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喹诺酮类药物综述键入文字2012年3月目录喹诺酮类药物综述2摘要：2关键词：21历史发展21.1喹诺酮简介21.2四类喹诺酮213 结构的演变42作用机制53构效关系53.1喹诺酮类化合物的基本结构53.2构效关系进展63.2.1 N-1 位63.2.2 C-2位的结构修饰及抗肿瘤活性73.2.3C-3和C-4位73.2.4C-5 位73.2.5 C-6 位83.2.6 C-7位83.2.7 X-8 位94耐药机制105毒副作用106展望11参考文献12喹诺酮类药物综述摘要：本文通过综述喹诺酮类药物的发展经过，以及近期的一些关于结构转换后喹诺酮性质变化的研究进展，阐述了喹诺酮类药物在未来的乐观的发展态势。关键词：喹诺酮、构效关系、发展1历史发展1.1喹诺酮简介喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。由于喹诺酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的类似物，所以严格来说其不是抗生素（Antibiotic）而只是人工合成的抗菌剂（Antibacterial）。自1962 年,美国Sterling - Winthrop研究所的Lesher 等人在合成氯喹的馏出液中分离得到了第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic acid) 以来,该类药物发展迅速,及至目前,在临床上已被广泛应用于抗感染领域。1.2四类喹诺酮喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。【1】第一阶段(19621969 年) :第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表,此外,还包括恶喹酸(Oxolinic acid) 、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。 图1第二阶段(19701977 年) :第二代喹诺酮类药物以吡哌酸(Pipemidic acid) 为代表,此外,还包括吡咯米酸、西诺沙星等品种.图2第三阶段(19781996 年) :喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破,即在其喹啉环的第6 位上用氟取代,故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类( Fluoroquinolones) 药物如:诺氟沙星(Norfloxacin ,氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin ,氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin ,环丙氟哌酸) 等。对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。 图3第四阶段(1997 年至今) :此阶段的喹诺酮类药物. 如:莫西沙星(Moxifloxacin) 、巴洛沙星(Balofloxacin) 、格替沙星(Gatifloxacin) 等. 与前三代喹诺酮类药物相比,第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰,并对其所含的氟基团加以改变,从而使其作用特点又有了改善. 