2012.9.7(终版)第一章药物毒理学的原理.ppt

2020 1 29 任立群 1 实验药理与毒理学教研室任立enlq 药物毒理学Drugtoxicology 2020 1 29 任立群 2 第一章 药物毒理学的基本原理 2020 1 29 任立群 3 第一节概述 一 药物毒理学 概念 研究药物在一定条件下对生物体的损害作用 并对药物毒性作用进行定性 定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学 2020 1 29 任立群 4 第一节概述 一 药物毒理学 概念 研究药物在一定条件下对生物体的损害作用 并对药物毒性作用进行定性 定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学 2020 1 29 任立群 5 第一节概述 一 药物毒理学 概念 Toxicology 发展史 Toxic English Toxicus Latin Toxikon Greek 1655年 2020 1 29 任立群 6 第一节概述 一 药物毒理学 概念 发展史 决定药物毒性的可变因素 2020 1 29 任立群 7 决定药物毒性的可变因素 药物的吸收途径 生物体内的运转 体内的生物转化 药物的排泄过程 药物的理化性质 毒性反应是否可逆 2020 1 29 任立群 8 第一节概述 一 药物毒理学 概念 发展史 决定药物毒性的可变因素 药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学 研究药物的毒性 探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量 药理学 研究药物的治疗作用及其有效剂量 从而发挥其在预防 治疗或诊断疾病中的效能 2020 1 29 任立群 9 第一节概述 一 药物毒理学 概念 发展史 决定药物毒性的可变因素 药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学 PharmaceuticalToxicology 致 病 药理学 Pharmacology 治 病 2020 1 29 任立群 10 第一节概述 一 药物毒理学 二 药物毒理学研究的目的 2020 1 29 任立群 11 2 确定药物毒作用的靶部位及药物毒性作用机制 1 了解药物的毒性反应 3 确定毒性作用的剂量范围 4 了解药物的毒性作用是否具有可变性 5 研究解毒药及药物中毒后的解救措施 6 通过对实验动物的重复给药 为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索 7 为生命科学提供资料 8 开发新药 2020 1 29 任立群 12 第一节概述 一 药物毒理学 二 药物毒理学研究的目的 三 药物毒理学研究的意义 安全合理用药 药物是一把双刃剑 药物毒理学 治病 致病 药理学 在常用剂量下 当剂量过高 用药时间过长或者用药者本身为过敏体质时 1 正确理解药物和毒物的辩证关系 毒理学实验研究的奠基人Paracelsus 1493 1541年 曾说 所有物质都是毒物 剂量将它们区分为毒物和药物 2020 1 29 任立群 14 1 正确理解药物和毒物的辩证关系 2 从商品药物的特殊性考虑药物毒理学研究的意义 3 从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义 病人 动物 在DNA中积累并引起线粒体障碍 迟发性肝毒性 非阿尿苷 FlAu 2020 1 29 任立群 16 那么 是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产 不是 这取决于这种药品获益与风险的综合衡量 因此 非阿尿苷被停止试验 这一案例说明有些新药虽然在临床试验前已经进行了大量动物实验 但在临床试验中仍可能出现不良反应 药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 大范围的社会考察 提高疗效 降低不良反应 疗效 有效性 不良反应 安全性 2020 1 29 任立群 18 药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 大范围的社会考察 提高疗效 降低不良反应 疗效 有效性 不良反应 安全性 I 期临床研究 自主进行的应用研究阶段 2020 1 29 任立群 19 第一节概述 一 药物毒理学 二 药物毒理学研究的目的 三 药物毒理学研究的意义 四 药物毒理学的任务 2020 1 29 任立群 20 药物毒理学的任务 药物毒理学担负着所有药物 现有的和新生产的 对健康影响的安全评价 探讨药物对靶器官的毒性作用机理 对人的危害及防止发生危害的安全剂量 药害事件1 沙利度胺与海豹肢畸形 药物 沙利度胺 