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药理学复习总资料35药理学：研究药物与机体相互作用的规律和机制的科学。第二章 药物代谢动力学(药动学 Pharmacokinetics）：研究机体对药物的处理，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化的规律。一、药物的跨膜转运 被动转运(passive transport)：滤过 (filtration) 特点:小分子通过膜孔、顺浓度差(高低)、不耗能、不需载体无饱和性及竞争抑制简单扩散(simple diffusion) 特点：脂溶扩散 (多数药物)、顺浓度差 (高低)、转运速率膜两侧浓度差、不耗能、不需载体：无饱和性及竞争抑制、非解离型脂溶性高：易转运、受药物pKa/体液pH的影响、药物pKa和体液pH的影响、体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响易化扩散(facilitated diffusion) 特点：某些药物的转运，如葡萄糖、氨基酸、季铵盐类等、顺浓度差(高低)、不耗能、需载体，有饱和性和竞争抑制 2.主动转运(active transport)：可逆浓度差、耗能、需载体（选择 饱和 竞争）、少数药物的转运方式3.膜动转运 (cytosis)：胞吐(Exocytosis)(胞裂外排,出胞)；胞饮(Pinocytosis)(吞饮,入胞)影响药物通透细胞膜的因素：膜面积大小；简单扩散 解离度、体液pH值、血流量二、药物的体内过程（一）药物的吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程。消化道吸收（口服）：主要吸收部位：小肠，跨膜转运主要方式:简单扩散，影响吸收的因素：药物性质、吸收环境、首关消除（药物肝代谢血循环有效药量）如果肝脏对药物代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用吸入：呼吸道吸收-肺上皮细胞吸收小分子脂溶性、挥发性/气体 局部用药：皮肤和粘膜吸收粘膜吸收面积大，血管丰富，吸收迅速舌下给药：避免口服后在肝脏迅速代谢注射给药：静脉注射、动脉注射、肌内注射、皮下注射（主要转运方式:简单扩散、滤过；影响因素:注射部位血流量、药物剂型）（二）药物的分布：药物通过各种生理屏障从血循环转运到各组织器官的过程。影响因素：血浆蛋白结合（主要与白蛋白结合）、器官血流量、组织细胞结合亲和力、体液pH和药物的解离度、体内屏障血浆蛋白结合（主要与白蛋白结合）特点：a与药物结合的血浆蛋白以白蛋白为主，也有少量球蛋白；b结合型药物暂时无药理活性；c药物与血浆蛋白结合是可逆的，结合型药物与游离型药物之间呈动态平衡，结合型药物是药物的暂时贮存器；d结合具有饱和性，达饱各后，继续增加药物剂量，可使游离药物浓度迅速增加，引起毒性反应；e竞争性抑制现象，药物与血浆蛋白结合特异性较低，而与药物结合的血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一个蛋白结合而发生置换现象，使其中一种或两种游离药物浓度增高，使药理作用增强或中毒。机体屏障 血脑屏障：血液-脑细胞、血液-脑脊液、脑脊液-脑细胞分子量大、极性高不能通过、分子量小、脂溶性高通过脑膜炎时屏障功能减退新生儿屏障发育不全胎盘屏障(placenta barrier)：胎盘绒毛-子宫血窦血眼屏障（blood-eye barrier）（三）药物的代谢 （生物转化）：药物在体内发生的化学变化，药物经转化后成为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。意义: 改变活性: 灭活/活化、增加水溶性利于排泄 场所:主要在肝脏过程: 相：氧化、还原、水解加入活性基团、相：结合在原结构上暴露/增加极性基团利于排除药物代谢酶：肝微粒体酶、非微粒体酶（四）药物的排泄：药物在体内经吸收、分布、代谢后最终以原形/代谢产物经不同途径排除体外1、肾排泄：肾小球滤过 (血浆蛋白结合率)、肾小管主动分泌 (载体、竞争)、肾小管被动重吸收 (尿液pH) 药物 尿pH 重吸收 排泄弱酸弱碱影响肾排泄的因素：肾功能、竞争分泌机制、尿液pH2.胆汁排泄: 主动转运（载体、竞争）、肝肠循环 排泄3.其它： 乳腺、唾液、泪、汗、肺 （五）药物消除动力学一级消除动力学：是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，即单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。其药-时曲线在坐标图上呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，也可称为线性动力学过程。 零级消除动力学：是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。