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484 生命的化学 2 0 1 0 年3 0 卷3 期 C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0 3 0 3 B i o c h e m i s t r y a n d M e d i c i n e 文章编号 1 0 0 0 1 3 3 6 2 0 1 0 03 0484 05 糖原合酶激酶 3与神经生理 熊 涛 屈 艺 母得志 四川大学华西第二医院儿科 成都 6 1 0 0 4 1 摘要 糖原合酶激酶 3 g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 G S K 3 是一种丝 苏氨酸蛋白激酶 是细胞内多种信号转导通路 中的重要成分 GSK 3活性受多种机制调节 其磷酸化是研究最多的调节方式 GSK 3广泛表达于神经系统 参与 神经极性和突触再生 突触可塑性形成 神经炎症和神经稳态的调控 关键词 糖原合酶激酶 3 神经生理 神经极性 中图分类号 Q 4 2 糖原合酶激酶3 g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 G S K 3 是一种高度保守的丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 是胰 岛素依赖性糖原合成的重要调节因子 广泛表达于 真核生物 研究发现 G S K 3 除参与糖代谢外 还参 与细胞生长 增殖和凋亡等重要生理过程 1 G S K 3 在神经系统高表达 参与神经极性 突触可塑性 神 经炎症和神经稳态调控 现对其在神经生理中的作 用作综述 1 G S K 3的结构 分布及调控 1 1 G S K 3 结构 G S K 3 在哺乳动物有 G S K 3 和G S K 3 两种亚 型 分子量分别为5 1 k D a 和4 7 k D a 由不同基因编 码 G S K 3 有两种异构体 在激酶区具有高度的同 源性 但其他区域同源性较低 尤其 型含有扩展 的富含甘氨酸的氨基末端 G S K 3 具有 折叠的N 端 和 螺旋的C 端两个结构域 其A T P 结合域和T 环 区位于以上两个结构域之间 图1 G S K 3 的活性区 域即T 环区缺少一个磷酸化的苏氨酸 丝氨酸残基 当其发挥生物学效应是 此位点由底物预磷酸化的 苏氨酸 丝氨酸来代替 由此决定了G S K 3 与底物特 殊的作用方式 1 2 G S K 3 分布 尽管G S K 3 两亚型都参与了神经精神失调 大 多数研究集中于其 亚型 G S K 3 在脑组织高表达 广泛分布 尤其在海马区域 无论是神经细胞胞体 还是突起均有G S K 3 表达 G S K 3 的发育调控研究 证实了从胚胎到成年均有G S K 3 表达 在生后2 周 内 G S K 3 表达出现高峰 2 3 1 3 G S K 3 调控 迄今已报道的可被G S K 3 磷酸化的蛋白质达4 0 多种 其中包括十余种转录因子 如此广泛的作用 底物提示G S K 3 的活性在体内必定受到精细的调节 其中G S K 3 的磷酸化 亚细胞定位以及与G S K 3 结 合蛋白之间的相互作用是三个主要的调节机制 三 者联合使 G S K 3 处于精确的调控之下 G S K 3磷酸化是研究最多的调节方式 首先 G S K 3 的正调节因子是第2 1 6 位酪氨酸残基 该位 点的磷酸化是G S K 3 活性的基础 该残基高度磷酸 化导致G S K 3 在静止细胞的激活 此外 G S K 3 的 负调节因子是第 9位苏氨酸 该位点磷酸化可导致 收稿日期 2 0 1 0 0 2 0 5 国家自然科学基金项目 3 0 8 2 5 0 3 9 3 0 9 7 3 2 3 6 3 0 7 7 0 7 4 8 四川省科技厅基金 N o 0 8 Z Q 0 2 6 0 6 9 四川省卫生厅基金 0 8 0 2 3 6 四川省人事厅基金 0 7 8 R C 2 5 6 5 1 5 资助 作者简介 熊涛 1 9 8 0 男 主治医师 博士生 E m a i l d o c t o r x i o n g t 1 6 3 c o m 屈艺 1 9 7 1 女 博士 研究员 E m a i l q u y i 7 1 2 0 0 2 y a h o o c o m c n 母得志 1 9 6 3 男 主 任医师 教授 博士 通讯作者 E m a i l d e z h i m u y a h o o c o m 图1 G S K 3 结构及其磷酸化调节位点 485 生命的化学 2 0 1 0 年3 0 卷3 期 C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0 3 0 3 生化与医学 G S K 3 失活 反之 第9 位苏氨酸被丝氨酸 苏氨 酸蛋白质磷酸酶如蛋白质磷酸酶 1和蛋白质磷酸酶 2 A 4 或者钙依赖磷酸酶 5 去磷酸化后 可导致G S K 3 激活 G S K 3 受第2 7 9 位酪氨酸和第2 1 位苏氨酸磷酸 化调控 G o n i O l i v e r 等 6 7 报道了一种新的G S K 3 调 控方式 即通过钙蛋白酶剪切 G S K 3 包括第9位和 2 1位丝氨酸残基在内的 N端部分区域 从而激活 G S K 3 图1 2 G S K 3与神经元极性和轴突再生 神经细胞具有树突和轴突两种突起 树突和轴 突的差别是神经细胞的基本极性 确保了神经信号 传导不会紊乱 神经元的极性并不是在细胞产生之 