thalidomide 商品名 gripprx 又名反应停 时间 1953作为抗生素合成的 1957年上市 镇静催眠 治疗妊娠呕吐 作用 2020 1 29 任立群 22 非处方药 企图自杀者服至14g仍可清醒过来 反应停在西德的销售量年份销售量 公斤 1957331958728195938001960144801961至8月止11060 2020 1 29 任立群 23 镇静催眠 治疗妊娠呕吐 药害事件1 沙利度胺与海豹肢畸形 药物 作用 国家 危害 沙利度胺 thalidomide 商品名 gripprx 又名反应停 婴儿海豹肢畸形12000余例 德国等西欧国家 时间 1953作为抗生素合成的 1957年上市 1961年11月在世界各国陆续被强制撤回 2020 1 29 任立群 24 海豹肢畸形 2020 1 29 任立群 25 2020 1 29 任立群 26 镇静催眠 治疗妊娠呕吐 药害事件1 沙利度胺与海豹肢畸形 药物 作用 国家 危害 沙利度胺 thalidomide 商品名 gripprx 又名反应停 婴儿海豹肢畸形12000余例 德国等西欧国家 时间 1953作为抗生素合成的 1957年上市 1961年11月在世界各国陆续被强制撤回 原因 软骨发育不全 长骨生长受阻 2020 1 29 任立群 27 两位英雄 麦克布里德凯尔西1998年这一颇具争议的药物在美国上市 2020 1 29 任立群 28 关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确切资料 据估计 西德10000病例 日本1000例 美国4000例 加拿大200例 斯堪的纳维亚国家280例 比利时60例 挪威28例 其他如瑞士 葡萄牙 芬兰 巴西 丹麦 阿根廷 叙利亚 意大利 瑞典 非洲和中国台湾省等均有病例发生 2020 1 29 任立群 29 止泻药 药害事件2 喹碘方与SMON 药物 作用 国家 危害 喹碘方 近1万例 表现为下半身感觉和运动障碍 重症者上肢无力 视力减退 甚至失明 日本 时间 1950 1970年间 1970年9月日本厚生省停止其出售 病理 脊髓中长的上行传导束 薄束 楔束 锥体束和末梢神经脱髓鞘改变 视神经变性 乙烯雌酚 stibestrol 乙底酚 人造求偶素 药害事件3 乙烯雌酚与少女阴道癌 药物 时间 国家 危害 1966 1972年 作用 保胎 美国 少女阴道癌 8 25岁 91例 迟发性毒作用 乙烯雌酚 女儿较其他人患阴道癌的危险性高132倍 磺胺酏剂 药害事件4 磺胺酏剂与肾脏损害 药物 国家 危害 治疗感染性疾病 作用 美国田纳西州的马森吉尔药厂 未经批准 采用工业溶剂二甘醇代替酒精 肾功能衰竭358人 死亡107人 1937年 时间 原因 二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害 西立伐他汀钠片 拜斯停 药害事件5 拜斯停与横纹肌溶解症 药物 时间 厂家 危害 1997年上市 我国1999年进口 FDA于2001年8月8日 我国于2001年8月9日 禁止使用拜斯停 单用或与吉非罗齐合用治疗高脂 胆固醇血症 作用 德国拜尔公司 横纹肌溶解症 肾损害 全球52例 药害事件6 盐酸苯丙醇胺与脑卒中 盐酸苯丙醇胺 PPA 含于多种感冒药 当时的康泰克 康得 感冒灵胶囊 及减肥药中 药物 时间 药厂 危害 作用 治疗鼻塞 FDA于2000年11月6日 我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂 服用含PPA药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出50 中美史克 抗生素 尤其是氨基苷类抗生素 如庆大霉素 卡那霉素 新霉素 红霉素 万古霉素等 严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研究的重要意义 药害事件7 氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物 时间 危害 作用 治疗感染性疾病 我国聋哑儿童180万 药物致聋哑占60 约100万 截至1990年 2020 1 29 任立群 35 药物毒理学的任务 在现代新药不断问世的今天 如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究 药政部门是不会受理的 2020 1 29 任立群 36 第一节概述 一 药物毒理学 二 药物毒理学研究的目的 三 药物毒理学研究的意义 四 药物毒理学的任务 五 药物毒理学研究的内容 2020 1 29 任立群 37 1 药物对靶器官毒性作用机理的研究 肝脏肾脏包括神经内分泌呼吸系统胃肠道 2020 1 29 任立群 38 2 对药物进行一般毒性试验的研究 急性毒性试验包括长期毒性试验局部毒性试验 