继发性甲旁亢治疗进展.ppt

活性维生素D在继发性甲状旁腺功能亢进中的应用 四川省医学科学院四川省人民医院肾科 王莉 继发甲旁亢的流行病学 继发性甲状旁腺功能亢进机制 继发性甲旁亢的药物治疗 主要内容 随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高 1800例CKD3 5期非透析患者横断面研究 当GFR低于30ml min 1 73m2有60 的患者iPTH水平升高 KidneyInt 2007Jan 71 1 31 8 随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高 LevinA etal CJAN 2009 4 1508 1514 我国继发性甲旁亢达标率不理想 各国PTH 600pg ml的比例 我国继发性甲旁亢达标率不理想 ofPatientsAchievingTarget KimJ etal JASN 2003 14 269A KongX etal BMCNephrology 2012 13 116 继发性甲旁亢增加患者死亡风险 该研究是一项回顾性队列研究 纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者 评估每年健康费用 疾病进展与透析或死亡的相关指数 历史队列分析中 不伴SHPT的CKD患者为65352例 伴SHPT的CKD患者为667例 配对队列分析中 不伴SHPT的CKD患者为2422例 伴SHPT的CKD患者为645例 SchumockGT etal CurrMedResOpin 2008 3037 48 继发性甲旁亢增加患者死亡风险 CORESStudy 16173名血透患者 2000 1 2004 6 iPTH大于500pg ml有着高的全因和心血管死亡率 KidneyInt 2007Jan 71 1 31 8 触发SHPT的始动环节 WetmoreJB etal NatClinPractNephrol 2009 24 33 CKD时肾脏排磷的减少 血磷升高 导致了FGF23的分泌增加 减少肾脏磷的重吸收 同时FGF23抑制1 25 OH 2D3生成 减少肠道磷的吸收 由于肠道钙吸收的减少 刺激PTH分泌增加 此时1 25 OH 2D3生成减少为适应性反应 而血磷的升高是继发性旁亢的触发因素 CaSR及VDR在SHPT进展中的作用 研究发现 CRF时 甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少与甲状旁腺细胞的增殖和甲状旁腺的增生密切相关 相比正常的甲状旁腺组织 增生的甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少 且结节状增生者较弥漫性增生者更明显 CaRinSHPT FukudaN etal JClinInvest1993 92 1436 1443 GogusevJ etal KidneyInt1997 51 328 336 YanoS etal KidneyInt 2000 58 1980 1986 CaR及VDRinSHPT CaSR及VDR在SHPT进展中的作用 GoodmanWG etal KidneyInt 2008Aug 74 3 276 88 继发性甲旁亢的发病机制 生理状态 CRF状态 CunninghamJ etal ClinJAmSocNephrol 2011 913 21 继发性甲旁亢治疗基于对发病机制认识 控制高血磷 磷是使动因素 上调VDR 活性维生素D上调钙敏感受体 纠正低钙钙敏感受体激动剂 上调klothoFGFR CKD3 5期非透析患者继发性甲旁亢治疗目标值 血磷 建议维持在正常值 0 87 1 45mmol L 范围 血钙 建议维持在正常值 2 1 2 5mmol L 范围 iPTH CKD3 5期非透析患者最佳iPTH水平不清楚PTH轻度升高甚至正常偏高的范围与其全因死亡和 或心血管死亡的风险增加相关 提示应早期监测并动态观察iPTH水平 重视iPTH轻度升高的临床意义 限制磷饮食 血磷升高开始限制磷摄入800 1000mg d饮食限制磷对FGF23的影响不清楚 磷结合剂 2 4月饮食限制磷无效的时候给以磷结合剂 含钙的磷结合剂 血钙低或钙正常监测血钙和尿钙 非含钙磷结合剂 血钙升高或钙正常 合用活性维生素D是否给PTH升高 血磷正常患者可以给以磷结合剂存在争议观察指标 FGF 23能否作为降磷的指标目前没有临床研究证据 CKD3 4期患者继发性甲旁亢的治疗 防治磷正平衡和控制高磷血症 补充维生素D不足和应用活性维生素D补充维生素D不足 如果25OH维生素D30ng ml 可以给以2000U