初就立刻形成的 在唯一的轴突确立之前 各个未 成熟神经突起间表现出此彼消长的生长竞争状态 直到某一突起获得优势生长能力分化发育为轴突 8 围绕此过程 研究发现 G S K 3 为活跃在新生轴突尖 端的分子 其极性分布和活性调控神经元的极性建 立和轴突分化 研究人员 9 1 0 利用具有分化形成轴突 和树突的离体胚胎海马神经元寻找调控细胞极性的 分子 发现体外培养的神经元发育成熟分为 5个阶 段 1 伪足形成 2 未成熟神经突形成 3 选择性 轴突形成 4 树突形成 5 突触形成 G S K 3 存在 于2 3 期的所有突起中 磷酸化后非活性的G S K 3 聚集于 3期极化的轴突末梢 在已建立极性的神经 细胞中 采用多种化学抑制剂以及 R N A沉默抑制 G S K 3 的活性后 神经细胞分化出多个轴突 且轴 突数目的增加伴随树突数目的减少 相反 持续激 活G S K 3 时 神经细胞仅能分化出树突 没有轴突 形成 进一步研究发现 A k t激酶和 P T E N磷酸酶是 G S K 3 控制神经细胞极性的上游分子 该研究揭示 G S K 3 极性分布和活性改变是神经极性和轴突分化 的调控基础 此外 还证实神经元内存在一个维持 神经元极性的机制 即通过A k t P T E N G S K 3 磷酸 酶信号轴以实现 F r a n c i s c o v i c h 等 1 1 在果蝇幼虫的神经肌接点发 现 G S K 3 通过 A P 1蛋白影响神经发育和可塑性 A P 1 是一种由F o s 和J u n 蛋白组成的即时早期转录 因子 在包括果蝇在内的一些动物模型中 A P 1 控 制神经发育和可塑性 该研究指出 G S K 3 激酶不但 可通过调控 J N K途径抑制突触极性建立 还能在幼 虫神经肌肉接点调控突触前神经递质释放 环磷鸟苷 c G M P 可调控轴突发育 Z h a o 等 1 2 用 啮鼠动物背根神经节的胚胎感觉神经元研究 c G M P 信号途径时发现 依赖c G M P 的蛋白激酶 P r k G 1 介导 了c G M P 激活的促背根神经节轴突分支作用 P r k G 1 缺乏鼠分离出的背根神经元对 c G M P激活无反应 背根神经元c G M P激活同时导致 G S K 3的磷酸化抑 制 相反 如G S K 3 过度表达则可抑制c G M P 依赖的 神经分支 该研究验证了在感觉神经元发育过程中 由 c G M P 激活到 G S K 3抑制的信号级联控制轴突分 支 成年哺乳动物神经损伤后轴突再生困难源于环 境不适和轴突本身生长能力缺乏 D i l l 等 1 3 在体内外 模型发现中枢神经抑制底物包括硫酸软骨素蛋白多 糖可激活神经元中G S K 3 信号通路 无论抑制性底 物是否存在 G S K 3抑制剂均可促进成年大鼠背根 神经节神经元或生后啮齿动物小脑颗粒神经元轴突 生长 在脊髓损伤鼠全身应用 G S K 3 抑制剂可抑制 G S K 3在损伤区域周围的活性 进而促进运动功能 的恢复 该研究证明 G S K 3 信号途径可用于成年中 枢神经系统损伤的治疗 3 G S K 3与中枢神经系统突触可塑性 突触可塑性是指突触在形态 界面结构和功能 上的可变动性和可修饰性 突触可塑性是神经系统 生长发育 神经损伤与修复 学习与记忆的神经生 物学基础 突触功能的可塑性体现在突触传递效能 的增强和减弱 长时程增强 1 o n g t e r m p o t e n t i a t i o n L T P 和长时程抑制 1 o n g t e r m d e p r e s s i o n L T D 是特别 重要的两种形式 与学习和记忆机制联系紧密 L T P 和 L T D与中枢神经系统中的大多数谷氨酸能突触相 关 传入的动作电位刺激突触前膜释放谷氨酸神经 递质进入突触间隙 与突触后膜上的 N 甲基 D 天 冬氨酸 N M D A 受体结合而发挥效应 N M D A 受体与G S K 3 具有密切的关联 L i 等 1 4 研究证实在大鼠前额叶皮层神经元 G S K 3 参与了 高浓度多巴胺 D 2受体介导的 N M D A受体抑制 该 作用可能是与 D 2受体相关的精神兴奋剂和过量多 巴胺依赖行为的基础 F r e n c h 等 1 5 证实G S K 3 参与 乙醇诱导的果蝇属嗅觉神经元兴奋性中毒死亡 该 过程需N M D A 受体参与 G o n i O l i v e r 等 1 6 研究证实 N M D A可诱导钙蛋白酶对 G S K 3的剪切 该过程依 赖于胞外钙 N M D A处理原代培养的皮层神经元减 486 生命的化学 2 0 1 0 年3 0 卷3 期 C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0 3 0 3 B i o c h e m i s t r y a n d M e d i c i n e 少7 5 的G S K 3 在原代培养的皮层神经元 N M D A 受体抑制剂二甲金刚胺可以剂量依赖性方式抑制 N M D A诱导的 G S K 3截断 G S K 3 参与L T P 和L T D 的调控和对话 P e i n e a u 等 1 7 在生后2 周的老鼠模型获得了G S K 3 在N M D A 受体依赖的L T D 中作用的证据 多种G S K 3 抑制剂 均能阻断G S K 3 对L T D 的诱导 其后 该团队观察 N M D A受体依赖的 L T D中的蛋白激酶系统 采用全 细胞记录海马椎体神经元 分别用 2 3 种的丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶抑制剂处理神经元 