2020 1 29 任立群 39 3 对药物进行特殊毒性试验的研究 一般生殖试验生殖毒性试验致畸试验围产期试验包括致突变试验致癌试验药物依赖性试验毒性试验中的病理学检查 2020 1 29 任立群 40 第一节概述 一 药物毒理学 二 药物毒理学研究的目的 三 药物毒理学研究的意义 四 药物毒理学的任务 五 药物毒理学研究的内容 六 药物毒理学研究的方法 2020 1 29 任立群 41 1 体内试验 以动物实验为主 也称为整体动物实验 在体动物实验 检测药物的一般毒性 多在整体动物中进行 哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法 常用的哺乳动物 大鼠 小鼠 豚鼠 家兔 仓鼠 犬和猴等 严格控制实验条件 使动物接受药物 然后观察药物引起的各种功能或形态的变化 2020 1 29 任立群 42 2 体外试验利用游离器官 培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究 游离器官 利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器 肝脏 肾脏 肺 脑等 借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态 与药物接触 观察药物在该脏器出现的有害作用 以及药物在该脏器中的代谢情况 细胞 从动物脏器新分离的细胞 原代细胞 或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系 细胞器 将细胞制作匀浆 进一步离心分离成为不同的细胞或组分 例如线粒体 微核体 核等 用于实验 2020 1 29 任立群 43 体内试验和体外试验各有其优点和局限性 应主要根据实验目的和要求 采用最适当的方法 并且相互印证 2020 1 29 任立群 44 第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 2020 1 29 任立群 45 种类繁多的药物 它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的 通过长期的探索 人们对药物对机体毒性作用的一般规律以及从作用机理到影响其毒性作用的一些因素 都有了一些深刻的认识 1 氧的吸收 运输和利用受到抑制 一些刺激性的气体 氮芥子气等 吸入后 可造成肺水肿 使肺泡的气体交换功能受阻 通过影响血红蛋白 一氧化碳与血红蛋白结合 使血红蛋白丧失携氧能力 能引起高铁血红蛋白生成过多的一些物质 如芳香胺 偶氮化合物等 可使血液携氧能力明显降低 表面活性剂和肼的衍生物 能加剧溶血 使血红蛋白减少 从而降低携氧能力 药物的毒性作用机理 1 氧的吸收 运输和利用受到抑制 2 抑制酶系统活性而产生损害作用 进入机体内的药物 有些对酶系统具有直接作用 或影响其生成 或改变它的活性 从而使酶所参与的生化反应受到影响 相应的生理功能受到干扰 这是许多药物对机体产生毒性作用的原因 药物的毒性作用机理 1 氧的吸收 运输和利用受到抑制 2 抑制酶系统活性而产生损害作用 3 对组织细胞结构的损伤作用 有些药物对机体的毒性作用并不是先引起细胞功能的改变 如糖原含量或某些酶浓度的改变 而是直接损伤组织细胞结构 药物的毒性作用机理 1 氧的吸收 运输和利用受到抑制 药物的毒性作用机理 2 抑制酶系统活性而产生损害作用 3 对组织细胞结构的损伤作用 4 干扰代谢功能 有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响 破坏其动态平衡 使相应的生理功能受到损害 药物的毒性作用机理 1 氧的吸收 运输和利用受到抑制 2 抑制酶系统活性而产生损害作用 3 对组织细胞结构的损伤作用 4 干扰代谢功能 5 影响免疫功能 药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面 一方面是诱导兴奋 出现超出寻常的免疫反应 如变态反应 自身反应 这些过强的免疫反应 可对机体产生程度不同的损害 重者可危及生命 另一方面则是引起消退抑制 使免疫监视功能低下 导致机体对感染或其他疾病抵抗能力下降 2020 1 29 任立群 51 第三节 影响药物毒性作用的因素 2020 1 29 任立群 52 一 药物的理化性质 药物的化学结构决定其理化性质 而其理化性质又决定其生物活性 毒性 同一类药物 由于结构 包括取代基 不同 其毒性也有很大差异 2020 1 29 任立群 53 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 1 卤素 碘甲烷CH3I溴甲烷CH3Br氯甲烷CH3Cl 2020 1 29 任立群 54 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 