2016国家自然科学奖推荐项目：个体化医学的药物基因组学基础研究.doc

国家自然科学奖推荐书( 2016年度)一、项目基本情况项目名称个体化医学的药物基因组学基础研究主要完成人周宏灏,刘昭前,张伟,刘洁,陈小平二、推荐单位意见推荐意见：该项目围绕药物基因组学基础、理论与实践开展了系列研究，取得了创新性研究成果：（1）系统阐明了遗传因素对主要药物代谢酶的影响的分子机理、人群代谢特征、临床意义的影响；克隆了一个功能性突变等位基因，提出了药物代谢酶活性基因剂量效应。（）在新兴的药物转运研究领域，发现了遗传多态对诸多转运体活性影响，并阐明其在口服降糖药、降脂药等药物转运中的功能，（）对影响高血压、高血脂、糖尿病以及肿瘤等重大疾病治疗的药物靶点进行了临床药物基因组学研究与分子机理研究，获得了可应用的创新发现。项目成果发表在国际临床药理学和药物基因组学顶级和主流期刊，8篇代表论著累计影响因子54.9，20篇主要论文合计他引1331次。出版了我国首部遗传药理学专著。建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。总之，项目所获成果推动了我国药物基因组学的发展，也为当代药物个体化精准治疗打下了坚实的基础。推荐该项目为国家自然科学奖 二 等奖。三、项目简介基因变异不但是个体传统表现型千差万别的重要原因，也是长期以来导致临床药物不良反应、疗效不好乃至治疗失败的重要原因。针对这一重大实践课题，项目展开了系统深入研究，历时30余年获得以下成果。一、通过万人以上样本查明了个细胞色素P450药物代谢酶活性群体分布特征。对30多种相关基因变异及相关单倍型的群体分布及其对活性影响规律、不同CYP450代谢酶的基因构型对多种药物的代谢动力学特征及其相关在体与临床实践意义进行了全面系统的阐述。克隆了一个新的药物代谢酶功能多态基因，提出了“基因剂量效应”理论。这些成果为我国现代药物个体化精准治疗提供了重要的科学基础。二、查明了药物转运体BCRP、ABCC1和OATP1B1基因型在中国人群中的分布特征及对重要药物瑞苏伐他汀、普伐他汀、那格列奈药代和药效动力学的影响；发现乳腺癌耐药蛋白BCRP 421CA基因多态性可显著影响瑞苏伐他汀的血药浓度，是乳腺癌耐药蛋白基因变异对药物反应性差异影响的首篇报道，为他汀类调脂药物的“胆固醇逃逸”现象提供了新的解释。三、以b1肾上腺素受体（b1-AR）、核转录因子7类似物2基因（TCF7L2）和ATP敏感性钾通道 (KATP) 亚单位基因 (KCNJ11) 为代表，查明了中国人群中上述药物作用靶点基因型的分布特征，发现这些基因的遗传多态性可显著影响美托洛尔或瑞格列奈的药物效应，为阐明药物作用靶点基因多态性导致药物反应个体差异的遗传机制提供了科学依据。所列8篇代表性论文被他引423次（SCI他引313次），其中篇发表于药理学领域权威期刊Clin Pharmacol Ther；20篇核心论文被他引1331次（SCI他引895次），单篇最大他引172次，并被JAMA、Physiol Rev和Nat Genet等国际权威期刊引用和高度评价；出版教材和专著5部，填补了我国药物基因组学的学科空白；在理论成果支撑下成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”并获得专利授权，被CFDA批准为III类医疗器械；应邀成为国际遗传药理学倡导组织（PGENI）全球7大中心之一；在中华医学检验分会的倡导下，国家卫计委在项目完成单位建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。研究成果奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。四、客观评价（限2页。围绕科学发现点的原创性、科学价值、国内外自然科学界公认度以及推动学科发展的作用进行客观、真实、准确评价。填写的评价意见要有客观依据，主要包括国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，国内外重要科技奖励等，可在附件中提供证明材料。非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依据。）1. 本项目所列20篇核心论文他引总次数1331次（SCI他引895次），单篇最大他引172次，所列8篇代表性论文他引总次数712次（SCI他引483次）（见附件17）。8篇代表性论文的主要学术观点分别被JAMA (IF=28.899)、Nature Reviews Drug Discovery（IF=28.712）、Physiological Reviews（IF=28.417）、Nature Genetics（IF=24.695）、Pharmacological Reviews（IF=21.936）、Annual Review of Pharmacology and Toxicology（IF=19.833）等医学领域的国际权威期刊引用（见代表性引文1-8）。2. 发现点一：1998年，美国国立环境卫生科学研究所Ibeanu GC等在遗传药理学领域的首家专门期刊Pharmacogenetics撰文指出：在中国白族人群中发现的CYP2C19*5A是导致CYP2C19弱代谢者的第四个变异，发生率极为罕见（0.25%）CYP2C19*5A使该酶对S-美芬妥因的代谢能力完全丧失（见附件21）。3. 