最后发现在 5 8 种可能参与L T D的丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶中 只 有G S K 3 实际参与了L T D 1 8 L T P 能够调控G S K 3 活性 研究显示在活体内齿状回和体外海马脑片 诱导L T P 以后紧接着发生G S K 3 抑制 该抑制作用 在诱导LT P 后1 0 2 0 分钟达到高峰 持续至少1 小时 G S K 3 过度表达将反馈抑制L T P 的诱导作用 该过 程最终可能使N M D A R 快速内化 1 9 因此 L T P 可能 通过影响 G S K 3 活性而调控 N M D A R 水平 进而实 现抑制 L T D 4 G S K 3 与神经炎症 神经炎症时 免疫因子和白细胞在脑微血管内 皮细胞聚集 可引起血脑屏障损伤 R a m i r e z 等 2 0 用 T N F 刺激脑微血管内皮细胞 P C R 检测8 4 个细胞 因子和趋化因子基因发现 在使用G S K 3 特异性抑 制剂后 3 9 个基因表达下调 其中与神经炎症有关 的5 个基因在G S K 3 失活后表达均显著下降 抑制 G S K 3 使脑微血管内皮细胞表达的黏附分子和分泌 炎症介质减少 抑制单核细胞黏附和迁徙 减轻血 脑屏障损伤 最后得出抑制 G S K 可在神经炎症时 稳定血脑屏障的结论 I L 6 是一个重要的促炎因子 可促进中性粒细 胞的释放 黏附和聚集 过量时可造成自身炎性损 伤 I L 1 0 被视为重要的抗炎因子 可抑制促炎因子 T N F I L 6 I L 8 的释放 B e u r e l 等 2 1 研究脂多糖诱 导小鼠神经胶质细胞炎症证实 G S K 3可调控脂多 糖诱导的I L 6 生成 予小鼠脂多糖处理后 酶联免 疫吸附检测I L 6 及其他炎症因子水平 发现小鼠中 枢和外周I L 6 水平均增加 抑制G S K 3 可通过抑制 S T A T 3 表达而减少9 0 的I L 6 水平 可见S T A T 3 和 G S K 3共同促进神经炎症发生 在同一模型中 H u a n g 等 2 2 研究发现G S K 3 负调控I L 1 0 水平 采用 抗体检测和酶联免疫吸附测定发现 G S K 3抑制疗 法以时间和剂量依赖性方式阻断脂多糖诱导的 T细 胞激活并使 I L 1 0 表达增加 使用短R N A 干扰形成 G S K 3 b 阴性细胞中 脂多糖诱导的一氧化氮和趋化 因子表达受阻 I L 1 0 水平增加 相反 过度表达G S K 3 细胞在接受脂多糖处理时一氧化氮和趋化因子水平 上调 I L 1 0 水平下降 小神经胶质细胞在脑损伤和感染的炎症反应中 发挥重要作用 其过度激活可加重神经炎症损伤 Y u s k a i t i s 等 2 3 证实G S K 3 可调控小神经胶质细胞的 移行以及炎症诱导的神经毒性 采用划痕法和跨膜 移行测定法均证实 G S K 3 抑制剂可显著减少小胶质 细胞的移行 显著降低小神经胶质细胞对于炎症刺 激的反应 减少细胞因子生成 5 G S K 3 与神经稳态 脑发育需要对神经前体细胞的增殖和分化进行 精密的调控 以形成复杂的神经回路 K i m 等 2 4 研 究发现在小鼠神经前体细胞G S K 3 和 缺失的突 变模型 G S K 3缺失导致神经前体细胞沿轴突过度 增殖 过渡期的神经前体细胞和成熟神经元形成显 著受抑制 这些效应与 连环蛋白 音感刺猬蛋白 s o n i c h e d g e h o g p r o t e i n 刻缺蛋白 N o t c h 和成纤维 细胞生长因子途径相关 证明在哺乳动物脑发育过 程中 G S K 3 是神经前体细胞稳态的主要调控因子 在多种增殖分化信号途径中起整合作用 G S K 3抑 制剂能够调控干细胞的生长 分化和运动 2 5 其抑 制剂C h i r 0 2 5 显著降低培养皮层神经元氧 葡萄糖剥 夺后 5 0 损伤 减少局部脑缺血后 2 0 梗塞面积 该神经保护机制并非通过抗凋亡途径产生 而是影 响神经干细胞的增殖和分化 2 6 2 7 乙醇是发育期神经系统的一种致畸因子 通过 使G S K 3 s e r 9 去磷酸化激活 干扰神经生长和神经 微丝蛋白表达 影响神经元分化和成熟 在小鼠 N 2 a 成神经瘤细胞体外模型 G S K 3 活性抑制剂可诱导 轴突生长 维持神经稳态 对抗乙醇毒性 2 8 大多数神经变性疾病均发生线粒体的改变而促 进神经细胞功能异常和死亡 G i m e n e z C a s s i n a 等 2 9 发现长期抑制 G S K 3 可保护神经细胞免受线粒体抑 制剂鱼藤酮诱导的凋亡 其机制与改变神经细胞代 谢有关 该效应伴随己糖激酶I I 在线粒体的聚集 最 终导致糖酵解增加 阻断己糖激酶I I 与线粒体结合 487 生命的化学 2 0 1 0 年3 0 卷3 期 C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0 3 0 3 生化与医学 或干扰己糖激酶I I 合成可显著降低G S K 3 抑制的神 经保护效应 M a r i o t t i n i 等 3 0 发现G S K 3 参与组胺H 3 受体介导 的神经保护作用 组胺H 3 受体磷酸化激活可使A k t 下游效应子G S K 3 失活 增加抗凋亡蛋白B c l 2 表 达 最终以剂量依赖性方式保护培养的鼠皮层神经 元免遭神经中毒损伤 6 结语 G S K 3 参与了从神经极性形成到突触可塑性建 立 