d或50000U w维持每天100个国际单位维生素D提高25 OH D0 7ng mL监测钙磷水平 钙磷升高停用维生素D纠正维生素D缺乏 血磷控制 PTH水平仍高 使用小剂量活性维生素D及类似物 停用天然维生素D CKD3 5期非透析患者继发性甲旁亢的治疗 BlockGA etalJAmSocNephrol 2012 23 8 1407 度骨化醇 氟骨化醇 骨化三醇及其类似物 活性维生素D及类似物能有效降低iPTH 队列研究 1418名非透析CKD患者 平均随访1 9年 结果 骨化三醇组iPTH下降明显优于对照组 281名CKD2 4期患者随机 安慰剂对照 双盲研究帕立骨化醇 1ug 2ug 治疗24w 帕立骨化能有效降低iPTH 帕里骨化醇有效降低CKD非透析患者iPTH水平 帕里骨化醇能有效降低iPTH 荟萃分析 9个RCT研究 共1093名透析前期患者结果 帕立骨化醇能有效降低iPTH 前瞻性随访观察 1418名非透析CKD患者 平均随访1 9年 活性维生素D改善非透析CKD患者预后 CKD3 5期非透析患者 建议如果iPTH水平超过正常上限 首先评估是否存在高磷血症 低钙血症和维生素D缺乏 在积极控制可调节因素如高血磷 低血钙和维生素D缺乏的基础上 如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限 建议使用骨化三醇或维生素D类似物治疗小剂量活性维生素D 骨化三醇0 25 0 5ug d CKD3 5期非透析患者活性维生素D使用时机与剂量 中华肾脏病学会CKD MBD诊疗指导意见 西拉卡塞不推荐在CKD非透析患者使用 对非透析CKD患者使用西那卡塞研究结果并不完全一致 对CKD4 5期患者的一项研究提示 前瞻性 26例 非RCT 西那卡塞有效治疗SHPT 中等剂量不会引起低钙血症 对404例CKD3 4期患者的多中心随即双盲安慰剂对照研究 III期临床试验 提示 虽然西那卡塞可降低iPTH 但更容易出现低钙 8 4mg dl 无充分证据推荐西那卡塞CKD非透析患者 CKD5D期继发性甲旁亢治疗 控制血磷 合理使用活性维生素D 钙敏感受体激动剂 西拉卡塞 活性维生素D与钙敏感受体激动剂联合使用 CKD5期透析患者继发性甲旁亢治疗目标值 血磷 建议维持在正常值 1 13 1 78mmol L 范围血钙 建议维持在正常值 2 1 2 5mmol L 范围 iPTH 建议CKD5D期患者iPTH水平应维持于正常值上限2 9倍 中华肾脏病学会CKD MBD诊疗指导 活性维生素D能有效降低CKD5DiPTH水平 1999 2004年7731名HD患者平均随访37w Calcitriol n 3212Paricalcitol n 2087Doxercalciferol n 2432 荟萃分析 14个临床观察研究 194932名CKD患者 包含HD者活性维生素D及类似物治疗能降低CKD患者全因死亡率 活性维生素D能改善患者预后 活性维生素D能改善CKD患者预后 荟萃分析结果 活性维生素D及类似物治疗能降低CKD患者心血管死亡率 CKD5D期患者 如果iPTH水平升高超过目标值 推荐使用活性维生素D及类似物治疗 如果iPTH在目标范围内快速的增加或者降低 应开始或调整活性维生素D治疗 以避免iPTH超出目标范围CKD5D期患者 在目标值范围内iPTH有明显上升趋势者 建议开始使用小剂量骨化三醇或其类似物 如果iPTH超过目标值上限 建议可使用较大剂量骨化三醇 CKD5D期活性维生素D使用时机与剂量 中华肾脏病学会CKD MBD诊疗指导 静脉骨化三醇更有效抑制PTH 1 林善锬 等 上海医学 1999 22 9 518 21 多中心 随机 对照试验 64例血透伴SHPT患者分为轻 中 重度甲旁亢组 3组随机分为对照组和溉纯 治疗组 分别给予2 g 3 g 4 g骨化三醇口服或溉纯 注射治疗 每周2次 持续12周 P 0 05 n 15 n 14 n 5 n 7 n 9 n 14 静脉骨化三醇钙磷水平影响小 1 34例血液透析患者被随机分为口服骨化三醇组 18例 和溉纯 组 16例 口服骨化三醇组患者每天口服0 5 g骨化三醇 溉纯 组每周接受3次溉纯 静脉注射 每次1 g 持续治疗6个月 离子钙单位采用中华医学会肾脏病学分会 CKD MBD诊治指导 中的0 25转换系数从mmol L转换为mg dL NS 无显著差异BorazanA etal JIntMedRes 2003 31 6 489 96 静脉骨化三醇对患者血清钙磷水平影响小 NS NS iPTH pg mL 钙磷水平 mg dL 静脉骨化三醇对钙磷水平影响小 2 与口服制剂比较 静脉骨化三醇 高血钙症发生率低静脉骨化三醇不经胃肠道吸收 对肠道钙吸收的作用较弱 