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流行病学研究方法的分类 流行病学研究方法 是否干预 不干预 观察性研究 是否特别设立了对照是否分析危险因素 描述性研究 分析性研究 个案病例报告系列病例报告现况研究生态学研究 队列研究病例对照研究 实验性研究 临床试验现场试验社区干预试验 研究目的研究对象 1 临床试验ClinicalTrial 深圳大学医学院预防医学教研室 2 第一节临床试验的概述 临床试验发展史及必要性临床试验的定义 临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则 临床试验设计的分类临床试验的主要用途临床试验的分期 3 临床试验发展简史 实验室 动物研究早期流行病研究方法 观察性走出实验室 人群实验理论和方法的成熟 第一节概述 4 临床试验发展简史 1747年5月20日 在公海海域一条名为Salisbury船上 Lind把12患败血病船员分为六组 采取六种方法观察疗效 发现柠檬和橙子对败血病有治疗作用 临床试验设置对照第一人 临床试验之父 2005年5月20日成为第一个国家临床试验日 5 历史的教训1 肺结核的治疗 例一 30 40年代金的化合物 被认为是特效药鱼肝油钙异地 高原或海滨 疗养气胸气腹肺切除 40 50年代随机对照临床试验 否定了上述疗法证明链霉素 对氨柳酸和异烟肼有效 并证实联合使用其中两种比单用一种更好 1948年 美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验 公认的第一个随机对照试验 6 历史的教训2 反应停与短肢畸形 20世纪50 60年代 沙利度胺 用于治疗早期妊娠反应 导致婴儿出生缺陷 即海豹状断肢畸形 涉及20多个国家 上万名胎儿 德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德 斯托克2012 8月31日发表讲话 50年来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉 7 吸取的教训 8 动物实验的结果不能直接作用人体 所有新药或新的措施必须在人体测试才能人群中大规模应用科学设计严格实施的临床试验方法去评价临床试验临床上 对新药或新治疗措施缺乏科学评价 对安全性认识不足 导致严重后果 吸取的教训 9 施加药物或治疗因素 病人 随机分组 Clinicaltrial 疗效或不良反应 疗效或不良反应 实验组 对照组 比较实验组与对照组的效应的差异 一 临床试验的概念 10 11 一 临床试验的概念 将研究对象随机地分为两组 其中一组作为试验组 给予某种新的药物或治疗措施 另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组 然后随访观察一定时间 观察两组的治疗效果及转归 比较两组的指标 治愈率 好转率 病死率等等 从而评价临床治疗措施的效果 12 PopulationConceptofATrial Source RajS Bhopal Conceptsofepidemiology Anintroductiontotheideas theories principlesandmethodsofepidemiology OxfordUniversityPress 13 NaturalHistoryofDiseaseandTrials Source RajS Bhopal Conceptsofepidemiology Anintroductiontotheideas theories principlesandmethodsofepidemiology OxfordUniversityPress 14 二 临床试验的基本特征 实验性研究前瞻性研究 prospective 试验对象具有个体差异必须考虑医学伦理学的问题 15 伦理学案例 黄金大米中的 胡萝卜素与油胶囊中的 胡萝卜素对儿童补充维生素A同样有效 的论文 称美国塔夫茨大学一科研机构于2008年在湖南省一所小学进行过转基因大米 黄金大米 的人体试验 先在试验开始时 即在与学生家长签署知情同意书时 未发放完整的知情同意书 仅发放了知情同意书的最后一页 学生家长或监护人在该页上签了字 而该页上没有提及 黄金大米 更未告知食用的是 转基因水稻 16 17 临床试验的医学伦理问题 在药品临床试验的过程中 必须对受试者的个人权益给予充分的保障 并确保试验的科学性和可靠性我国国家食品药品监督管理局明确提出 所有以人为对象的研究必须符合 世界医学大学赫尔辛基宣言 即公正 尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害临床试验开始前 试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施 17 18 在试验进行期间 试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行 试验中发生任何严重不良事件 均应向伦理委员会报告 为确保临床试验中受试者的权益 事先必须对患者说明有关临床试验的详细情况 并征得患者的同意 在向患者充分 详细解释试验的情况后获得患者签署的知情同意书 临床试验的医学伦理问题 18 三 临床试验设计的基本原则 临床试验应遵循以下四项基本原则 随机 Random对照 Control重复 Repeat盲法 Blindness其它原则 多中心 multicentre 多名研究者在不同研究机构按同一方案 同步进行临床试验 多期内收集较多受试者 避免单一机构的局限性 更加有效的评价方法 19 三 