卒中后脑水肿产生的病理机制及防治研究进展.doc

卒中后脑水肿产生的病理机制及防治研究进展?36?中国医学文摘?内科学2006年第27卷第1期11NishimotoN,KishimotoT.InhibitionofIL-6forthetreatmentofinflammatorydiseases.CurtOpinPharmacol,2004.4(4):38639112LentzSlLRodionovRN,DayalS,Lentz,RomanN,eta1.Hyperhomoeystdinemia,endothelialdysfunction,andcardiova?scularrisk:thepotentialroleofADMA.AtherosclerSupp1.2003.4(Suple):616513ThambyrajahJ,TownendJNHomocysteineandatherothromb?osis?mechanismsforinjury.EurHeartJ000,21:96797414SpeneerCG,MartinSC,FelmedenDC,eta1.Relationshopofhomosysteinetomarkersofplateletandendothelialactivatninhighriskhypertensives:asubstudyoftheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTria1.IntJCardiol,2004,94(23):2933ool5胡大一,马长生.心脏病学实践2002.规范化治疗.北京:人民卫生出版社,2002.561卒中后脑水肿产生的病理机制及防治研究进展山东省菏泽市立医院(274000)刘春燕脑水肿是一种常见的病理状态从总体上根据血脑屏障是否受到损伤可分为血管源性脑水肿,细胞毒性脑水肿和混合性脑水肿.神经系统疾病和其他系统继发性脑病都可引起.脑水肿使脑体积增大.导致毛细血管受压而引起微循环障碍.后者反过来进一步加重脑水肿.从而形成恶性循环,使颅内压增高,甚至导致脑疝形成而危及生命.急性卒中后脑水肿的形成机制至今未完全阐明.其治疗也存在广泛争议.近年来许多实验研究发现了一些相关物质和因素,并对其防治进行和探讨.现综述如下:1脑水肿产生的病理机制缺血性脑卒中和出血性卒中后脑水肿的发生机制大致相同.脑出血后脑水肿又有其特殊性.1.1局部脑血流量rCBF的下降脑梗死和脑出血后病灶周边均存在缺血半暗带.局部脑血流量BF明显下降.脑出血后周围rCBF下降所累及的范围远大于出血区.许多实验研究均发现.出血后血肿周围,相邻部位,甚至远隔区域均出现BF的下降,从而引起持续性脑缺血损害.水肿区与脑血流下降区的范围基本一致,但BF的变化和严重程度在时间上不同步.Yang等【q证实,脑水肿1h后.出血侧血流下降至正常的50%,而对侧区为73%,到4h后恢复正常.2d后血流再次下降至48%,对侧则无变化.而脑水肿在24h内进行性发展.脑水肿高峰期晚于rCBF的下降.二者变化的时间上不同步提示rCBF下降是脑水肿产生发展的原因之一.脑实质出血局部CBF下降程度与血肿量呈正相关.而出血部位不同.rCBF下降的程度和范围也有所不同.丘脑出血引起的双侧半球rCBF下降程度比壳核更为明显.基底节区出血时.除血肿区rCBF下降外.还常常引起双侧半球rCBF下降.且持续时间长.这表明,出血部位越靠近中线BF下降越明显.1.2炎症反应与神经递质毒性卒中后存在明显的炎性反应.其在脑水肿和迟发性神经元死亡中的作用已得到证实.脑出血后612h在血肿周围就出现白细胞浸润.4872h达到高峰口.白细胞能释放各种细胞因子.如肿瘤坏死因子,白细胞介素和干扰素等,直接或间接作用与神经元和神经胶质细胞.引起脑细胞肿胀和变性,并破坏血脑屏障,加重脑水肿和脑损伤.Sflakova等131发现,缺血可导致神经递质如N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)和兴奋性谷氨酸等释放.细胞内Ca2+浓度上升.