一项前瞻性 随机研究显示 与口服制剂相比 透析患者接受骨化三醇静脉制剂治疗4个月高钙血症的发生率仅为口服制剂的一半左右 高钙血症发生率 160个采血点 160个采血点 BacchiniG etal Nephron 1997 77 3 267 72 静脉骨化三醇抑制甲状旁腺增生 SHPT早期阶段 长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大 而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化 一项前瞻性随机研究 60例伴轻度甲旁亢 iPTH水平在100 300pg mL 的血透患者随机接受骨化三醇口服 n 33 或静脉 n 27 治疗初始给药方案分别为 口服组0 25 g 1次 天 静脉组0 5 g 3次 周于血透结束时静脉给予 疗程12个月 TaniguchiM etal NephrolDialTransplant 2008 23 11 3662 9 帕立骨化醇治疗患者iPTH水平下降更快 更早达到治疗目标 11 SpragueSM etal KidneyInt 2003 63 4 1483 90 帕立骨化醇注射液 n 130 骨化三醇 n 133 iPTH pg mL 时间 周 1000 800 600 400 200 0 0 32 16 8 4 12 20 24 28 本研究为一项随机双盲的国际多中心研究 共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者 随机分入帕立骨化醇或骨化三醇治疗组 治疗时间12 32周 15周降低50 23周降低50 18周达到iPTH100 300pg mL治疗目标 P 0 025 未达到iPTH100 300pg mL治疗目标 12 LlachF etal AmJKidneyDis 2001 38 5Suppl5 S45 50 帕立骨化醇对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效 本研究为一项前瞻性开放标签研究 共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者 SlatopolskyE etal KidneyInt 2002 62 4 1277 84 帕立骨化醇对肠道钙磷吸收的影响更小 正常大鼠模型 24h肠道钙吸收百分比 24h肠道磷吸收百分比 钙吸收 磷吸收 对照 骨化三醇 帕立骨化醇 度骨化醇 对照 骨化三醇 帕立骨化醇 度骨化醇 肠道钙磷吸收是正常大鼠的主要钙磷来源 给予10ng骨化三醇可显著增加24小时内的肠道钙磷吸收水平 而10倍剂量的帕立骨化醇相比对照仍未显著上调肠道钙磷吸收 提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇和低10倍 Nakaneetal JSteroidBiochemMolBiol 2006 98 72 77 帕立骨化醇对骨钙动员的影响更小 0 001 0 01 0 1 1 10 0 1 2 3 4 5 6 剂量 g kg 日 血钙浓度相比对照的改变值 mg dL P 0001 尿毒症大鼠模型 VDRA具有将骨钙动员入血的作用 这也可以导致血钙水平升高 帕立骨化醇在骨钙动员方面的作用至少比骨化三醇和度骨化醇低10倍 主动脉中的钙含量 vonKossa染色 黑色区域代表钙化 帕立骨化醇的血管钙化风险更小 MizobuchiMetal KidneyInt2007 72 709 15 毫克 克组织湿重 正常对照 尿毒症大鼠 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 骨化三醇 度骨化醇 帕立骨化醇 非选择性VDRA治疗可导致显著的主动脉钙化 帕立骨化醇显著降低动脉钙化风险 尿毒症对照 骨化三醇0 04 g kg 度骨化醇0 16 g kg 帕立骨化醇0 16 g kg 与尿毒症大鼠相比p 0 01 与帕立骨化醇治疗组相比p 0 01 JAmSocNephrol16 1115 1125 2005 0 5 10 15 20 25 30 35 40 帕立骨化醇骨化三醇 幸存率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 幸存率 换成骨化三醇 换成帕立骨化醇 3年生存率相对优势帕立骨化醇VS骨化三醇16 2年幸存率 73 对比64 Logrankp 0 04 n 67 399 n 16 483 随访 月 帕立骨化醇的长期生存获益 NephrolDialTransplant 2012 27 3588 3594 Kaplan