临床试验设计的基本原则 随机 Random 目的 提高各组间的均衡性 使研究结果具有良好组间可比性 每个研究对象有相同概率被分到试验组和或对照组 观察流行病研究 病例对照 队列研究 中 能做到随机码 相比观察性流行病研究方法 随机分组获得组间可比性是完美的 20 1 疾病自然史 有的疾病自然恢复时 如果不设立不用治疗的对照组 则易认为是某种治疗的结果 三 临床试验设计的基本原则 对照 影响疾病转归的原因 21 2 霍桑效应 Hawthorneeffect 病人在接受治疗时 因受到关照 产生某种心理变化 而改变行为 往往夸大疗效 3 向均数回归 Regressiontothemean 生理波动 有些指标在初试时在异常水平 在没有治疗或干预的情况下 再次测试恢复到正常水平 4 安慰剂效应 非特异性的作用 指某些疾病患者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应 心理 信息 良心影响 影响疾病转归的原因 22 三 临床试验设计的基本原则 对照 目的 排除非实验因素的干扰而产生的混杂和偏倚 以便得出正确的结论 通过对照组可消除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响 可取得研究指标的数据差异影响疾病转归的原因 疾病自然史霍桑效应 Hawthorneeffect 向均数回归安慰剂效应 placeboeffect 23 对照组设立的必要性 治疗的特异作用 安慰作用 疾病自然史 回归中位的作用 共同影响疾病转归 设立对照 上述因素抵消 真实反映治疗特异作用大小 疾病转归 对照组 治疗组 24 三 临床试验设计的基本原则 盲法 目的 排除信息偏倚 使研究结果更可靠 真实原因 单盲双盲 25 三 临床试验设计的基本原则 重复 相同条件下 可重复 使研究结论能外推 26 期试验一般在一个中心 医院 进行 在其他各期为了试验具有代表性 同时也保证试验的进度 一般在多个中心进行 称为多中心临床试验 multi centerclinicaltrials 27 三 临床试验设计的基本原则 多医学中心 27 四 临床试验设计的基本类型 平行设计交叉设计析因设计 28 平行设计 随机对照试验 randomizedcontrolledtrial RCT 试验药物或措施试验组疗效研究对象随机分组对照组疗效对照药物或措施 四 临床试验设计的基本类型 29 交叉设计 时间方向 组1 组2 组1 组2 洗脱期 每个受试者先后作为不同处理组的成员 即接受治疗又作为对照 顺序随机化 控制个体差异 减少样本含量 四 临床试验设计的基本类型 30 析因设计 2个研究因素 分析交互作用交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时 使其它因素的实验效应的强度发生改变 评价受试药物有无交互作用 或探索两种药物不同剂量的组合 四 临床试验设计的基本类型 31 例如拟比较两种药物对高血压病人的疗效 同时分析两药物有无交互作用 研究分为四组 一般疗法 A药和B药均不用 一般疗法 A药 用A不用B 一般疗法 B药 用B不用A 一般疗法 A药 B药 AB均用 四 临床试验设计的基本类型 32 五 临床试验的主要用途 新药临床试验不同药物或治疗方案的实际效果比较诊断研究病因学研究预后研究 33 六 临床试验的分期 PhaseIclinicaltrialPhaseIIclinicaltrailPhaseIIIclinicaltrialPhaseIVclinicaltrial 34 期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验解决药物对人体的安全性问题而非研究药物的疗效观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据通常在志愿者身上进行 必要时可包括患者样本量一般很小 35 期临床试验 疗效初步评价阶段 是小规模的药物效果和安全性的研究目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据研究设计根据具体研究目的采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 36 期临床试验 治疗作用确诊阶段目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验 是最全面的严格的新药临床科学研究 37 期临床试验 上市后监测阶段新药上市后由申请者自主进行的研究目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系 改进给药剂量等 38 39 TheDiabetesPreventionProgramARandomizedClinicalTrialtoPreventType2DiabetesinPersonsatHighRiskTheDPPResearchGroup 39 40 Age 25yearsPlasmaglucose 血糖 2hourglucose140 199mg dl 7 8 24kg m2Allethnicgroupsgoalofupto50 fromhighriskpopulations EligibilityCriteria 40 41 StudyInterventions EligibleparticipantsRandomizedStandardlifestylerecommendations IntensiveMetforminPlaceboLifestyle n 1079 n 1073 n 1082 41 42 Placebo n 1082 