在半对数坐标图上的药-时曲线的下降部分呈曲线，也可称为非线性动力学。通常是由药物在体内的消除能力达到饱和所致。 两种动力学过程的特点：一级消除动力学零级消除动力学定义单位时间内转运或消除按恒比规律单位时间内转运或消除按恒量规律消除或转运速率与血药浓度关系与血药浓度有关，成正比与血药浓度无关，而与载体或酶数量有关T1/2与血药浓度基本公式T1/2恒定，不受给药途径与血药浓度影响T1/2=0.693/KT1/2受血药浓度影响，血药浓度高，T1/2延长。T1/2=C0/2k0时量曲线C-t：负指数曲线C-t：直线出现情况是大多数药消除形式，在药量较小血浓度较低时少数药物消除形式，在药量较大，血浓度较高时。药物代谢动力学重要参数 半衰期 T1/2：血药浓度下降一半所需时间，反映药物消除快慢，T1/2=0.693/K ，可体内剩余药量( 5 T1/2基本消除干净)，估算达Css时间、定和调整给药方案的依据 清除率Cl ：单位时间内药物自体内完全消除的表观分布容积分数，位时间内多少ml血中所含的药量被消除反映药物消除情况 表观分布容积 Vd：假设药物按血药浓度分布所需的容积Vd=A/C0，反映药物分布范围或组织结合程度制定和调整给药方案的依据计算期望药物浓度所需的给药剂量生物利用度F ：吸收进入体循环的药物相对量或速度，F=A（体内药物总量）/D（给药量）*100%绝对生物利用度：F=AUC血管外/AUCIV100%相对生物利用度：F=AUC试药/AUC标准药100%生物利用度F，药效的影响，用Cmax和Tpeak来评价意义：物制剂的生物等效性、物作用的首过消除和作用强度、导临床合理用药、明药物中毒/无效的原因 多次间歇给药/持续静滴Css维持在一个治疗浓度范围给药速度给药量/给药间隔之比单位间隔时间的给药量吸收和分布是瞬间浓度波动取决t1/2给药间隔和t1/2相等波动为两倍毒性低间隔 t1/2 ，大剂量 青霉素重复给药时的药-时曲线负荷剂量 D首次剂量使C达Css水平的剂量D=Dm/（1-e-K）当=T1/2，D=2Dm 首剂加倍A缩短给药时间、B增加给药剂量、C负荷量给药首关效应又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。eg 普萘洛尔 90%被代谢第三章 药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物作用：药物以机体的初始作用。药理效应：机体器官原有功能水平的改变。功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。药物作用的选择性(selectivity)：对不同组织器官作用性质/强度的差异；与亲和力 / 敏感性有关。影响因素：药物分布不均匀；药物与组织亲和力不同；组织结构的差异；细胞生化功能的差异药物作用的两重性1、治疗效果(therpeutic effect) ：防治效果(对因/对症)2、不良反应 (untoward reaction） ：与治疗目的无关、不利。包括：（1）副作用 side effect ：治疗量、与治疗目的无关、原因：效应选择性低、一般不严重、可预知、难避免；（2）毒性反应 toxic reaction ：剂量过大、用药过久蓄积过多；常用量：体内过程/机体敏感性变；一般较严重（甚至危害生命）；可预知、谨慎用药可避免、急性 acute toxicity、 慢性 chronic toxicity、三致(癌/畸/突变)属此 ；变态反应异常免疫反应：致敏原：药物/代谢物/杂质、与剂量无关、与药物原有作用无关、与体质有关 (过敏体质)、严重程度差异大、难预知 停药反应：突然停药后原有疾病加剧；后遗效应：停药后、血浓MEC残存药理效应 ； “三致”特殊毒性：致突变：遗传物质(DNA/染色体)异常；致畸：干扰胚胎发育、机能或结构异常；致癌：正常细胞癌细胞；特异质反应：少数特异体质病人、异常性异常反应药物剂量与效应关系：量效关系特定位点： 最小有效量（阈剂量 threshold dose：刚引起效应的最小药量或最小药物浓度）最大效应（maximun effect Emax： 当效应增加到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限)半最大效应浓度（EC50 能引起50%最大效应的浓度）；极量-疗效的最大剂量最小中毒量(minimum toxic dose) 量效关系的重要参数 ：效能 (efficacy)：产生最大效应的能力，取决于内在活性与药理作用特点效价强度 (potency)：产生等效反应的剂量(反比)，与亲和力有关，半数有效量(ED50)：计算药物的强度斜率 (slope)：斜率大药效骤变；小 渐变个体差异 (individual variation)：标准差 质反应：如果药理效应不是随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为半数效量：半数有效量ED50 ：引起50%效应(最大反应/阳性率)的剂量；半数致死量LD50 ：引起50%动物死亡的剂量，数值毒性药物安全性评价：a、治疗指数 TI=LD50/ED50 表示药物的安全性；b、安全范围 ED95LD5的距离；c、安全界限 (safety margin) =LD1/ED99；数值安全 药物与受体受体 receptor ：存在于细胞膜/核/胞浆的，具有识别结合配体、传播信号的功能的大分子蛋白质。