1 卤素 2 芳香族药物 羟基 苯 环 羟基酚 2020 1 29 任立群 55 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 1 卤素 2 芳香族药物 羟基 3 芳香族药物 酸性基团 苯甲酸 羧基 COOH磺酸基 SO3H 2020 1 29 任立群 56 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团电荷与毒性的关系 电负性基团 硝基 NO2 苯基 C6H5 醛基 CHO 酮基 COR 酯基 COOR 乙烯基 CH CH2 三氯甲基 Cl3 2020 1 29 任立群 57 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 一般规律 左旋异构体较右旋异构体作用较强 例如 同一机体 左旋吗啡有效 而右旋吗啡无作用 2020 1 29 任立群 58 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 例外 大鼠 左旋和右旋尼古丁毒性相等 豚鼠 右旋体的毒性较左旋体大2 5倍 2020 1 29 任立群 59 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 脂水分配系数 药物在脂相和水相的溶解分配率 2020 1 29 任立群 60 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 脂水分配系数 药物的脂水分配系数大 表明其易溶于脂 脂水分配系数小 表明其易溶于水 2020 1 29 任立群 61 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 脂水分配系数 易溶于脂的药物 表现为亲脂现象或叫疏水性易溶于水的药物 表现为疏脂现象或叫亲水性 2020 1 29 任立群 62 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 脂水分配系数 药物的脂水分配系数直接涉及药物的吸收运转 排泄和代谢 2020 1 29 任立群 63 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 电离度 弱电解质在溶液里达电离平衡时 已电离的电解质分子数占原来总分子数 包括已电离的和未电离的 即离子型和非离子型 的百分数 2020 1 29 任立群 64 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 不同的弱电解质在水中电离的程度是不同的 一般用电离度和电离常数 pKa 来表示 2020 1 29 任立群 65 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 大多数药物为弱酸性或弱碱性物质 只有在pH条件合适时才能使药物最大限度地成为非离子型而易于吸收和通过生物膜 产生毒性反应 2020 1 29 任立群 66 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 pKa3以上的弱酸性药物在胃中大部分为分子型 非离子型 易被胃吸收 例如阿司匹林 pKa 3 5 2020 1 29 任立群 67 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 脂水分配系数与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 pKa5以上的碱性药物和强酸性药物 不易被胃吸收 例如奎宁 pKa 8 4 在胃中呈离子型状态 而在肠中吸收 2020 1 29 任立群 68 一 药物的理化性质 1 结构功能团与毒性的关系 2 基团的电荷性与毒性的关系 3 光学异构与毒性的关系 4 光学异构与毒性的关系 5 电离度与毒性作用的关系 6 溶解度与毒性作用的关系 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 2020 1 29 任立群 73 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 3 动物疾病因素与毒性反应 2020 1 29 任立群 74 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 1 各种属动物间因解剖 生理 遗传 代谢过程等均有差别 因此 对同一种药物的反应不一 例如 家兔注射组胺后血压不降而是上升 常吃颠茄不中毒 吗啡对犬产生麻醉作用 在猫则引起剧烈的不安与痉挛 人和灵长类动物对 反应停 相当敏感 大小鼠对其致畸作用不敏感 大鼠吸收碘非常快 而家兔和豚鼠吸收慢 