Metformin n 1073 p 0 001vs Placebo Lifestyle n 1079 p 0 001vs Metformin p 0 001vs Placebo IncidenceofDiabetes Riskreduction31 bymetformin58 bylifestyle 42 小结 临床试验史及必要性临床试验的定义 临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则 临床试验设计的分类临床试验的主要用途临床试验的分期 思考题 详述临床试验设计的基本原则 43 第二节临床试验的设计和实施 44 临床试验方案设计 需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统计学家参加临床试验开始前应制定试验方案 该方案由研究者与申办者共同商定并签字 报伦理委员会审批后实施 试验开始后 方案的修改也需要报经伦理委员会批准 45 试验题目试验目的 试验背景 临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果 已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能申办者的名称和地址 进行试验的场所 研究者的姓名 资格和地址试验设计的类型 随机化分组方法及设盲的水平受试者的入选标准 排除标准和剔除标准 选择受试者的步骤 受试者分组的方法根据统计学原理 计算要达到试验预期目的的所需的病例数试验用药品的剂型 剂量 给药途径 给药方法 给药次数 疗程和有关并用药的规定 以及对包装和标签的说明拟进行临床和实验室检查的项目 测定的次数和药代动力学分析等 临床试验方案的基本内容 46 试验用药品的登记与使用记录 递送 分发方式及储藏条件临床观察 随访和保证受试者依从性的措施中止临床试验的标准 结束临床试验的规定疗效评定标准 包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评定指标 评定疗效的标准 评定的方法 观察时间 记录与分析受试者的编码 随机数字表及病例报告表的保存手续不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归试验用药品编码的建立和保存 揭盲方法和紧急情况下破盲的规定统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择数据管理和数据可溯源性的规定临床试验的治疗控制与质量保证 临床试验方案的基本内容 47 试验相关的论理学临床试验预期的进度和完成日期试验结束后的随访和医疗措施各方承担的职责及其他有关规定参考文献 临床试验方案的基本内容 48 设计步骤明确研究目的确定研究和设计类型选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组 临床试验设计的基本步骤 49 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据 建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法 临床试验设计的基本步骤 50 一 研究目的 PICO研究疾病和病人 Patient 研究的干预 intervention 比较的干预 comparison 临床和结局 outcome 举例 与治疗相比 辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的5年发病和死亡的危险 这是典型的随机对照试验的研究问题 51 试验应能回答当初提出的问题 应能鉴别出处理因素 受试药物 的净效应如果问题是 某种中药能否治疗维生素A缺乏症试验组 中药 猪肝设立空白对照不能回答所提出的问题应设计为 试验组 中药对照组 空白或安慰剂 52 如果问题是 中药 猪肝 是否比单用猪肝更好 试验组 中药 猪肝对照组 猪肝如果要同时回答上述两个问题试验组1 中药试验组2 猪肝试验组3 中药 猪肝对照组 空白或安慰剂 53 处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度 以确定不同剂量间的疗效有无差异 找出最佳剂量 低剂量组 中等剂量组 高剂量组 不仅如此 如果存在剂量 反应关系 增强了说服力 54 疾病的规定诊断标准病情轻重病型合并症体质入院早晚人口学特征性别年龄职业文化程度 伦理学 不适宜的对象 二 确定研究人群入选标准 思考 入选范围的宽窄的影响 太宽 太窄 20世纪70年代经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究 排除了患有左主动脉疾病的患者 原因有证据证实这些病人接受手术可以获益 排除标准 55 症状和体征明显的研究对象孕妇或儿童不宜做研究对象容易随访的人群干预措施对其有益或至少无害依从性好 乐于接受并坚持试验 二 确定研究人群 56 研究对象是否一定为病人 研究对象通常是患某种疾病的病人 也可以是无相关疾病的 健康人 举例 二型糖尿病的高危人群vs二型糖尿病 二 确定研究人群 57 三 估计样本含量1 影响样本量大小的主要因素 1 干预因素实施前 后研究人群中研究事件 疾病 的发生率 数量指标的改变 2 第 型 错误出现的概率 3 第 型 错误出现的概率 4 单侧检验或双侧检验 5 研究对象分组数量 58 样本量计算 定性数据成组设计 非连续变量样本量计算 p1 对照组发生率p2 试验组发生率 p1 p2 2Z 为 水平相应的标准正态差Z 为1 水平相应的标准正态差N 为计算所得一个组的样本大小 59 例如 