受体的特征：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性配体 ligand：能与受体特异性结合的物质 受点 receptor side：受体与配体的结合位点受体学说：a占领学说：效应的大小药物占领受体数量、药物与受体相互作用是可逆的、药物浓度与效应服从质量作用定律；b备用受体学说：效应取决于：亲和力 affiniity(与R结合的能力)、内在活性 intrinsic activity a(+)R,产生效应的能力) 0 a 1； 备用受体产生最大效应Emax，不占领全部受体，多余受体；静息受体：被占领而不引起效应的受体受体药物反应动力学：D + R DR E；k2大药物与受体迅速解离；激动剂（agonist）k2大，作用快而短；部分激动剂/拮抗剂k2小，解离速率慢，本身仅有微弱激动作用/无变构学说：受体构象状态静息态（resting stste R）、活化态（active stste R*）激动剂A+R*AR* 效应拮抗剂B+R AR 无效应能动学说：受体在细胞膜内运动、偶联、传递/放大信息作用于受体的药物分类：药物亲和力内在活性激动剂+强 a1部分激动剂+弱a=0.20.8拮抗剂+无a=0竞争性与非竞争性拮抗激动剂效应曲线最大效应、斜率受体竞争性拮抗平行右移不变竞争相同受体非竞争性拮抗右移药前作用于不同受体受体的类型：根据受体的存在：a细胞膜受体-胆碱受体、阿片受体、组胺受体；b胞浆受体-肾上腺皮质激素受体、性激素受体；c胞核受体-甲状腺素受体；根据受体特点：含离子通道的受体、G蛋白偶联型受体、酪氨酸激酶中介的受体、调节基因表达的受体 （细胞内受体）、其他酶类受体药物作用与信号转导：细胞外信号 受体转导蛋白 酶 前体 第二信使效应第二信使：环磷腺苷 Camp、环磷鸟苷 cGMP、肌醇磷脂 PI（二酰甘油 (DAG )、1,4,5-三磷酸肌醇 (IP3)）、Ca2+第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质、生长因子、转化因子、传导蛋白及某些癌基因产物、参与基因调控、细胞增殖和分化及肿瘤的形成过程受体的调节： 向下调节 up-regulation：长期使用激动剂相应R、脱敏 desensitization、不应性 refractoriness、药效（耐受性）向上调节 down-regulation：长期使用拮抗剂相应R、高反应性 hyperreactivity、超敏性 supersensitivity、突然停药反跳 激动药：为既有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并激动受体而产生效应。拮抗药：能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物，本身不产生作用。竞争性拮抗药：有较强的亲和力，但缺乏内在活性与激动剂相互竞争与受体结合，其与受体结合是可逆的，效应取决于拮抗剂与激动剂两者浓度比。非竞争性拮抗药：有较强的亲和力，但无内在活性与受体结合非常牢固，解离慢或不可逆的，或阻断受体之后的某一个中间环节，使受体功能受到明显的抑制。第六章 胆碱受体激动药可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用，乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，其主要释放部位在神经突触和神经效应器接头部位，主要作用为激动毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。前者主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞；后者主要分布于神经肌肉接头和自主神经节M胆碱受体激动药可分为两类，即胆碱酯类（主要有乙酰胆碱（Ach）、醋甲胆碱，卡巴胆碱和贝胆碱）和天然形成的拟胆碱生物碱。乙酰胆碱药理作用：1、心血管系统：（1）血管扩张作用，主要由于激动血管内皮细胞M3胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子即NO释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛；（2）减慢心率；（3）减慢房室结和普肯耶纤维传导；（4）减弱心肌收缩力；（5）缩短心房不应期；2、胃肠道：兴奋胃肠道，引起恶心等；3、泌尿道使泌尿道平滑肌蠕动增加。毛果芸香碱：药理作用：直接作用副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体。