白，转录因子）、和输出层（细胞生长，分化和转移）。配体介导的受体二聚体化是关键，它使得这个信号系统能传递多种生物信息。而Her_2的缺乏特异性配体的性质使它能调节整个Her信号网络。Her_2/neu和其他酪氨酸激酶受体活化的主要细胞内信号途径涉及到MAPK途径8。乳腺恶性肿瘤组织中MAPK过度表达且活性明显增强9。Her_2异源二聚体对MAPK的信号途径的调节可能是关键的。Her_2/neu异源二聚体作用的其他途径是非依赖MAPK的PI3K和NFB，其中NFB是肿瘤坏死因子信号通路的下游调节子。Her_2与He