假设对照组的发病率为40 通过干预措施发病率下降到20 才有推广使用价值 规定 水平为0 01 水平为5 把握度 1 为95 本研究为双侧检验 问两组要观察多少人 p1 40 p2 20 Z 和Z 双侧检验时Z 为2 58 Z 为1 64 0 4 0 2 2 0 3代入公式 即每组需观察184例 60 不同 或 水平的Z 和Z 值的标准正态差简表 双侧检验时Z 与单侧检验时相同 查表法确定样本大小 首先要提供以下数据 两组中较小率为 20 两组间率之差为 20 0 01 0 05用查表法 参考有关统计书 每组需样本大小为180例 与公式计算法近似 61 连续变量样本量计算 定量数据成组设计 为估计的标准差d 为两组连续变量均值之差Z Z 和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N 30时 62 例如 假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg dl 已知从其他资料获得胆固醇方差为 25mg dl 2 本设计为双侧检验 水平为0 05 为0 05 试计算各组样本数 为25 d为15 从表6 2查得Z 为1 96 Z 为1 64 代入公式 即每组需观察72例 63 三 对照组的设立 1 设立对照的原则除处理因素 受试因素 外 其它因素应与试验组均衡一致2 设立对照组的方法安慰剂对照标准对照剂量反应对照自身对照交叉对照 64 四 随机分组配比可以保证那些已知的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致随机分组可以保证那些已知的 未知的 可测量的和无法测量的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致随机分组还可以避免有意无意之间在指定受试者进入试验组或对照组时导入偏倚 从而增加两组间的可比性 65 例如 将10名研究对象随机分配到甲 实验组 乙 对照组 两组 先将研究对象编号 然后从随机排列表中任选一行数字 取个位数字后 排列如下 简单随机分组 simplerandomization 66 优点 简单易行 随时可用 不需要专门工具 缺点 要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号 因此 研究对象数量大时 工作量大 有时难以做到 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 67 分层随机分组 stratifiedrandomization 例如 根据实验研究要求 将年龄分成3层 即0 4岁 5 9岁 10 14岁 性别分成2层 即男性 女性 种族分成3层 即汉族 壮族 其他族 共计分成18层 每层研究对象随机分组 68 分层随机化 Stratifiedrandomization 69 优点 增加组间均衡性 提高实验效率缺点 分组前需要有一个完整的研究对象名单这一点上具有简单随机分组同样的缺点 分层随机化 Stratifiedrandomization 70 区组随机化 Blockedrandomization 若研究对象的同质性不好 应用某因素的不同取值 采用区组随机设计 增加均衡性和可比性 例如动物试验中将同窝别 性别 体重的小鼠组成一个区组 然后随机分配至不同的实验组中将不同肥胖程度的研究对象组成不同的区组 区组中的例数应该是处理组的数目或倍数是配对设计的扩展 71 整群随机分组 clusterrandomization 优点 实际工作中易为群众所接受 抽样和调查比较方便 节约人力 物力 因而多用于大规模调查 缺点 抽样误差大 分析工作量大 72 半随机对照试验 quasi RCT 根据研究对象进入研究的时间先后 交替地分配到两组 不属于随机化分配 非随机对照试验 non RCT 利用现成的病例记录来分析 虽然也能酌情进行分组对比 例如分为新药组 老药组 两药合用组和单用其中一药组等 但这与事先设计有对照组的试验相去甚远 73 五 盲法 Blindness 的应用人们容易产生先入之见 尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚 这些主观偏倚可以来自受试者 试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法通过安慰剂的使用来实现盲法 74 盲法的应用 单盲 singleblind 研究对象不知分组情况双盲 doubleblind 研究对象 研究者不知分组情况三盲 tripleblind 研究对 研究者 负责资料收集者不知分组情况 75 76 开放试验 Opentrials 不采用盲法的试验优点 容易实施 容易发现试验过程中产生的问题而采取措施缺点 产生主观偏倚 77 单盲法 Singleblindness受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中优点 容易实施 消除了受试者带来的偏倚 能够更好地观察 照顾病人 发现问题及时处理 保障病人安全缺点 避免不了试验者方面带来的偏倚 78 双盲法 Doubleblindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况设立第三者负责设计 安排和控制整个试验优点 既消除了受试对象的偏倚 又消除了试验者的偏倚 缺点 方法复杂 较难实行 79 三盲法 Tripleblindness不但研究者和研究对象不了解分组情况 而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况 从而较好地避免了偏倚优缺点基本上同双盲法 