20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备,且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处,所以,定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大图413 结构的演变这类药物起源于人们意外地发现在抗疟药氯喹的合成过程中所分离出的一种副产物( 7-氯-1-乙基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)对某些革兰阴性菌具有微弱的活性。在此基础上, 经过化学修饰,于1962年诞生了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸( nalidixicacid),在此后的10余年间,先后有奥啉酸( oxolinicacid)、吡咯酸( piromidicacid)、西诺沙星( cinoxacin)等多个品种问世。其中有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用: 一是氟甲喹( flumequin) , 作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮,其抗菌作用明显增强; 另一个是吡哌酸( pipemidicacid),该品是首次向母核的2位(相当于喹啉环系的7位) 引入碱性含氮六元杂环基团(哌嗪基)的喹诺酮。20世纪80 年代初期, Koga等结合上述2个品种的结构特征, 成功开发出具有6-氟-7-哌嗪基结构的诺氟沙星( norfloxacin), 这是喹诺酮发展史上具有划时代意义的品种, 这类药物由此进入氟喹诺酮时代。短短10余年间, 大量优秀品种不断出现, 且均继承了6-氟-7-哌嗪基的结构特征。其中最具代表性的是环丙沙星( ciprofloxacin )和氧氟沙星( ofloxac in) , 前者由于1位环丙基的引入, 使得它对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有广谱活性, 尤其是对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌具有十分优秀的活性, 这一结构上的变化在喹诺酮的发展史上具有重要意义。迄今为止, 环丙基仍被认为是1位的最佳取代基, 随后的许多优秀品种, 如加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星( moxifloxacin)等均继承了这一结构特征。然而, 随着它们在临床上的广泛使用, 这些品种均出现了较多的光敏副作用, 因此, 在随后的结构修饰中, 人们已逐渐放弃了8卤取代的构想。20世纪90年代初期开发成功的结构新颖的替马沙星( temafloxacin)在继承6-氟-7-哌嗪基结构的基础上, 1位引入了2, 4-二氟苯基, 从而使它在保持对革兰阴性菌的优秀活性外, 还增强了对革兰阳性菌和厌氧菌的活性。令人遗憾的是, 就在它上市不久, 即因出现严重而十分罕见(估计约为1 /5000) 的一种包括溶血、肾功能衰竭和血小板减少在内的所谓替马沙星综合征而被迫撤出市场。正是由于这一事件, 使得药物化学家在随后的新药研发中对1( 2, 4-二氟苯基)喹诺酮采用了十分谨慎的态度。20世纪90年代初期开发成功的妥舒沙星( tosufloxacin)是第一个7位具有碱性含氮五元杂环( 3-氨基吡咯烷基)的氟喹诺酮。构效关系研究表明,与7-哌嗪基氟喹诺酮相比, 7( 3-氨基吡咯烷基)氟喹诺酮在基本保持对革兰阴性菌活性的基础上, 可显著提高对革兰阳性菌、厌氧菌的活性, 妥舒沙星充分体现了这些特点。令人遗憾的是, 本品在临床上出现了较多的肾功能失调、皮肤高过敏反应和血质失调等症状, 这可能与其1位具有2, 4-二氟苯基相关。尽管如此, 这一点丝毫不影响它在喹诺酮结构演变过程中的重要地位。近几年开发成功的活性更加优秀的氟喹诺酮, 例如吉米沙星( gem ifloxacin)、莫西沙星( mox if loxac in)、曲伐沙星( trovo floxacin)等均继承了7位具有3-氨基吡咯烷基这一结构特征。