1、眼：（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小；（2）降低眼内压：通过缩瞳作用使虹膜周围的前房角间隙扩大，房水经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降；（3）调节痉挛；2、腺体：可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。临床应用：1、青光眼，低浓度毛果芸香碱使瞳孔缩小、前房角间隙扩大，眼内压下降；2、虹膜炎：与扩瞳药交替使用防止虹膜与晶状体粘连。不良反应：过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯复活药胆碱酯酶分为：乙酰胆碱酯酶和假性胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）又称为真性胆碱酯酶:为糖蛋白，存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞及其他组织中，活性高,1个酶分子1分钟水解6105 Ach分子。假性胆碱酯酶：血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞，水解其他的酯类，如琥珀胆碱。一、易逆性抗胆碱酯酶药：新欺的明（作用机制：与胆碱酯酶结合牢固、水解较慢，使酶失去活性，在相应部位出现Ach堆积。）（一）新欺的明药理作用：1、对骨骼肌的兴奋作用最强，通过抑制胆碱酯酶活性，发挥Ach作用、直接兴奋骨骼肌运动终板上的N、M受体、促进运动神经末梢释放Ach；2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,能促进胃酸分泌。3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱。【临床应用】：1、重症肌无力：可用口服给药，也可用皮下或肌肉注射给药，患者血清中存在有抗Ach的抗体，可与Ach结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。2、术后腹气胀、尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化型（竞争性）肌松药和阿托品中毒的解救。5、青光眼 【不良反应】：1、副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等；2、胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 【禁忌证】：机械性肠梗阻、 尿路梗塞、支气管哮喘者（二）毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱， v水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱 v刺激性大。 眼内压。【药理作用】：1、眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久， 缩瞳，眼内压降低。调节痉挛。2、吸收作用：在外周可产生完全类似Ach的M、N样作用。胃肠道、支气管平滑肌：兴奋；腺体分泌：增加；心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升；骨骼肌：引起肌束颤动；中枢：先兴奋后抑制【临床应用】：青光眼：单独或和毛果芸香碱合用；抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障【特点】：1、用于治疗青光眼，不作首选药。 2、作用快、强、持久，可维持12天。3、局部刺激性大，引起睫状肌收缩导致头痛；4、易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大。（三）依酚氯胺(edrophonium choride) 抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强, 5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。 （四）安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。 改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救（五）地美溴铵(demecarium bromide)抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。 （六）他克林(tacrine)为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。 