发现点二：芬兰赫尔辛基大学Mikko Niemi教授及其同事们2009年在临床药理学权威期刊Clin Pharmacol & Ther (IF=6.96)上发表研究文章，该课题组在芬兰志愿者中进行研究发现ABCG2(BCRP基因的另一种表达形式) 421CA多态性可显著升高瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的药时曲线下面积（AUC），从而在白种人群中证实了我们有关BCRP 421CA多态性可显著影响瑞苏伐他汀血药浓度的发现（见附件22）。根据我们的发现，2010年“国际转运体研究委员会”（The International Transporter Consortium）在Nature Review-Drug Discovery（IF=28.71）发表膜转运体与新药研发的系统综述在评价BCRP基因多态性的临床意义时指出，Q141K（即421CA）多态性导致BCRP表达降低，使瑞舒伐他汀的药代动力学参数发生改变；BCRP多态性导致的BCRP功能个体差异可能引起BCRP所转运底物的生物利用度、体内药物暴露（AUC和Cmax）及经BCRP转运药物的药理学反应性发生改变，尤其是对于生物利用度低、治疗指数小的药物（见代表性引文6），从而肯定了我们的发现。4. 发现点三：美国临床医学会主办的临床药理学权威期刊Clin Pharmacol Ther主编C. Michael Stein教授在本项目代表性论文2发表的同期发表编辑评论文章，肯定了该研究在阐明药物反应个体差异中的重要临床意义，指出“1-AR基因多态性是指导1受体阻滞剂临床治疗的又一新的影响因素”（见附件23）。关于药物受体基因遗传变异对临床治疗效果影响的开创性研究获“卫生部2006-2007年度有影响的心血管论文奖”，此奖项从年度国际心血管领域最权威的杂志中筛选最广为关注的文章，并指出本项目代表性论文2“在国际心血管领域有一定影响，为促进我国心血管事业赶超世界先进水平做出贡献”（见附件24）。2010年内分泌与糖尿病领域的权威杂志“Diabetologia”发表题为“Genetic variants affecting incretin sensitivity and incretin secretion”的综述引用本项研究结果，“作者的研究表明KCNJ11 E23K风险突变可以降低瑞格列奈的疗效” （见附件25）。5. 发现点四：华中科技大学Shi S等2012年在Clin Pharmacokinet发表草药药物相互作用的系统综述，在总结SJW与药物代谢酶活性影响进展时提到，只有我们研究了SJW对CYP2C19酶活性的影响，SJW通过诱导CYP3A4和CYP2C19的活性降低质子泵抑制剂奥美拉唑的曲线下面积（AUC）和血药峰浓度Cmax，影响奥美拉唑的药代动力学参数（见附件26）。代表性论文8有关小剂量阿司匹林可诱导CYP2C19活性的发现，美国心脏基金/美国胃肠学院/美国心脏协会2010年联合在心血管领域权威期刊Circulation（IF=14.43）（见附件27）发表专家共识文件指出，阿司匹林与噻吩并吡啶类合用可能导致药物代谢方面的药物相互作用。6. 在项目完成期间，项目组编写出版了遗传药理学、遗传药理学第二版、新编遗传药理学、遗传药理学研究生教材和Pharmacogenetics: from Molecular to Clinical系列教材和专著，填补了我国药物基因组学的学科空白（见附件28）。7. 该项目相关的研究已分别获得省、部级一等奖四项：药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制获中华医学科技奖一等奖；药物氧化代谢酶基因多态性及其临床意义获中国高校自然科学奖一等奖；细胞色素P450氧化酶的个体和种族差异及其分子机理获湖南省科学技术进步奖一等奖；药物相互作用的基因调控获湖南省科学技术进步奖一等奖（见附件29）。项目第一完成人获国际药物代谢学会颁发的国际药物代谢学会特殊贡献奖（2013年）（见附件30）。8. 成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”并获得专利授权（专利号：ZL200410075291.7），被CFDA批准为III类医疗器械（国食药监械(准)字2012第3401324号）（见附件31）。该芯片针对目前高血压药物治疗过程中普遍存在的药物反应个体差异现象，提供一种方便、快捷、系统地检测高血压反应相关基因突变、确定药物反应性的方法，使得临床医生可以根据患者的基因型资料实施个体化给药方案，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应发生，同时减轻病人的痛苦和经济负担，它代表了药物基因组学与临床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。9. 项目组的系列研究引起国际同行关注，美国著名药物基因组学家和权威杂志Pharmacogenomics资深编委Howard Mcleod在美国国立卫生院（NIH）和“盖茨基金”资助下发起设立国际遗传药理学倡导组织（PGENI），邀请项目组所在单位成为全球7大中心之一，该组织旨在资助全球多民族人群中的安全与个体化用药事业，并将药物基因组学信息整合于国家公共卫生和药政的管理决策。10. 以项目组为核心成员发起并成立中国药理学会药物基因组学专业委员会（2011年11月），目前已成功组织了第一届和第二届全国药物基因组学学术大会，项目组成员被选为首届主任委员、常委和秘书长。西北大学校长陈超教授在全国第一届药物基因组学术大会闭幕词中对项目第一完成人的评价是“几十年不懈地努力，奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展”（见附件32）。11. 2011年中国工程院咨询研究项目关于“我国转化医学发展战略研究报告”的咨询研究报告中指出，中南大学周宏灏院士团队是中国药物基因组学的研究先驱（见附件33），说明项目组在将药物基因组学转化为临床应用方面起领头作用。