20 世纪90 年代中期开发成功的司帕沙星( sparfloxacin)不仅明显提高了对革兰阳性菌、厌氧菌的活性, 并且进一步扩大了抗菌谱, 对支原体、衣原体等非典型病原体也具有中等强度的活性。20 世纪90 年代后期开发成功的格帕沙星( grepafloxacin)是5-甲基氟喹诺酮衍生物, 尽管它对革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体具有良好的广谱活性, 但是由于它上市不久即出现几例严重的心脏毒性反应而被迫撤出市场。基于此, 在喹诺酮5位引入甲基的构想已被药物化学家所摒弃。20世纪90年代末期几乎同时开发成功的加替沙星和莫西沙星均是8-甲氧基氟喹诺酮衍生物, 它们不仅对革兰阳性菌(尤其是肺炎链球菌)、革兰阴性菌、非典型病原体具有优秀的广谱活性, 从而实现了从早期氟喹诺酮(环丙沙星, 氧氟沙星等)主要用于治疗由革兰阴性菌引起的系统感染到氟喹诺酮可以用于治疗由革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的系统感染(二者被批准主要用于呼吸道感染) 的转变。而且, 8-甲氧基的引入还使得氟喹诺酮潜在的光敏反应降至最低限度。这一新颖结构片段的引入在喹诺酮结构演变的历史上具有重要意义, 之后开发的一些新品种, 如佳诺沙星( garonoxacin) 等均继承了这一结构特征。最近通过系统的构效关系研究发现, 6位氟取代并非喹诺酮具有优秀抗菌活性所必需, 即6氟取代对活性的贡献大小主要取决于7位取代基, 当7位具有适当取代基的6-H喹诺酮的抗菌活性越强,其6位引入氟原子对抗菌活性的贡献越小。佳诺沙星就是在此认知的基础上诞生的。据报道, 该品对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的优秀活性, 同时毒性更低, 更不易产生耐药性。目前, 尽管佳诺沙星尚未被批准上市,其安全性还需要经过大规模临床实践的考验, 然而,该品的出现本身就是对 6-氟取代是使喹诺酮具有优秀抗菌活性所必需!这一传统认识的重大突破。我们有理由相信, 某些6-去氟喹诺酮完全有望成为潜在的优秀抗菌药。【2】2作用机制喹诺酮抗菌药物的作用机制是抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶，DNA旋转酶对于细菌的复制，转录和修复起决定作用，而拓扑异构酶则是在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用1 萘啶酸是1962 年人们在合成抗疟药 氯喹的过程中偶然发现的一种副产物, 它的问世, 标志着喹诺酮类药物历史的开始, 也预示着这类新抗菌药开始造福于人类。新喹诺酮类药物的迅速发展与2 个重要发现密切相关。虽然现在人们知道细菌中存在4 种DNA 拓扑异构酶, 然而当时由Gel lert 等证实的DNA 促旋酶( 拓扑异构酶) 则是喹诺酮类药物迅速发展的第一个也是最关键的发现, 这一发现使人们在分子水平上更好地理解喹诺酮类药物的抗菌作用机制成为可能。拓扑异构酶和对喹诺酮类药物不十分敏感, 氟喹诺酮类药物的两个重要靶点是拓扑异构酶( DNA 促旋酶) 和。喹诺酮类药物的作用机制是它们抑制细菌的拓扑异构酶( DNA 促旋酶) 。拓扑异构酶( 已在所有被检细菌中发现) 存在4 个亚基( 2 个A 亚基和2个B 亚基) , 可使细菌细胞中的DNA 链超螺旋, 每一染色体区域在超螺旋化的瞬时解链而形成单链DNA,超螺旋化一旦完成, 酶将使解链的DNA 闭合从而结束单链DNA 状态。这样, DNA 促旋酶( 开链闭合酶) 使双链DNA 解链而致负超螺旋化并使之闭合( 由Crumplin 和Smith 提出) 。初期提出A 亚基首先引起解链, 再由B 亚基实施超螺旋化, 最后A 亚基使开链闭合。