磷脂酶A2活化.花生四烯酸代谢后的物质可导致血管收缩.血小板凝集和血管通透性增加.进一步加重缺血和脑水肿.近年来的研究表明.在缺血性脑水肿病理过程中血脑屏障内皮细胞及细胞间粘附因子一1(ICAM一11的表达引起脑组织水肿及神经细胞的变性.郝延磊等发现脑缺血后1h.未见ICAM一1表达,但电镜下可见内皮细胞轻度肿胀.3h,ICAM一1开始表达.缺血区脑组织轻度水肿.内皮细胞肿胀.至12h,ICAM一1表达到高峰.脑细胞严重水肿.内皮细胞,神经细胞,胶质细胞明显肿胀.72h,ICAM一1表达已明显减少,脑组织水肿仍严重,内皮细胞严重破坏.1-3凝血酶凝血酶是一种丝蛋白水解酶.由308个氨基酸组成.其有3个相互独立的结合位点.Bartha等用RTPCR技术发现.大鼠脑循环血管内皮细胞fBMEC)培养液里加用凝血酶后细胞内Ca2+浓度迅速增高.凝血酶受体激活肽也能引起类似CA2内流,说明凝血酶引起的钙内流是凝血酶受体介导的,因此认为凝血酶可通过激活凝血酶受体使BMEC发生收缩.细胞间隙增大,紧密连接开放.增加BBB的通透性.Lee等发现在大鼠脑内注射凝血酶后24h可观察到与实验性脑出血颅内血肿形成后24h相同情况.而应用凝血酶特异性抑制剂水蛭素或NAPA可明显减轻凝血酶造成的水肿凝血酶有双重血管反应性.在相对浓度较高时.凝血酶引起缓慢而持久的血管收缩.Jerius等发现.细胞内Ca2+浓度增高后.使钙调蛋白依赖性肌球蛋白轻链激酶(MLCK)激活,引起血管平滑肌收缩,从而引起脑出血后rCBF下降.综上所述.凝血酶通过影响BBB通透性.在脑出血后血肿周围脑组织的一系列病理生理变化中起主要作用.尽管血凝块中凝血酶产生的总量和时间还不太清楚.但已知道lml全血可产生260360U凝血酶.大鼠脑内注射5U凝血酶可引起明显的水肿1811.4红细胞溶解和血红蛋白毒性xi等I9l动物实验研究.分别将全血,压积红细胞,溶解红细胞,鼠血红蛋白和凝血酶注人大鼠右基底节,然后将大鼠在不同时期处死,结果发现,溶解的红细胞在24h产生明显的脑水肿:注入血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成:注入凝血酶之后脑水肿的高峰时间在2448h;压积的红细胞在注入3d后才引起水肿.故凝血酶与脑出血的早期水肿有关.而迟发性水肿(发病后23周)可能是红细胞溶解或血红蛋白造成的脑损伤所致.大鼠大脑皮质内注射血红蛋白可产生慢性局部刺激效应,空腔损害和注射部位的胶质增生.1.5水通道蛋白fAQP)AQP是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族.其基本生理功能是特异性水通道.介导水分子的自由跨膜转运.目前的研究表明.AQP4在卒中后表达增高.与脑水中国医学文摘?内科学2006年第27卷第1期?37-肿形成一致【l1】2脑水肿的防治研究脑出血患者一般要常规给与降ICP治疗而对于脑梗塞患者.除大面积半球梗死和小脑梗死外.只有10%20%的患者会发生需要干预的有临床症状的脑水肿事实上.卒中后脑水肿存在明显的个体差异,包括开始和持续时间,严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的2.1一般处理脑水肿时宜采取2030度头高位避免血压过高(220/120mmHg)或过低(<100mmHg),血压过高可破坏血脑屏障加重血管性水肿.而血压过低时由于缺血灶及其周围脑血管自动调节能力受损可引起脑灌注量下降导致缺血范围扩大.严重缺氧时.应给予吸氧.当血糖10mmo1L时,应立即静脉滴注胰岛素2.2药物治疗高渗性脱水药物比如甘露醇,甘油,白蛋白等以及利尿药已在临床使用.甘露醇起效迅速.绝大部分通过肾小球滤过,其脱水作用可维持4h.最常用于急性脑疝患者的急救.10%的甘油作用较甘露醇温和且持久.在体内可参与糖代谢.作为能源被利用.不会增加肾脏负担:还具有扩张血管,抑制血小板聚集和降低血液粘度的作用.还具有清除自由基和增加前列环素的作用,对脑缺血有一定的保护作用.