生物医用材料ppt第1-2章

生物医用材料 药物释放载体 参考文献： 1、俞耀庭、张兴东， 生物医用材料 ， 2000，天津大学出版社 2、李玉宝、顾宁、魏于全， 纳米生物医药材料 ，化学工业出版社 3、 Hyyashi, T. Biodegradable Polymers for Biomedical Uses, Prog. Polym. Sci., 1994, 19: 663 王 征 第 1章 生物医用材料发展概况 1.1 发展概况 生物医用材料 (biomedical materials) 生物材料 (biomaterials)： 定义：它是对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官或增进其功能的材料。 发展概况： 20世纪中后期 -高分子材料迅猛发展，推动了生物医用材料的发展，例如：透析膜、人工心脏材料、血管植入物、缝合线等。 20世纪 80年代后 -组织工程产生：在材料结构及功能设计中引入生物支架 -活性细胞，构建所希望的生物材料。 -药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料的出现 公元前 5000年 -人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。 1.2 生物医用材料分类 按材料组成和性质： 医用高分子材料 生物陶瓷材料 医用金属材料 生物医学复合材料 按用途 : 骨骼 -肌肉系统修复和替换材料： 骨、牙、关节、肌腱等 软组织材料： 皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱等 心血管系统材料： 人工心瓣膜、血管、心血管内插管等 医用膜材料 ：血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等 组织粘合剂和缝线材料 临床诊断及生物传感器材料 齿科材料 药物释放载体材料 按生物化学反应性： 可生物降解和吸收材料 （如：聚乳酸） 惰性生物医学材料 生物活性材料 （如：聚四氟乙烯） （如：羟基磷灰石） 表 1 - 1 生物医用材料应用实例 材料名称 应用实例 心血管植入物 心脏和瓣膜、血管移植物、起搏器、支架 整形和重建植入物 丰乳或重建、上颌面重建、阴茎植入物 矫形外科假体 膝关节、髋关节、骨折固定、人工骨 眼系统 隐形眼镜、人工晶体 牙齿植入物 义齿、防龋涂料 神经植入物 脑积水分路、蜗状植入物 体外循环装置 氧合器、透析器、血浆分离器 导管 导尿管、脑积液导管 药物释放控制装置 片剂或胶囊涂层、经皮体系、微囊、植入物 普通外科 缝线、外科制品、粘 合剂、血液代用品 诊断制品 免疫微囊 第 2章 药物释放载体材料 2.1 简介 优点： 药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。 控制释放： 药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。 理想药物释放体系具备以下功能： 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 用药量少 毒副作用小 服用方便，易于被患者接受 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性 药物释放体系发展概况： 20世纪 50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（ DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（ CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（ TDDS） 及智能型药物制剂（ IDDS或 SDDS） 2.2 药物释放载体 表 2 - 1 药物释放体系分类 分类 目的 举例 按释药时间 缓释 延长半衰期 特定时间释放 微包囊化 与载体分子相结合1 外部刺激2 按释药部位 在局部滞留释放 到指定目标释放 在特定部位释放 局部投入 免疫共轭、免疫活化 外部刺激 按综合性能 用药简便化 经皮吸收制剂 注：1 例如同聚乙二醇链相结合； 2温度、 PH 、磁场、超声波、电场、激光等 药物释放载体 药物释放体系重要组成部分 影响药效的主要因素 天然 合成 有机材料 无机材料 高分子材料 有机材料 无机材料 高分子材料 复合材料 生物降解性和非生物降解性材料 目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料 药物释放载体 必须具备以下条件： 具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应 高分子的降解必须发生在一个合理的期间 具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能 2.3 高分子药物载体 天然高分子： 明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等 改性天然高分子： 例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性 合成高分子： 聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等 生物降解性高分子： 聚酯、聚酸酐、聚酰胺等 高分子载体 表 2 - 2 常用的药物载体高分子材料 生物降解性高分子 （天然） 生物降解性高分子 （合成） 非生物降解性高分子 （合成） 非生物降解性高分子 （合成） 明胶 藻酸盐 聚乙烯醇 聚甲基丙烯酸酯 淀粉 聚酸酐 聚醋酸乙烯酯 聚氨基甲酸酯 白蛋白 聚酰胺 聚苯乙烯 聚酯 胶原 聚腈基丙烯酸烷基酯 聚 硅氧烷橡胶 聚乙烯 甲壳素或壳聚糖 脂肪族聚酯 聚丙烯酸酯 聚四氟乙烯 纤维素 聚酰胺 合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料 天然及合成高分子材料对比 天然高分子材料 优点： 生物相容性好，无毒副作用 缺点： 力学性能较差，药物释放速度不可调控 合成高分子材料 优点： 力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰 缺点： 需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄 2.4 天然生物降解材料 1） I型胶原 来源： 哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共 14种， I型最丰富且性能优良 。 结构： 三股螺旋多肽，每一个链有 1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序 . 规整的螺旋结构 -免疫原性较温和 ; 体外可形成较大的有序结构 -强度良好的纤维 ; 物理或化学交联 -提高强度且延长了降解时间； 可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合 位点 性能： 用途： 胶原分子可以作为组织修复的支架材料 ; 可作为药物控释载体 References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang; Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似 . Yannas等人首先用胶原 -硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失 举例： 结构： 由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（ N-乙酰氨基己糖 ), 主要成分为透明质酸 。 