最近认为, 因为B亚基的突变可改变细菌对新喹诺酮类药物的敏感性,所以后者对DNA 促旋酶的A 亚基和B 亚基均有作用, 只是作用机制可能稍有不同而已。此外, 假如RNA或蛋白质的合成一旦被抑制, 喹诺酮类药物的杀菌活性则会明显减弱。所有喹诺酮类药物均具有杀菌作用,并且均存在一个最佳杀菌浓度, 高于或低于此浓度时其杀菌活性减弱, 这很可能是RNA 合成的抑制与药物剂量相关之故。总之, DNA 促旋酶的发现与确证为喹诺酮类药物的迅速发展打下了关键的基础。【3】3构效关系3.1喹诺酮类化合物的基本结构喹诺酮类药物母核结构(图5)：A环是抗菌作用必需结构, 必须与芳环或杂环骈合，而B环可作较大改变,可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。3位羧基和4位羰基为活性所必需部分，若改变，则抗菌活性消失。1位取代基可以是烃基或环烃基, 以乙基、氟乙基和环丙基取代为好，用2,4-二氟苯基取代环丙基活性增加。5位NH2或CH3取代抗革兰阳性菌活性增加。6位取代对活性影响很重要，FClCNNH2H，F可比H大30倍。7位引入取代基可明显增强活性，哌嗪基二甲氨基卤素氢。8位引入氟或氯,可降低最低抑菌浓度，提高肠道吸收, 延长半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厌氧菌活性增加。【4】图5 喹诺酮类药物母核结构3.2构效关系进展喹诺酮类药物的化学结构改造是从以吡啶酮酸类为基本结构,率先合成萘啶酸而告开始的. 自此,第一代喹诺酮类药物诞生了. 由萘啶酸再在母环的C - 7 位上引入一个哌嗪环,合成了第二代的吡哌酸;以及在母环的N - 1 到C - 8 位合成了一个附加骈环,得到了抗菌活性较强的氟甲喹. 然后,再在此二者的基本结构基础上,大多采用了吡啶并苯环为母核,并引入了氟(F) 原子,进行改造,制备产生了第三代氟喹诺酮类药物.这类药物吸收率更高,半衰期更长,疗效也更优. 近年来,通过对喹诺酮类药物母核的剪切、对母核上从N - 1到X- 8 位的修饰及邻位间的联合修饰作用,各国研制开发了第四代喹诺酮类药物. 与第三代品种相比,它们在抗菌作用或药代动力学性能等方面又有显著的提高. 【5】从喹诺酮类药物的基本结构(如图1) 可见,双并环结构中C - 3 位上具羧基,C - 4 位上具酮基. 若在双并环的不同位置上用不同的基团取代,会直接影响其生成物的抗菌效果及药代动力学性质.3.2.1 N-1 位N-1 位取代基直接影响喹诺酮类药物的抗菌活性.早期研究认为:N-1位取代基的最佳立体摩尔(Sterlmol) 长度为0.42nm ,近似于一个乙基的长度. 如:萘啶酸、吡哌酸和氟哌酸即含有一个N-1位乙基.从立体体积、电子供给和空间效应等方面综合考虑,环丙基取代N-1位,比乙基更有利,典型代表如:环丙沙星,但环丙基的细胞毒性较高. 于上世纪末开发的N-1位上以顺式氟环丙基取代的西他沙星(Sitafloxacin) 不仅降低了其对细胞的毒性,同时还大大增强了抗菌活性.此外,氟苯基也是目前N - 1 位上常见的取代基. 如:含氟苯基的E - 4868 (Cetefloxacin) 对需氧菌及兼性厌氧杆菌均具有强抗菌活性;DW- 116(Fandofloxacin) 不仅抗菌活性强,且药代动力学性质良好,如:AUC 大,t1/ 2长,等等. 有人还发现单氟取代的N -1叔丁基也可改善喹啉酮类衍生物的抗菌活性,但对萘啶酮类的作用刚好相反.对N-1位非氮化合物的研究显示,将萘啶环系和喹啉环系的1位N移至4、5位之间的桥头,得到的化合物均具有较强的抗菌活性,如:A - 79527、A - 80609、A - 84066、A - 86719 - 1 (即ABT - 719) 及A - 104954(即Abbott) 等 .雅培公司研究人员将喹诺酮母核中1位N 原子移至桥头, 设计合成了一系列结构新颖的2-吡啶酮类衍生物, 经体外活性测试发现, 其中有化合物( 1)的抗敏感结核分枝杆菌活性明显优于一线抗结核药异烟肼, 具有进一步研究价值。