白蛋白可作为急性期的辅助治疗,作用机制:脱水降颅压,作用缓和,但对间质性水肿有效;维持血容量,防止低血容量导致的出血周围及远隔区脑缺血的进一步加重:清除自由基,减少自由基对脑细胞的损伤;提高红细胞的变形能力,改善脑组织的供氧旧.皮质类固醇激素可稳定细胞膜和抗自由基的损伤.也有一定的利尿作用.但一般认为不宜应用.因其可能带来或加重继发性感染和糖尿病等并发症.Zuliani等嗍对甘露醇或甘油与皮质激素合用对442例65岁以上的严重急性缺血性卒中转归的影响进行回顾性研究.合用皮质激素与死亡风险增加有关.说明皮质激素可能有害Ca2.离子内流在脑水肿机制中起重要作用.应用钙离子拮抗剂尼莫地平n能改善局部脑血流.促进血液吸收.从而减轻脑水肿和改善相应缺血性损害.但也有人认为.由于其扩血管作用可能加重脑水肿依达拉奉是目前唯一一种临床证实有效的自由基清除剂.Nito等BI应用依达拉奉和亚低温联合治疗短暂性局灶性脑缺血.结果发现可明显减少梗死灶和脑水肿的体积此外,一些化学合成物质和生物制剂.如凝血酶抑制剂阿加曲班,基质金属蛋白酶抑制剂MMI270,NMDA受体拮抗剂艾芬地尔,选择性环氧合酶一2抑制剂,心钠素,促肾上腺皮质激素释放因子等尚处于动物实验研究阶段.但将改变单独依靠脱水剂的方法.23外科治疗缺血性卒中外科治疗的适应证包括:大面积脑梗死后的严重半球性水肿小脑梗死后严重水肿影响脑干功能颅内压增高症状明显或阻塞性脑积水脑疝形成等高危患者.在脑出血病理损害中起关键作用的是血肿.其引起的缺血水肿体积可超过血肿的几倍.更加重脑水肿.因此理论上应早期手术.甚至在发病7h内的超早期手术阳.可减轻血肿分解产物引起的严重继发性脑水肿,又可清除血肿的急性占位.从而避免血肿和脑水肿引起的邻近脑组织受压移位,脑疝形成:还能减少血肿周围神经组织的损害,提高生存的质量.卒中后24h内行早期减压术能更为显着的降低病死率【1刀.因此,理论上早期行血肿清除术,因为去除了所有毒性成分,中断了脑水肿发生发展的恶性循环【l圈,应该是最为有效的治疗策略.参考文献lYangGT,Bet2AkChenevertTL,eta1.Experimentalintracerebralhemor-rhage:relatiomhipbetweenbrainedema,bloodflowandblood-brainbard-erpermeabilityinrat.JNeurosury,1994.81(1):931022XueM,DelBigioM1LIntracembralinjectionofautologouswholebloodinrats;timecol/Peofinflammationandcelldeath.NeurosciLett,2000,283:2302323SilakovaJM,HeweJh,HewetlSJ.Naproxenreducesexcitotoxicneurode-generationinvivowithanextendedtherapeuticwindow.JpharmacolExpTber,2004.309:1060l0664郝延磊.蒲传强.血脑屏障内皮细胞与ICAMI在鼠缺血性脑水肿发生机制中的作用.中华神经科杂志.2000.33:86895Barthak,domotorE,LaaF,eta1.Identificationofthrombiareceptorsinratbraineapilaryendothecel1.JCEREBBloodFlowMemb000.20:175l826LeeKR,KawaiN,KimS,eta1.MechanismsofedemaformationaRcrinWac?ercbralhemorrhage:effectsofthrombinoncerebralbloodflow,blood-brainbarrierpermeability,andcellsurricalinaratmode1.JNewrosurg,1997,86:2722787JeriusH,BealIA,WoodrumD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