2) 氨基葡聚糖 来源： 植物中 易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。 组织修复材料（尚有争论） 医疗装置（较硬的骨架） 用途： 性能： 3）壳聚糖 (chitosan) 结构： 以 -1， 4键合的多糖，氨基带有正电荷 来源： 节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉 性能： 无免疫原性 -很好的植入材料 可进行化学修饰 -强度不同的纤维材料 可进行交联 -凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质 用途： 药物释放包埋材料 膜屏蔽材料 接触镜 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂 作为药物释放材料的文献报道： 1. Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86 2. Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75 4）聚羟基烷基酸酯 (polyhydroxy alkanoates) 来源 ： 由微生物制成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚 -羟基丁酸酯（ PHB） 结构： COC H 2 C HC H 3On性能： 均聚物高度结晶性、脆、憎水性 低毒、可在体内降解成 D-3羟基丁酸（人体血液成分） 可进行共聚改性 用途： 药物控释 缝合线 人工皮肤 举例： 聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为 : Biopol. 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料 . 2.5.1 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose, SCMC) 来源 : 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物 2.5 人工半合成高分子材料 结构 : OHOO HO HHHHC H2O C H2C O O NaHOHOHC H2O C H2C O O NaO RHHOHO Rn性质 : 阴离子型高分子电解质 , 溶于水成粘稠溶液 , 加热会成果冻 . 用途 : 常与明胶配合作复合囊材 (1-5g/L SCMS和30g/L明胶按体积比 2:1混合 ), 用于口服肠道靶向药剂 . 2.5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素 (Cellulose acetate phthalate, CAP) 结构： 来源 : 纤维素部分羟基乙酸酯化 , 再用邻苯二甲酸酯化 HOO RO RHHHC H2O RHOHOHC H2O R1O RHHOHO RnR ： C H3COR1：CC O O HO性质 : 强酸中不溶解， 可溶于 pH6的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的 pH值及能溶解 CAP的溶液最低 pH。 用途： 可单独作为囊材使用，用量一般在 30g/L，也可以与明胶配合使用。 2.5.3 甲基、乙基纤维素（ MC 、 EC） 结构： OHOO RO RHHHC H2O RHOHOHC H2O RO RHHHO RnR ： H C H3C H2C H3n : P o l y m e r d e g r e e性质： 化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。 用途： 适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。 2.5.4 羟丙甲纤维素 (HPMC)： 结构： OHOO RO RHHHC H2O RHOHOHC H2O RO RHHHO RnR ： H C H3C H2C H ( O H ) C H3n : P o l y m e r d e g r e e性质： 稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液 用途： 药物赋型剂和包衣 微囊和微球及纳米粒的载体 2.5 合成生物降解材料 2.5.1 聚羟基乙酸均聚物 合成方程式 : O C H 2 COnOOOOO C H 2 COnS n ( O c t ) 2o r Z n C l 2d e g r a d a t i o nH O C H 2 COO H结构式 : 特点 : 结晶性高 , 40%-50%结晶度 熔点高 , 225 不溶于有机溶剂 , 只溶于六氟异丙醇强溶剂中 用途 : 可做内植骨钉 , 如商品名为 Biofix 的产品 . 可做缝线 , 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高 , 难溶性 , 均聚物不适合做药物 控释载体 2.5.2 聚乳酸均聚物 合成方程式 : O C H 2 COnC H 3OOOOH 3 CC H 3S n ( O c t ) 2o r Z n C l 2d e g r a d a t i o nH O C H 2 COO HO C H 2 COnC H 3 C H 3结构式 : PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物： 特点 : D-PLA L-PLA DL-PLA（外消旋） DL-PLA（内消旋） 半结晶聚合物，熔点： 185C，强度高，降解吸收时间长（ 33.5年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。 无定形聚合物， Tg约为 65C，降解和吸收速度较快（ 3 6月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。 L-PLA： DL-PLA： 用途： 胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等 2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性 二嵌段共聚物： PEG-PGA； PEG-PLA 三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGA； PLA-PEG-PLA 亲水性和降解性可调控 1）亲水性共聚物： 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂 智能控释体系 如：商品名为垂普啉（ Tryplin) PLGA包载促黄体激素（ LHRH）治疗乳腺癌和前列腺癌， 1针 /月， 6-10针即可完全抑制癌的发展。 