12. 卫生部（现国家卫生计生委）于2013年3月组建了个体化医学检测技术专家委员会，负责个体化医学检测技术咨询和指导工作 (见附件34）。基于项目组单位引领我国药物基因组学和个体化用药领域所作出的杰出贡献，国家卫生计生委将项目组所在单位批准为全国首批3家个体化医学检测试点单位之一（见附件35），和唯一个体化医学检测培训基地（见附件36），标志着项目完成单位在引领我国个体化医学发展、推动国家相关政策制定方面做出了重要贡献。五、论文专著目录1. 代表性论文专著目录（不超过8篇） 序号论文专著名称/刊名/ 作者影响因子年卷页码（xx年xx卷xx页）发表时间年 月 日通讯作者第一作者国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有1Gly389Arg polymorphism of beta1-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol./Clin Pharmacol Ther./ Liu J, Liu ZQ, Tan ZR, et al.7.9032003;74 (4):372-9.2003-01-03Zhou HHLiu JLiu J, Liu ZQ, Tan ZR, Chen XP, Wang LS, Zhou G, Zhou HH.80115是2KCNJ11 Lys23Glu and TCF7L2 rs290487(C/T) Polymorphisms Affect Therapeutic Efficacy of Repaglinide in Chinese Patients With Type 2 Diabetes./Clin Pharmacol Ther./Yu M, Xu XJ, Yin JY, et al.7.9032010;87(3):330-335.2010-03-10Liu ZQYu MYu M, Xu XJ, Yin JY, Wu J, Chen X, Gong ZC, Ren HY, Huang Q, Sheng FF, Zhou HH, Liu ZQ.1317是3Effect of eIF3a on response of lung cancer patients to platinum-based chemotherapy by regulating DNA repair./ Clin Cancer Res./ Yin JY, Shen J, Dong ZZ et al.8.7222011;17(13): 4600-4609.2011-05-24Liu ZQYin JYYin JY, Shen J, Huang Q, Zhong MZ, Feng DY, Zhou HH, Liu ZQ.1220是4The effect of herbal medicine baicalin on pharmacokinetics of rosuvastatin, substrate of organic anion-transporting polypeptide 1B1. /Clin Pharmacol Ther./ Fan L, Zhang W, Guo D, et al.7.9032008;83(3): 471-476.2008-03-01Zhou HHFan LFan L, Zhang W, Guo D, Tan ZR, Xu P, Li Q, Liu YZ, Zhang L, He TY, Hu DL, Wang D, Zhou HH.1013是5Effect of SLCO1B1 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of nateglinide./ Br J Clin Pharmacol./ Zhang W, He YJ, Han CT, et al.3.8782006;62(5):567-572.2006-11-01Zhou HHZhang WLiu J, Liu ZQ, Tan ZR, Chen XP, Wang LS, Zhou G, Zhou HH.4762是6Role of BCRP 421CA polymorphism on rosuvastatin pharmacokinetics in healthy Chinese males./Clinica Chimica Acta./Zhang W, Yu BN, He YJ, et al.2.8242006;373: 99-103.2006-01-06Zhou HHZhang WZhang W, He YJ, Han CT, Liu ZQ, Li Q, Fan L, Tan ZR, Zhang WX, Yu BN, Wang D, Hu DL, Zhou HH.78100是7Isozyme-specific induction of low-dose aspirin on cytochrome P450 in healthy subjects./Clin Pharmacol Ther./Chen XP, Tan ZR, Huang SL, et al.7.9032003;73 (3):264-712003-03-03Zhou HHChen XPChen XP, Tan ZR, Huang SL, Huang Z, Ou-Yang DS, Zhou HH.1822是8Pharmacokinetics of serpaline in relation to genetic polymorphism of CYP2C19./Clin Phar