保泰松的半衰期在人体内为72h 犬6h 家兔仅3h 犬缺乏乙酰化酶 不能将磺胺类药物乙酰化 故不存在磺胺尿结晶问题氮尿苷在犬用至27mg kg产生严重的白细胞减少 而人用至60mg kg 连续数周 未见白细胞下降 2020 1 29 任立群 75 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 人类对药物常常比所有动物都要敏感 不少药物的毒性作用往往是在临床试验时发现的 而非动物实验中 例如 青霉素过敏性休克 氯霉素引起的再生障碍性贫血很难从动物实验中预测 头晕 头痛 耳鸣 精神病症状等在实验动物身上也无法显示 2020 1 29 任立群 76 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 3 动物疾病因素与毒性反应 2020 1 29 任立群 77 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 1 性别 例如 镇静药trifuperidol对雌性大鼠的LD50是140mg kg 而对雄性大鼠则为360mg kg 雄性大鼠对环己巴比妥的代谢比雌性大鼠快 因而雌性大鼠的睡眠时间较长 一般雌性动物较雄性动物敏感 2020 1 29 任立群 78 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 1 性别一般雌性动物较雄性动物敏感 但需注意有时因为代谢快反而增加药物的毒性 例如 雄性大鼠对艾氏剂代谢较快 生成环氧化物即狄氏剂 狄氏剂的毒性较母体化合物的毒性大 因此艾氏剂对雄性大鼠的毒性较雌性大鼠强的多 2020 1 29 任立群 79 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 2 年龄一般年幼动物较成年动物敏感 2020 1 29 任立群 80 二 动物种属及个体差异对药物毒性作用的影响 1 实验动物种属 品系与毒性反应 2 实验动物个体因素与毒性反应 3 动物疾病因素与毒性反应 2020 1 29 任立群 81 三 溶剂 助溶剂及赋形剂对药物毒性作用的影响 溶媒 蒸馏水和生理盐水 剂量过大或使用不当 乙二醇 酒 可能产生附加毒性作用 助悬剂影响药物的生物利用度而增加毒性 2020 1 29 任立群 82 三 溶剂 助溶剂及赋形剂对药物毒性作用的影响 对溶剂 助溶剂及赋形剂选择原则 1 无毒 2 不与药物发生化学反应 3 不改变药物的理化性质和生物活性 4 药物被溶解或稀释后性状稳定 2020 1 29 任立群 83 四 给药途径对药物毒性作用的影响 2020 1 29 任立群 84 四 给药途径对药物毒性作用的影响 首过效应 又叫第一关卡效应 指口服药物经胃肠道吸收后 首先进入肝门脉系统 某些药物在通过肠黏膜或肝脏时 部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少 药效降低 部分首关效应 腹腔注射 直肠给药 2020 1 29 任立群 85 五 环境因素对药物毒性作用的影响 温度 季节和昼夜 药物的联合作用 微量元素 2020 1 29 任立群 86 第四节 毒理学基本概念 2020 1 29 任立群 87 一 药物 drug 是指具有防治疾病 诊断疾病 有目的地调节机体生理功能的物质 2020 1 29 任立群 88 二 剂量 dose 外剂量 给药时的剂量 内剂量 吸收入体内的量 靶剂量或靶浓度 分布于靶器官的量 外剂量以每单位体重给予药物的重量来表示 如g kg体重 mg kg体重 ml kg体重 剂量 2020 1 29 任立群 89 三 正常值 normalvalue 为了确定药物损害作用和无损害作用 需要一个 正常 值作为比较 通常选定一群按照目前认识水平可以认为是 健康 或 正常 的个体进行某项观察指标测定 并以平均标准差作为正常值范围 当观察到的变化的程度超过 正常值 范围时 即属于损伤作用 2020 1 29 任立群 90 四 对照 contrast control 对照是比较的基础 是药物毒理学实验设计的重要原则之一 对照是除了实验的因素 如用药剂量不同等 以外 对照组的一切条件应与用药组完全一致 具有齐同可比性 对照组一方面起到对比作用 另一方面起到监控实验条件的作用 可保证实验的可靠性 2020 1 29 任立群 91 五 毒物 poison或toxicant 毒物是指在一定条件下 以较小的剂量给予时可与机体相互作用 引起机体功能性或器质性损害的物质都是毒物 2020 1 29 任立群 92 毒素 毒物 人工制造 天然产生 植物 动物 矿物 五 毒物 poison或toxicant 2020 1 29 任立群 93 五 毒物 poison或toxicant 毒物是指在一定条件下 以较小的剂量给予时可与机体相互作用 引起机体功能性或器质性损害的物质都是毒物 