80 一 资料收集 1 排除 exclusions 经过排除后 其结果可减少偏倚 但可能影响研究结果的外推 extrapolationoftheresult 被排除的研究对象愈多 结果推广的面愈小 四 资料收集与分析 研究对象 注意防止偏倚 81 2 提高试验对象的不依性 noncompliance 实验组成员不遵守干预规程 相当于退出实验组 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程 相当于加入实验组 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种 实验或对照措施有副作用 研究对象对实验不感兴趣 研究对象的情况发生改变 如病情加重等 82 3 降低研究对象的失访 losstofollow up 一般要求失访率20 试验失败失访情况分析 4 严格进行质量控制 83 1 分析集 analysisset 在分析试验结果时 首先要考虑哪些患者应当包括在内 哪些患者不应当包括在内 这就是 分析集 问题分析集可分为3种全分析集符合方案集安全集 二 试验结果的分析 84 全分析集 fullanalysisset FAS 指尽可能接近符合意向性治疗 intentiontotreat ITT 原则的理想的受试者集 是从所有随机化的受试者中 按意向性治疗原则以最少的和最合理的方法剔除受试者后得出的病例意向性治疗原则 对所有随机化分组的患者进行统计分析 而不管其是否依从计划完成治疗过程 这种方法有益于防止偏性 85 符合方案集 perprotocolset PPS 也称 有效病例 validcases 是指全分析集中更加符合方案的病例 服药的依从性好 即完成最小治疗量 主要变量可以测定并且没有重大违反方案的情况能显示试验药物按规定方案使用的效果由于排除了一部分在治疗中途退出或失落的患者 因而可能夸大了疗效 86 安全集 safetyset SS 指至少使用过一次药物者 用于安全性分析进行安全性分析时 只要患者用过一次或一次以上他所在组的药物就可进行安全性评价 研究其不良反应或不良事件 而不管此患者在用药后是否有检查结果的数据 87 疗效分析采用哪个数据集要根据研究目的和研究类型而定在优效性试验 显示试验药优于对照药的试验 中 为了避免对疗效的偏大估计 一般以全分析集作为主要的分析集 因为他比较保守在确证性 confirmative 试验时 通常应当同时作全分析集和符合方案集的分析 从而可以对它们的差异进行讨论和解释 88 2 主要评价指标 用定性指标并尽可能用客观定量指标测定方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量 易为受试者所接受 二 试验结果的分析 89 有效率 effectiverate 评价治疗措施效果主要指标 治愈率 curerate 病死率 casefatalityrate 生存率 survivalrate 90 有效率 effectiverate 治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数 治愈率 curerate 91 生存率 survivalrate 病死率 casefatalityrate 92 绝对危险降低度ARRARR 对照组发病率 试验组发病率相对危险降低度RRRRRR ARR 对照组发病率 93 94 NNT numberneedtotreat需要治疗的人数NNT 1 ARR 定义 在特定时间内 为防止1例某种不良结局或获得1例某种有力结局 用某种干预方法处理所需人数 获得1例效果 需要治疗的病例数 NNT越小越好 94 对照组结局的发生率 30 1000治疗组结局的发生率 25 1000减少的发生风险 30 25 1000 5 1000即1000人中减少了5例结局问 减少1例结局需要治疗多少人 NNT 1000 5 200 举例 95 95 效应 结局 变量的选择 两药治疗肝癌的效果 括号内的数字为率 96 评价预防措施效果主要指标 保护率 protectiverate PR 效果指数 indexofeffectiveness IE 抗体阳性率 抗体几何平均滴度 GMT 2 主要评价指标 97 效果指数 indexofeffectiveness IE 抗体阳性率 抗体几何平均滴度 GMT C 编码滴度为零时 血清稀释倍数之倒数 M 编码滴度之算术均数 或 98 慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量 人群认知 态度 行为改变行为危险因素变化 如控烟 合理膳食 体育运动 高危人群的生活指标等生存质量变化 包括生理机能 心理机能 社会机能 疾病症状体征 对健康感受和满意程度等主要方面干预投入 产出效果评价等 99 一 临床依从性 注意问题 二 临床不一致性 三 安慰剂效应 四 向均数回归 100 指患者执行医嘱的程度 一 临床依从性 clinicalcompliance 101 衡量依从性方法 计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法从治疗预期效果分析依从性直接询问病人 102 低依从性原因 患者文化素养及医学知识限制疾病症状不明显或轻微 尚未影响患者健康 生活和工作因经济和社会原因不能接受有效 系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长 患者不易坚持某些措施毒副作用太大 使患者终止治疗医务人员服务态度差或技术水平低 患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难 103 宣教患者遵