1新药述评 制药1101班 王晓林 20112721193.doc

专业技能培训作业 2014 2015学年第1学期学 院：医学与生命科学学院课程名称：专业技能培训 课程编码：27439350课程类别：专业任选课学号：20112721193班级：制药工程1101姓名：王晓林填写日期： 2014年 10 月 23 日 抗糖尿病药新药SGLY-2抑制剂卡格列净王晓林 (济南大学医学与生命科学学院)摘要 钠-葡萄糖共转运体2（SGLT-2）抑制剂Canagliflozin是一种创造性的治疗策略,通过增加尿糖的排出来治疗2型糖尿病患者，使血糖恢复正常而不会有低血糖的风险。文中对Canagliflozin 的作用机制、药效学、药代动力学、临床评价以及临床试验结果药物相互作用等进行综述。关键词 卡格列净；尿糖；2型糖尿病；钠-葡萄糖共转运体 中图分类号 XXXX文献标志码 X 文章编号 XXXX Canagliflozin - Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitorWANG Xiao-lin( School of Medicine and Life Sciences University of Jinan and the Shandong Academy of Medical Sciences )Abstract Canagliflozin, inhibitors of the type 2 sodium glucose co-transporters (SGLT2),is an innovative therapeutic strategy for treatment of type 2 diabetes patients by enhancing glucose loss through the urine The blockade of it in the kidney had the potential to prompts urinary 作者简介 王晓林，女，本科，制药专业，联系电话E-mail：473172798。通讯作者 王晓林，女，本科，制药专业，联系电话E-mail：473172798。excretion of glucose and promotes normalization of blood glucose without hypoglycemia .In this paper, we emphasized the mechanism of SGLT2 inhibitors,the data of biological activities and clinical trails of some SGLT2 inhibitors under research and development. Key words Canagliflozin; glucose；type 2 diabetes ; sodium glucose co-transporters 2型糖尿病，又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM),占糖尿病患者90%以上。主要表现为组织对胰岛素不敏感和B细胞机能障碍从而导致高血糖。长期高血糖可以导致微血管和大血管并发症。治疗糖尿病可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌1-3来治疗。和目前使用的抗糖尿病药物不同，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂Canagliflozin 通过抑制肾糖重吸收以促进尿糖排泄，是平衡能量向消耗的方向移动，从而降低体内血糖，且没有体重增加和低血糖风险，Canagliflozin 是一类治疗糖尿病的新型药物。Canagliflozin 最早是由日本三菱田边制药株式会社开发的一种口服选择性SGLT2抑制剂。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准Canagliflozin (商品名Invokana, 强生旗下杨森制药公司)，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Canagliflozin是一个能够抑制钠葡萄糖共同转运体2（sodium-glucose co-transporter 2 ，SGLT2），兼有利尿作用的新药。Canagliflozin 化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基-4-甲基苯基-D-葡萄糖醇。其化学结构式见下图.文中从作用机制、药效学、药代动力学、临床评价及药物相互作用等方面进行综述，旨在为其临床合理应用提供参考依据。1 作用机制 肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180 g的葡萄糖，几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白( SGLTs) 实现。Canagliflozin是一种低亲和力、高容量的转运载体，在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1 段特异表达。抑制近端肾小管，介导了90% 滤过葡萄糖的重吸收，使体内多余的葡萄糖从尿中排出。其为日服一次的口服糖尿病药物，属于选择性纳葡萄糖共转运体2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂的一类新药，通过阻断肾脏对血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。这种降糖机制不依赖胰岛素的作用1-3。本品为口服长效制剂，推荐剂量为10 mgd-1。2 药效学 9项涉及10285名患者的临床试验证明了Canagliflozin的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mgCanagliflozin 组、300mg Canagliflozin 组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg Canagliflozin 组平均额外降低HbA1c 0.91%，300mgCanagliflozin 组平均额外降低HbA1c 1.16%。临床研究的汇总分析显示，在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，Canagliflozin 治疗时生殖道真菌感染风险显著增加，但大多数感染为轻中度感染，抗真菌治疗有效。3 药动学5-8 在健康受试者中，Canagliflozin 口服后快速吸收，达峰时间Tmax为1 2 h，蛋白结合率为91%，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为129 h。口服后，药物主要在肝脏经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶1A9( UGT1A9)10-14 代谢为无活性的代谢物，较小部分经P450 酶代谢，对P450 酶没有抑制或诱导作用。药物原型和相关代谢物75% 经尿排泄， 21% 经粪便排泄。在肾功能正常、轻度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中，药物达稳态时24 h 的尿糖排泄量依次为85， 52， 18， 11 g。Kasichayanula4等研究了肝功能不全药的影响。轻、中度和严重肝功能不全的受试者单次口服该药10 mg，各组Cmax分别较肝功能正常者低12%、高12%和高40%，各组AUC 分别较肝功能正常者的高3%， 36%和67%。 4 临床评价 研究人员在19个国家的157个临床中心开展了这项为期52周（2009年8月28日2011年12月21日间）、随机、双盲、阳性对照9、3期非劣效性试验15-16。纳入试验的2型糖尿病患者年龄为1880岁，糖化血红蛋白(HbA1c)水平7.09.5%，正接受稳定剂量的二甲双胍治疗；通过计算机生成的随机序列经交互式语音或网络应答系统21-23，将患者随机分配（1:1:1）接受每日口服一次的Canagliflozin 100 mg 或300 mg,对患者、研究人员和当地申办方人员均设盲。主要终点是HbA1c从基线至52周的变化。研究结果显示，共招募1452例患者，在52周时，其中有1450例患者接受了至少一种剂量的Canagliflozin 100 mg（n=483）或Canagliflozin 300 mg（n=485）治疗。临床研究的汇总分析显示，在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，Canagliflozin 治疗时生殖道真菌感染24-28风险显著增加，但大多数感染为轻中度感染，抗真菌治疗有效。5 药物相互作用本品主要在肝脏经UGT1A9 28代谢，是P-糖蛋白的底物，研究证实达格列净的药动学特征并被二甲双胍、辛伐他汀、地高辛等改变，对上述药物的血药浓度不产生具有临床意义的影响。利福平可以降低达格列净22%的体内暴露量，甲芬那酸可以增加51% 的体内暴露量，但是对24 h 尿糖排泄无临床意义的影响17。6 小结Canagliflozin 通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖的排泄而降低血糖。本品单用或与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、胰岛素等药物联合使用可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c 和空腹血糖31，不良反应发生率与安慰剂相似，低血风险20低，可减轻体重。该药上市时间尚短，需要更多的临床研究进一步确定。 参考文献 1 NEUMILLER JJ，WHITE JR，CAMPBELL RK Sodium glucoseco-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type2 diabetes mellitusJ Drugs，2010，70( 4) : 377 385 2 NAIR S，WILDING JP Sodium glucose cotransporter 2 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