日本和美国年产值 10亿美元 用途： 2）聚合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度 用途： 作内植骨固定装置 如： L-PLA与聚富马酸酯合金 3）自增强复合材料 如： PGA纤维增强 PGA板，抗弯强度可达到 300 MPa 2.5.4 聚己内酯（ PCL） 结构式： 高分子量的 PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合） O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 COn PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为 45% 超低玻璃化温度 (Tg = -62C) 和低熔点 (Tm =57C) 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度 =350C) 性质 : 用途 : 用于可溶蚀的扩散型控释放装置 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状 及纳米粒子制剂 可与 PLA、 PEG等共聚赋予材料特殊性能 冯新德院士首次合成 PCL与 DL-PLA的嵌段共聚物 ,当组分比为 CL:LA=60:40时 ,达到稳态零级释放 . 如 : 2.5.5 聚酸酐 如： 二羧酸 乙酸酐 二酸酐预聚物 纯化 真空 10 20万聚酸酐 结构式： R C O C R O OnR = H , C H 2R = H , C H 2合成： 熔融缩聚 回流 性质： 高结晶度 芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物 脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等 脂肪族：芳香族 =1： 1时 无定型态 共聚后熔点降低且溶解性改善 表面溶蚀降解机制 (surface eroding degradation) 目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制 举例： 用双 -对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（ BCNU）的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得美国 FDA批准。 应用： 药物控释载体适用于大分子生物活性药物。 如： 蛋白、多肽和 DNA药物 2.5.6 聚磷腈 PRRNn结构式： 合成方法： PNPNPNC lC lC lC lC lC l开 环 C a t聚 合P NC lC lnR N H2o r R O H氨 基 酸( N H2R C O O H )P NRR nR= R N H o r R O / N H R O O H性质： 水解后生成磷酸和铵盐 调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体 如：侧链为温度响应或 PH响应的智能型水凝胶药物体 用途： 可制备环境响应性药物释放装置 2.5.7 氨基酸类聚合物 聚氨基酸 假性聚氨基酸 氨基酸 -非氨基酸共聚物 氨基酸类聚合物分为三类： 聚氨基酸 优越性：可降解生成简单的 -氨基酸 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。 如： 1968年 Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。 热 -机械，电 -机械和化学 -机械之间的能量转换功能和逆相转变。 肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。 应用： 美国 Urry公司合成的颉 -脯 -甘 -颉 -甘 (VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能： 假性聚氨基酸 用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。 定义： 优势： 可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的 N-羧酸酐，成本大大降低 编号 聚合物 性质 用途 1 聚 N-酰基 -4-羟基脯氨酸酯(pal-Hyp.ester) / 药物控释制剂和骨植入装置 2 聚 N-酰基 -L-色氨酸酯 / 3 聚氨酸 -亚胺碳酸酯 (DTH亚胺碳酸酯 ) 无定型态，溶于非极性溶剂 (己烷 ), 分子量 10万时，抗张强度 34 40MPa 脆性，降解速度快 , 药物控释制剂 4 聚氨酸 -碳酸酯(DTH碳酸酯 ) 柔韧性，降解速度慢，长效控释制剂 表 2-3 新型假性聚氨基酸 氨基酸与非氨基酸共聚物 如： PEG-聚天门冬氨酸 (由不溶 水溶性胶囊 ) PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄 ) 优势： 改善溶解性、力学性能、亲水性； 更具有可修饰性 2.6 水溶性高分子 典型的 PEG： 可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性 其它： 壳聚糖、明胶、聚 L-谷氨酸等 2.7 智能型药物载体 壳聚糖 : 含有 -NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。 PH 7 高分子链间（ -NH2）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。 PH 7 高分子链上带正电荷（ - NH3 ）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。 （ 1）对 PH敏感的水凝胶药物载体 + 高分子链上含有 -COOH PH 7时，以 -COO 存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。 PH 7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。 聚 -甲基丙烯酸或聚 -乙基丙烯酸类： LCST： Lower Critical Solution Temperature (线型 ) Lower Critical Swollen Temperature (交联型 ) （ 2）对温度敏感的水凝胶药物载体 交联型 线型 如：聚 N-取代基丙烯酰胺类 C H 2 C HC ONR RRef.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40, 6985-6990 Polymers Abbrev. R R LCST( ) Poly(acrylamide) PAA H H Soluble Poly(N,N-dimethylacrylamide) PDMA Me Me Soluble Poly(N-ethylacrylamide) PEA H Et 82 Poly(N-isopropylamide) PIPA H iPr 32 Poly(N,N-diethylacrylamide) PDEA Et Et 3234 Poly(N-tert-butylacrylamide) PTBA H tBu Insoluble R R= H , C