近年来研究发现的KRQ-10018( 2)是2-吡啶酮类衍生物的优秀代表, 其抗敏感结核分枝杆菌活性高于莫西沙星；此外, 其对各种革兰阳性和阴性菌具有广谱抗菌活性, 对金葡菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的活性高于莫西沙星【6】。图6：化合物1 化合物23.2.2 C-2位的结构修饰及抗肿瘤活性已有的构效关系研究表明, 因为2位靠近与酶结合部位( 3 位的羧基和4位的酮基), 所以2 位引入取代基的体积不宜过大, 否则会干扰3位的羧基和4位的酮基与母核的共面性, 从而导致抗菌活性的降低甚至无活性【7】。台湾学者La i等【8】 设计合成了一系列2-苯基-4-喹诺酮的衍生物, 发现此类化合物具有抗肿瘤活性。代表化合物3与一般喹诺酮类药物不同之处在于2 位间氟苯基取代, 1 位和7位无取代和6位甲氧基取代, 结构式见图7。图7化合物3的结构式研究表明, 2-苯基-4-喹诺酮的衍生物当2位为间氟苯基取代时其抗肿瘤活性最优,化合物3通过作用于微管蛋白抑制微管素的合成(类似于紫杉醇的作用机制)发挥抗肿瘤作用。3.2.3C-3和C-4位C-3位的羧基和C-4位的酮基被认为是喹诺酮类药物与其作用靶酶:细菌的DNA 旋转酶相结合的必要部分,因此是其活性所必需的基团.俞庆森等【9】运用全略微分重叠半经验分子轨道法(CNDO/ 2) 和适于含体系计算的分子力学法(MMPM) 的研究表明,C-3 羧基和C-4位酮基的共平面性是喹诺酮类药物发挥药效的重要前提条件,因为羧基与酮基上的O及N-1位上的N 的电荷密度与其生物活性具有一致性关系. 当羧基与酮基间的二面角约大于20 时,化合物即失去活性.3.2.4C-5 位在早期研究中,人们认为C - 5 位被取代会降低化合物的抗菌活性. 而近年来的研究证明,在此位置上适当的取代还是有益的. 朱龙观等【10】根据COMFA系数图设计了一些新化合物并加以预测,结果显示,C-5 位上用氨基取代时,抑制革兰氏阳性及阴性菌的活性为最高. 如:斯帕沙星(Sparfloxacin) 对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体有作用,而对结核分枝杆菌的抗菌活性为最强.5-氨基取代物的活性还与N-1位取代基有关. 当N-1位上为2 ,4-二氟苯基和乙基取代基时,将导致其药物活性降低;当N - 1 位为环丙基时,则可改善药物对革兰氏阳性菌的抗菌活性. 此外,5 -氨基取代物的活性还与C-8位取代基有关. 经比较发现,C - 8 位用氟取代,效果较好,如:斯帕沙星. 而正在开发研制中的HSR - 903 (Olamufloxacin) 的C - 8 位上是用甲基取代,其抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性分别为环丙沙星的864 倍和26 倍,且没有光毒性.在C - 5 位上常用的取代基还有甲基. 当N - 1 位为环丙基时,C - 5 位甲基取代效果较好;而对N - 1 位上是乙基或叔丁基的取代物来说,在C - 5 位引入甲基的效果不佳;而当N - 1 位上被2 ,4 - 二氟苯基取代时,其药物活性还与C - 7 位上的取代基有关.3.2.5 C-6 位在C-6位引入氟原子,不仅可增强该化合物的脂溶性及对细菌细胞壁的穿透力,而且还可提高该化合物与细菌组织之间的亲和力及与细菌DNA 旋转酶之间的亲和力. 所以,第三代喹诺酮类抗菌剂的C-6位几乎都被氟所取代【11】. 将C-6位氟移至X-8位后,发现其抗菌活性几乎没有变化.人们对C-6位非氟取代化合物及其活性进行了研究,发现6-氨基取代物的抗菌活性并不弱于6 - 氟取代物. 如:MF-5137 (意大利Mediolanum) . C-6位未被取代的化合物性能也较好. 如:T - 3811 的抗菌谱广,抗菌活性强,尤其是抗VRE 的活性更强;WIN - 64593a 则具有较强的抗病毒作用.