药物和毒物这两个概念是相对的 使二者之间发生互变的重要条件是剂量 药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别也是相对的 有些毒物在低于中毒的剂量时 也可用作药物 很多药物应用过量时也能中毒 如山道年 阿托品 可待因等 一般视为无毒的物质如食盐 当一次服用15 60g时有益于健康 而一次用至200 250g时可因电解质严重紊乱而引起死亡 在短时间内输液过多过快 可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡 即所谓 水中毒 如毗霜 箭毒 蛇毒等 2020 1 29 任立群 95 六 毒性 Toxicity 毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力 毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害 甚至死亡 毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性 药物的毒性除与剂量有关外 还与接触的方式 给药途径 经口 注射 经皮 及给药时间分布 一次给药 多次给药 有关 衡量药物的毒性需要一定的客观指标 这些指标可包括各种生理 生化正常值的变化 甚至死亡 一般来说 一种药物进入生物体后 其作用愈大 毒性也愈大 所有药物的毒性并不相等 因此 我们常用 极毒 剧毒 中等毒 低毒 无毒 等来表示药物的毒性 2020 1 29 任立群 97 七 中毒 Poisoning 机体与药物接触后引起的疾病叫中毒 中毒可能是急性的 也可能是慢性的 急性中毒是机体在短时间内如几分钟 几小时或几天内 一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的 通常病症严重 甚至引起动物迅速死亡或突然死亡 慢性中毒是机体在较长时间内如几天 几周 几个月或几年内 由于不断地摄入或吸收较小剂量的药物所引起的疾病状态 2020 1 29 任立群 98 中毒作用包括局部作用和全身作用 局部作用 局部作用是指发生在药物与机体直接接触部位处的损伤作用 全身作用 全身作用是指药物被吸收进入血液循环 分布到全身各脏器后出现的病理变化和功能障碍 或毒效应 2020 1 29 任立群 99 八 危害性 Hazardness 危害性是指在药物与机体接触或使用过程中 能引起中毒的可能性 危害性与毒性不同 任何一种药物 不论其毒性强弱 其危害性的大小取决于动物是否与它接触过 2020 1 29 任立群 100 九 安全性 safety 安全性为一广泛使用但颇有争议的术语 一般指对健康不引起或只引起 可被接受 的轻微影响的危险程度 2020 1 29 任立群 101 十 非损害作用 Non adverseeffect 非损害作用亦称无损害作用 非损害作用的特点 不引起机体形态 生长发育和寿命的改变 不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤 2020 1 29 任立群 102 十一 损害作用 adverseeffect 损害作用与非损害作用相反 在机体与一种药物间断或连续接触过程中出现的 2020 1 29 任立群 103 十一 损害作用 adverseeffect 变化特点 1 机体的正常形态 生长发育出现不可逆的变化 寿命缩短 2 机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低 此种降低可以通过各种解剖学 生理学 生物化学或行为方面等指标检出 3 机体维持稳态能力的降低是不可逆的 2020 1 29 任立群 104 十二 阈值 doorsillvalue 药物使机体 人或实验动物 刚开始发生效应的剂量或浓度 当剂量或浓度稍低于阈值时效应不发生 而达到或稍高于阈值时效应将发生 一种药物对每种效应都可有一个阈值 因此 一种药物有多个阈值 2020 1 29 任立群 105 第五节 表示毒性的常用参数 2020 1 29 任立群 106 常用的参数有如下几类 毒性上限指标 毒作用带 毒性下限指标 指引起实验动物急性中毒死亡的剂量 或浓度 是评价药物毒性和危险性的一类重要参数 常用有以下几种 毒性上限指标 1 绝对致死量 LD100 或绝对致死浓度 LC100 指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度 2 半数致死量 LD50 或半数致死浓度 LC50 指药物能引起一群实验动物50 死亡所需的剂量或浓度 3 最小致死量 MLD或LD01 或最小致死浓度 MLC 指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度 4 最大耐受量 MTD 或最大耐