从神经损伤凋亡到神经再生等广泛的神经生理 过程 临床研究证明 G S K 3 参与阿尔茨海默病等神 经退行性疾病 精神分裂症 双向情感障碍等多种 神经系统疾病的进程 在相关疾病过程中改变其活 性已经成为治疗性研究的热点 其临床应用必将为 神经系统疾病的治疗提供新的希望 参 考 文 献 1 P e n g P e t a l R e g u l a t i o n o f t h e A r a b i d o p s i s G S K 3 l i k e k i n a s e b r a s s i n o s t e r o i d i n s e n s i t i v e 2 t h r o u g h p r o t e a s o m e m e d i a t e d p r o t e i n d e g r a d a t i o n M o l P l a n t 2 0 0 8 1 3 3 8 3 4 6 2 H o o p e r C e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 i n h i b i t i o n i s i n t e g r a l t o l o n g t e r m p o t e n t i a t i o n E u r J N e u r o s c i 2 0 0 7 2 5 8 1 8 6 3 P e i n e a u S e t a l L T P i n h i b i t s L T D i n t h e h i p p o c a m p u s v i a r e g u l a t i o n o f G S K 3 N e u r o n 2 0 0 7 5 3 7 0 3 7 1 7 4 L o c h h e a d P A e t a l A c h a p e r o n e d e p e n d e n t G S K 3 t r a n s i t i o n a l i n t e r m e d i a t e m e d i a t e s a c t i v a t i o n l o o p a u t o p h o s p h o r y l a t i o n M o l C e l l 2 0 0 6 2 4 6 2 7 6 3 3 5 K i m Y e t a l C a l c i n e u r i n d e p h o s p h o r y l a t e s g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 a t s e r i n e 9 i n n e u r o b l a s t d e r i v e d c e l l s J N e u r o c h e m 2 0 0 9 1 1 1 3 4 4 3 5 4 6 G o n i O l i v e r P e t a l N t e r m i n a l c l e a v a g e o f G S K 3 b y c a l p a i n a n e w f o r m o f G S K 3 r e g u l a t i o n J B i o l C h e m 2 0 0 7 2 8 2 2 2 4 0 6 22 4 1 3 7 G o n i O l i v e r P e t a l C a l p a i n m e d i a t e d t r u n c a t i o n o f G S K 3 i n p o s t m o r t e m b r a i n s a m p l e s J N e u r o s c i R e s 2 0 0 9 8 7 1 1 5 6 1 1 6 1 8 P a s t e r k a m p R J e t a l E x p r e s s i o n p a t t e r n s o f s e m a p h o r i n 7 A a n d p l e x i n C 1 d u r i n g r a t n e u r a l d e v e l o p m e n t s u g g e s t r o l e s i n a x o n g u i d a n c e a n d n e u r o n a l m i g r a t i o n B M C D e v B i o l 2 0 0 7 7 9 8 9 J i a n g H e t a l B o t h t h e e s t a b l i s h m e n t a n d t h e m a i n t e n a n c e o f n e u r o n a l p o l a r i t y r e q u i r e a c t i v e m e c h a n i s m s c r i t i c a l r o l e s o f G S K 3 a n d i t s u p s t r e a m r e g u l a t o r s C e l l 2 0 0 5 1 2 0 1 2 3 1 3 5 1 0 Y o s h i m u r a T e t a l G S K 3 r e g u l a t e s p h o s p h o r y l a t i o n o f C R M P 2 a n d n e u r o n a l p o l a r i t y C e l l 2 0 0 5 1 2 0 1 3 7 1 