在研究中还发现, 把C-6位的氟改变为氨基可以使某些喹诺酮类化合物具有其他特殊的药理活性。Tabarrin i等【12】 合成了一系列6-氨基喹诺酮类衍生物, 并进行了抗H IV-1活性评价。初步构效关系研究表明, N-1位甲基取代时活性最强, 如果为乙基,对氟苯基, 1-苯基-4-哌啶基等大基团取代, 则抗H IV活性降低甚至丧失, 同时毒性增加。6位的氨基为活性必需基团, 7位取代对活性影响较大, 4-( 2-吡啶基)-1-哌嗪基, 4-芳杂环基-1-哌嗪基, 4-取代苯基-1-哌嗪基取代有较强的抗H IV 活性, 而8位取代时活性降低甚至消失。化合物2和3具有显著的抗H IV活性,化合物4和5的结构式见图8。图8 化合物4和5的结构式3.2.6 C-7位C-7位的结构主要影响药物的药代动力学、抗菌谱及抗菌作用强度等;此外,还影响药物的亲水性及与药物神经毒性的强弱有关.第三代氟喹诺酮类药物的C - 7 位上几乎全部为哌嗪类似物,且均为离子型亲水化合物,抗菌活性也明显高于第一代和第二代喹诺酮类药物.此后开发的氟喹诺酮类药物的C - 7 位上,绝大多数以各种氨基吡咯烷取代,其最大的优点是抗菌谱更广. 如:美国Warner - Lambert 公司开发的超广谱抗菌剂克林沙星(Clinafloxacin) 几乎对临床上所有的致病菌均有良好的抗菌活性,它对金黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌的抗菌活性是环丙沙星的1632 倍,比斯帕沙星强24 倍.Foroumad i等【18、19】在环丙沙星7-位哌嗪基的4-位引入5-取代的噻二唑基而得到一系列衍生物, 活性测定结果表明, 它们对G+ 菌具有显著的活性。化合物6对金葡球菌和表皮葡萄球菌也有相当明显的抑制活性, 但是它们对G- 菌的活性则普遍明显降低。化合物6的结构式见图9。图9 化合物6的结构式3.2.7 X-8 位早期喹诺酮类药物在X-8 位没有取代. 而后,人们发现,当X-8 位为氟所取代时,药物在体内的吸收较好. 如:氧氟沙星. 但与此同时,含此类结构的喹诺酮类药物的光毒性也在增强. 研究表明,卤素对药物光毒性强度的影响顺序大致为CF CCl N CH CCF3 C OCH3【13】 . 这可能与X - 8 位取代基对X8的电子密度的影响有关. 所以,在新开发的喹诺酮类药物中,X- 8 位氟取代物已不多见,而转向了对X - 8 位氯取代化合物的开发研究,出现了Bay y 3118 等一系列抗菌药.对X- 8 位改造效果较好的还有用甲氧基来取代,它的主要优点是增加了药物对紫外光的稳定性. 如:格替沙星(Gatifloxacin) 【1415 】 、莫西沙星(Moxifloxacin) 【16 】 . 此外,X - 8 位甲基取代化合物、二氟甲氧基取代化合物,如:CS - 940 ,也都具有良好的抗菌活性及光稳定性.近年来,还有大量有附加骈环的喹诺酮类药物被合成. 其中,较常见的有N - 1 到X - 8 位的附加环,如:氧氟沙星、帕珠沙星;N - 1 到C - 2 位的附加环,如:鲁丽沙星;N - 1 到C - 2 到X - 8 位的附加环,如: KB -5426、KB - 5290. 所以,按照喹诺酮类药物结构中附加环与母核的骈合情况,也可将其分为双环类、三环类和四环类三种类型【17】 .西他沙星是日本第一制药株式会社研发的具有优秀广谱抗菌活性的新喹诺酮类抗菌药【20】 , 由于8-位是氯取代, 从而使其具有潜在的光毒性而停止开发。继而, 日本第一制药株式会社将其8-位氯取代改为8-甲氧基取代而得到化合物7, 尽管其活性稍低于西他沙星, 但是仍然相当于或优于已上市的其他喹诺酮类抗菌药【21】。化合物7对4种G+ 菌的活性相当于或略低于西他沙星, 而是左氧氟沙星的4 16倍, 莫西沙星的1 4倍; 对2种G- 菌的活性是西他沙星的1 /4, 而是左氧氟沙星和莫西沙星的2 4倍。