二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制：牢固与AchE结合，抑制其的活性，形成难以水解的磷酰化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，造成体内Ach大量积聚而引起中毒症状。中毒表现：1、M样：瞳孔视力模糊、流涎、出汗、呼吸困难、恶心呕吐、大小便失禁、血压下降、心动过缓 2、N样：肌颤、运动障碍、心动过速、血压上升。 3、中枢神经系统CNS：表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后可转为抑制，出现意识模糊、反射消失等。中毒解救：清除毒物，防止进一步吸收、对症治疗、及时足量使用特异性解毒药中毒的特异性解毒药：(1)M受体阻断药，代表药：阿托品；(2)胆碱酯酶复活剂，代表药：碘解磷定、氯磷定胆碱酯酶复活剂解毒机制：使被抑制的胆碱酯酶复活、阻止游离的有机磷第八章 M胆碱受体阻断药阿托品(atropine) 是从颠茄植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。 【作用特点】：为竞争性M胆碱受体阻断药，内在活性很小，一般不产生激动作用。选择性较低，对M1M2M3受体均有阻断作用。大剂量阿托品对N1 (神经节)胆碱受体有阻断作用。【药理作用】：广泛，随剂量增加，依次出现下述作用 1、腺体：阿托品阻断腺体上M胆碱受体，抑制腺体分泌。唾液腺、汗腺最敏感，抑制作用最强；v泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用； v胃液及胃酸的分泌也可减少（大剂量阿托品时）。2、眼：阻断虹膜括约肌和睫状肌M受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛起到：扩瞳、眼内压升高、调节麻痹。3.平滑肌：对过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用明显。 ?胃肠平滑肌：抑制痉挛，降低蠕动的幅度和频率 ?尿道平滑肌及膀胱逼尿肌：松弛、降低张力 ?胆道、输尿管、子宫和支气管平滑肌：松弛作用较弱。 ?胃肠括约肌：松弛作用不太明显，取决于括约肌的功能状态。4.心脏：(1)心率，治疗量引起心率减慢，主要是阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放。较大剂量引起心率加快，主要是阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。(2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。5.血管与血压：治疗量对血管与血压无明显影响， 大剂量解除小血管痉挛，改善微循环；扩张皮肤血管。阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。 6.中枢作用：较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。 ?中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。【临床应用】：1、内脏绞痛:抑制胃肠痉挛,缓解绞痛，对膀胱刺激引起的尿频、尿急疗效好。2.抑制腺体分泌：流涎症：唾液腺最敏感，症状改善明显；严重盗汗： 明显改善症状；麻醉前给药：防止堵塞和吸入性肺炎的发生；3.眼科：眼底检查：作用时间长，视力恢复慢；虹膜睫状体炎症：有利于炎症恢复，防止虹膜与晶体粘连；4、缓慢型心律失常：用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。5、抗休克：用于感染中毒性休克，如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺 炎等所致休克。6、解救有机磷酸酯类中毒 【不良反应】 ：（1）0.5mg：轻度口干和乏汗（2）1mg：口干，心率加速，瞳孔轻度扩大（3）2mg显著口干，心悸，瞳孔扩大，视近物模糊5mg 上述症状加重，语言不清，烦躁不安，皮肤干热，小便困难，肠蠕动减少；（5）10mg ：上述症状更重，脉速而弱，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等；严重中毒：中枢兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸麻痹等 最低致死量：成人 ：80-130mg 儿童：10mg【中毒和解救】：误食过量的、含莨菪碱的植物，如颠茄果、曼陀罗果、洋金花等，可因中毒程度依次出现上述中毒症状。解救：新斯的明、毒扁豆碱、毛果芸香碱等。【禁忌症】：用：青光眼、前列腺肥大者 n慎用：老年患者(可能诱发或加重排尿困难)山莨菪碱(anisodamine,654-2) 特点： v1.选择性解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛 v2.不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。