4 9 1 1 F r a n c i s c o v i c h A L e t a l O v e r e x p r e s s i o n s c r e e n i n D r o s o p h i l a i d e n t i f i e s n e u r o n a l r o l e s o f G S K 3 s h a g g y a s a r e g u l a t o r o f A P 1 d e p e n d e n t d e v e l o p m e n t a l p l a s t i c i t y G e n e t i c s 2 0 0 8 1 8 0 2 0 5 7 2 0 7 1 1 2 Z h a o Z e t a l R e g u l a t e a x o n b r a n c h i n g b y t h e c y c l i c G M P p a t h w a y v i a i n h i b i t i o n o f g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 i n d o r s a l r o o t g a n g l i o n s e n s o r y n e u r o n s J N e u r o s c i 2 0 0 9 2 9 1 3 5 0 1 3 6 0 1 3 D i l l J e t a l I n a c t i v a t i o n o f g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 p r o m o t e s a x o n a l g r o w t h a n d r e c o v e r y i n t h e C N S J N e u r o s c i 2 0 0 8 2 8 8 9 1 4 8 9 2 8 1 4 L i Y C e t a l A c t i v a t i o n o f g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 i s r e q u i r e d f o r h y p e r d o p a m i n e a n d D 2 r e c e p t o r m e d i a t e d i n h i b i t i o n o f s y n a p t i c N M D A r e c e p t o r f u n c t i o n i n t h e r a t p r e f r o n t a l c o r t e x J N e u r o s c i 2 0 0 9 2 9 1 5 5 5 1 1 5 5 6 3 1 5 F r e n c h R L e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 S h a g g y m e d i a t e s e t h a n o l i n d u c e d e x c i t o t o x i c c e l l d e a t h o f D r o s o p h i l a o l f a c t o r y n e u r o n s P r o c N a t l A c a d S c i U S A 2 0 0 9 1 0 6 2 0 9 2 4 2 0 9 2 9 1 6 G o n i O l i v e r P e t a l M e m a n t i n e i n h i b i t s c a l p a i n m e d i a t e d t r u n c a t i o n o f G S K 3 i n d u c e d b y N M D A i m p l i c a t i o n s i n A l z h e i m e r s d i s e a s e J A l z h e i m e r s D i s 2 0 0 9 1 8 8 4 3 8 4 8 1 7 P e i n e a u S e t a l L T P i n h i b i t s L T D i n t h e h i p p o c a m p u s v i a r e g u l a t i o n o f G S K 3 N e u r o n 2 0 0 7 5 3 7 0 3 7 1 7 1 8 P e i n e a u S e t a l A s y s t e m a t i c i n v e s t i g a t i o n o f t h e p r o t e i n k i n a s e s i n v o l v e d i n N M D A r e c e p t o r d e p e n d e n t L T D e v i d e n c e f o r a r o l e o f G S K 3 b u t n o t o t h e r s e r i n e t h r e o n i n e k i n a s e s M o l B r a i n 2 0 0 9 2 2 2 1 9 C h e n P e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 r e g u l a t e s N m e t h y l D a s p a r t a t e r e c e p