化合物7的结构式见图10。表一：西他沙星体外抗菌活性图10化合物7、8刘九雨等【22】 合成了莫西沙星的8-二氟甲氧基物类似物8, 并初步评价了它的体内外活性, 见表2。可见两者的体内保护效果大体相当, 其中对肺炎链球菌感染, 化合物13明显优于莫西沙星。表2 化合物8的体外抗菌活性4耐药机制抗菌药必须要进入细胞, 与靶点结合, 从而扰乱细胞代谢的正常功能, 才能消除病原菌并获得治疗的成功。研究发现有许多机制可导致病原菌的耐药, 这些机制可由质粒和染色体介导。包括( 1) 药物靶点的改变或突变; ( 2) 外排系统的过度表达; ( 3) 细胞外膜孔道蛋白的丢失。耐药菌至少含其中一种这样的分子机制。【23】5毒副作用上世纪90 年代至今, 13 种在世界不同地区上市的新的喹诺酮药物中已有替马沙星、格帕沙星、曲伐沙星及其注射剂前药阿拉沙星等因为严重的不良反应而被迫撤市; 洛美沙星、司帕沙星被严格限制使用( 见表) 。【24】喹诺酮药物的毒性主要有: 胃肠道反应, 中枢神经系统毒性, 光毒性, 肝毒性, 软骨毒性和其它个别喹诺酮偶见的毒性 。5.1胃肠道反应 胃肠道反应是氟喹诺酮类药物常见的不良反应, 主要症状有: 恶心、呕吐、腹痛、腹泄、食欲不振、消化不良等。5.2 中枢神经系统( CNS) 毒性 氟喹诺酮类药物的中枢神经毒性症状有: 头痛、耳鸣、眩晕、疲惫、失眠、视觉异常、噩梦, 严重的甚至出现如幻觉、忧郁症、痉挛、惊厥和癫痫。5.3光毒性 使用喹诺酮药物后, 主要的过敏反应表现为红斑、瘙痒、风疹、皮疹等, 严重者甚至会出现皮肤脱落现象。5.4肝毒性 喹诺酮类药物特别是依诺沙星有抑制肝药物代谢酶的作用, 从而导致依靠此类酶代谢药物的代谢障碍, 血药浓度升高。两类药物联用时, 临床上出现明显的毒副作用5.5软骨毒性 喹诺酮药物软骨毒性的机制目前还不清楚。动物实验显示, 幼小动物用药后关节损害严重, 出现水疱、裂缝、侵蚀、软骨细胞聚集和关节非炎症性渗出, 而成年动物则很少出现关节损害。目前尚无儿童使用喹诺酮药物后出现关节病变的报道, 故此类药物对人类是否有软骨毒性尚不能明确。但是仍主张儿童慎用喹诺酮药物, 怀孕或哺乳期的妇女也应避免服用5.6其它 有些喹诺酮药物还具有肌腱裂伤、肾毒性、对循环系统的不良反应( 表现为心慌、胸闷、心音强弱不等) 以及用药局部刺激症状等毒副作用。6展望有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能出现重大进展。并且, 随着这些基础研究的深入, 必将推动喹诺酮类抗菌药的发展进程，必将出现对某些特定菌活性更高的化合物。并且与其它药物联合用药来治疗一些难治性感染将越来越广泛。必将出现毒副作用更小、临床安全性更高的喹诺酮类新品种。喹诺酮类药物历经40 年的发展, 已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物类别之一, 尽管它们还有许多不足, 但随着人们的孜孜进取, 它们将会不断得到完善。可以预言, 喹诺酮类药物即便将来在其它领域无所作为, 但作为抗感染药物, 它们在临床上的地位和作用必将进一步得到加强。参考文献【1】 喹诺酮类药物构效关系及结构改造的研究进展 吴皓,邵健忠 湖州师范学院学报第25 卷第6 期2003 年12 月【2】 喹诺酮的演变 国外医药抗生素分册2006年3月第27卷第2期【3】 喹诺酮类抗菌药的概况与展望 国外医药抗生素分册 2001年1月第22卷第1 期 刘明亮编译p1-4【4】 喹诺酮类抗菌药物研究新进展 蒋晓磊 崔玉彬 曹胜华 中国抗生素杂志2011年4月第36卷第4期【5】 喹诺酮的结构修饰及药理活性研究新进展 柴 芸 刘秉全 郭慧元 中国新药杂志2007年第16卷第14期【6】 LI Q ,CHU D T,CLAIBORE A , et al . 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