t o r c h a n n e l t r a f f i c k i n g a n d f u n c t i o n i n c o r t i c a l n e u r o n s M o l P h a r m a c o l 2 0 0 7 7 2 4 0 5 1 2 0 R a m i r e z S H e t a l I n h i b i t i o n o f g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 G S K 3 d e c r e a s e s i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e s i n b r a i n e n d o t h e l i a l c e l l s A m J P a t h o l 2 0 1 0 1 7 6 8 8 1 8 9 2 2 1 B e u r e l E e t a l L i p o p o l y s a c c h a r i d e i n d u c e d i n t e r l e u k i n 6 p r o d u c t i o n i s c o n t r o l l e d b y g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 a n d S T A T 3 i n t h e b r a i n J N e u r o i n f l a m m a t i o n 2 0 0 9 M a r 1 1 6 9 2 2 H u a n g W C e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 n e g a t i v e l y r e g u l a t e s a n t i i n f l a m m a t o r y i n t e r l e u k i n 1 0 f o r l i p o p o l y s a c c h a r i d e i n d u c e d i N O S N O b i o s y n t h e s i s a n d R A N T E S p r o d u c t i o n i n m i c r o g l i a l c e l l s I m m u n o l o g y 2 0 0 9 1 2 8 e 2 7 5 2 8 6 2 3 Y u s k a i t i s C J e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 r e g u l a t e s m i c r o g l i a l m i g r a t i o n i n f l a m m a t i o n a n d i n f l a m m a t i o n i n d u c e d n e u r o t o x i c i t y C e l l S i g n a l 2 0 0 9 1 2 6 4 7 3 2 4 K i m W Y e t a l G S K 3 i s a m a s t e r r e g u l a t o r o f n e u r a l p r o g e n i t o r h o m e o s t a s i s N a t N e u r o s c i 2 0 0 9 1 2 1 3 9 0 1 3 9 7 2 5 R o m a g n a n i P e t a l P h a r m a c o l o g i c a l m o d u l a t i o n o f s t e m c e l l f u n c t i o n C u r r M e d C h e m 2 0 0 7 1 4 1 1 2 9 1 1 3 9 2 6 L u n a M e d i n a R e t a l E f f e c t o f G S K 3 i n h i b i t o r s o n n e u r o n a l c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d d i f f e r e n t i a t i o n J N e u r o c h e m 2 0 0 7 1 0 1 5 6 2 7 K e l l y S e t a l G l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e 3 i n h i b i t o r C h i r 0 2 5 r e d u c e s n e u r o n a l d e a t h r e s u l t i n g f r o m o x y g e n g l u c o s e 488 生命的化学 2 0 1 0 年3 0 卷3 期 C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0 3 0 3 B i o c h e m i s t r y a n d M e d i c i n e d e p r i v a t i o n g l u t a m a t e e x c i t o t o x i c i t y a n d c e r e b r a l i s c h e m i a E x p N e u r o l 2 0 0