东莨菪碱（scopolamine)特点： 1.易进入中枢，中枢抑制作用强:镇静 、催眠 、麻醉 ；2.抑制腺体分泌作用强。 应用: 麻醉前给药 抗晕动病 治疗帕金森病 麻醉 阿托品的合成代用品扩瞳药后马托品托吡卡胺扩瞳、调节麻痹弱 快 短查眼底、验光解痉药丙胺太林双环胺解痉,(-)胃酸分泌 贝那替秦解痉,(-)胃酸分泌,安定 黄酮哌酯奥昔布宁膀胱平滑肌解痉强选择性哌仑西平 替仑西平选择性(-)M1-R胃酸 第九章 N胆碱受体阻断药NN胆碱受体阻断药神经节阻断药 n【药理作用】阻断神经冲动在神经节中的传递。对交感和副交感神经节的阻断效应。 心血管：舒张小动脉、扩张静脉、血压下降 。胃肠道、膀胱、眼、腺体：便秘、尿潴留、扩瞳、口干等。 N【临床应用】 曾用于治疗高血压 NM胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药 n在神经肌肉接头处妨碍神经冲动的传导，使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。 根据其作用方式的特点，分为： 除极化型骨骼肌松弛药 ；非除极化型骨骼肌松弛药 除极化型肌松药：与NM受体结合后产生较持久的除极化作用，并使终板对Ach不反应，骨骼肌松弛。 特点: 常先出现短时的肌束颤动 连续用药可产生快速耐受性。 抗胆碱酯酶药不能拮抗其作用，反加强。 琥珀胆碱 suxamethonium又名司可林 scoline【作用特点】 快： 静注后出现短时肌束颤动，1分钟内转为松弛，2分钟作用时作用最明显。 短： 5分钟内作用消失。【临床应用】 1、静脉注射： 因作用快而短暂、对喉肌作用强短时操作：气管内插管、气管镜、食道镜等。 2、静脉滴注：用于较长时间的手术。【不良反应及应用注意】1、窒息感：禁用于清醒病人。过量可致呼吸肌麻痹，必备呼吸机。2、升高眼压：禁用于青光眼和白内障晶体摘除术患者。 3、血钾升高：禁用于血钾已升高的患者，如烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外的患者。 4、肌束颤动：骨骼肌除极化 6、心血管反应：心动过缓、心律失常、心脏停搏。 7、恶性高热：见于常染色体异常的遗传性疾病患者。降温、给氧、 控酸。 禁止使用新斯的明抢救 n 二、非除极化型肌松药 ：竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松弛，也称 为竞争型肌松药 特点： 同类药物间有相加作用。 吸入性麻醉药和氨基苷类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用。过量时可用适量新斯的明解救。有不同程度的神经节阻断作用和促进组胺释放作用。筒箭毒碱 【药理作用】肌松作用： v静注后3-6min起效，持续80-120min。 v安全性比较小：作用时间较长，其作用不易逆转。促组胺释放作用：支气管痉挛，低血压等。 神经节阻断作用：阻断神经节和肾上腺髓质，引起血压下降、心率加快第十章 肾上腺素受体激动药一、 1,2受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline，NA，norepinephrine，NE)【药理作用】：同样程度地激动1和2受 体；对1受体作用较弱。1、血管 ：激动血管的1受体，全部血管收缩 (除心、冠状动脉)。主要是小动脉和小静脉。 冠脉扩张： NA兴奋心脏，代谢产物腺苷增加； 血压升高，冠脉灌注压升高。2.心脏：激动心脏b1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快。大剂量可引起心率失常。3.血压：静滴10gg/min，收缩压和舒张压升高，脉压差变大。4、其它： 大剂量引起血糖升高 【临床应用】：1、急性低血压： 嗜铬细胞瘤切除术，败血症，药物中毒等。 2、（休克）心脏骤停：采用有效恢复心跳、人工呼吸等措施前提下，静注NA作为辅助药物，以恢复和维持血压。3、上消化道出血：口服稀释液达到止血效果。【不良反应】：1、局部组织坏死 :静脉滴注时间过长、浓度过高、外漏，可引起局部坏死。2、急性肾功能衰竭：收缩肾血管，肾血流量减少。 禁忌证：高血压、AS及器质性心脏病间羟胺(阿拉明,)【作用机制】直接作用于a受体、b1受体（较弱）。可被神经末梢摄取，置换囊泡中的NA，促进NA释放。二、a、b 受体激动药 肾上腺素（adrenaline，AD）【药理作用】1、心脏：强效心脏兴奋药。心率加快、传导加快、收缩力增加、心输出量增加、冠脉血流增加、心肌耗氧量增加；2.血管：激动a1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。 激动b2受体，骨骼肌和肝血管扩张。冠状血管扩张； 激动b2受体，腺苷作用，冠脉灌注压提高；3.血压：小剂量AD： 收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大。（骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。）大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小。（皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。 ）4.平滑肌：激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管的作用强大，松弛胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌；5、中枢神经兴奋：大剂量时出现，可引起激动、肌强直、呕吐，甚至惊厥。6、代谢：升高血糖：激动a 、b受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。升高血中游离脂肪酸：使甘油三酯酶活性增加，脂肪分解加速(兴奋3 受体)。【临床应用】1.心脏聚停：心室内注射 2.过敏性休克：AD首选 3、支气管哮喘：皮下或肌内注射控制急性发作4、局部止血 用于鼻粘膜和齿龈出血。5、与局麻药配伍麻黄碱（ephedrine）【药理作用】：直接激动a ,b受体，促交感神经末梢释放NE。1、心血管 心收缩力加强、心输出量增加， 血压升高缓慢而持久。2、支气管平滑肌：舒张支气管平滑肌，作用较肾上腺素弱，但作用持续时间更久3、中枢神经系统：兴奋中枢【临床应用】：1、支气管哮喘 2、鼻粘膜充血之鼻塞 0.5%-1%的滴鼻剂。3、防治某些低血压状态: 如麻醉引起的低血压。 ? 【不良反应】 v不安、失眠 ：晚间服用更明显，可加服镇静 催眠药。 v 高血压、心律失常 v 快速耐受：递质逐渐耗损、药物与受体的亲和力降低、受体脱敏。多巴胺(dopamine) 【药理作用】：激动1、D1、受体 1、心脏：大剂量使心收缩性增强、心输出量增加、直接兴奋心脏1受体和间接促进NA释放。心率略增加或不变，较少引起心律失常。 2、血管和血压：大剂量：作用于血管床的1受体，血管阻力微升，治疗量：心输出量增加，收缩压增加、 舒张压 不变或微降，脉压增加。3、肾脏和肠系膜血管：小剂量：作用于D1多巴胺受体，使肾和肠系膜动脉阻力降低，增加肾血流、增加肾小球滤过率，并能产生排钠利尿作用。【临床应用】：1、抗休克：对伴有心收缩力减弱、尿量减少、 血容量已补足的休克患者疗效较好。2、急性肾功能衰竭：与利尿剂合用3、急性心功能不全三、受体激动药 异丙肾上腺素（isoprenaline）【药理作用】：1.心脏：激动b1受体，其作用比NA、AD强2.血管：激动骨骼肌血管b2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。 3.血压 ：兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.支气管平滑肌：激动b2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。 【临床应用】1、房室传导阻滞：、度房室传导阻滞 ；2、心脏骤停：心内注射，常与NA 或间羟胺合用。3、支气管哮喘 舌下或喷雾给药，可用于控制支气管哮喘的急性发作。【不良反应】：常见心悸、头晕。控制心率尤其重要。 用量过大，心肌耗氧量增加，易致心律失常，禁忌证：冠心病、心肌炎、甲亢 多巴酚丁胺（dobutamine）【药理作用】激动 1受体作用比异丙肾上腺素强 v多巴酚丁胺的正性肌力作用比正性频率作用更为显著。对外周阻力无明显影响。临床应用】静滴短期应用治疗某些心衰，如心肌梗死，心脏手术后。第十一章 肾上腺素受体阻断药一、肾上腺受体阻断药：a受体阻断药能选择性与a受体结合，产生抗肾上腺素的作用.这类药物可使肾上腺素的升压翻转为降压，称为“肾上腺素作用的翻转”因为AD可激动a受体和b2受体，阻断了a受体，而保留了b2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。 酚妥拉明(phetolamine)a1、a2受体阻断药 【药理作用】：能竞争性地、非选择性地阻断1及2、肾上腺素受体：1、血管和血压： 直接舒张血管作用。阻断血管平滑肌的1受体，血管舒张，血压下降。外周阻力降低。2、心脏： （兴奋） 反射性兴奋交感 ?阻断突触前膜2受体 ，促NE 释放，激动心脏的b1受体，心输出量增加。3、其他：拟胆碱作用：兴奋胃肠道平滑肌，增加胃酸分泌。 阻断5-HT受体，释放组胺阻滞钾通道【临床应用】：外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉血管痉挛。 v 用于静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏。 v 用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、术前准备及其骤发高血压。 v其他：可乐定抗高压久用突然停药引起高血压危象及 感染、心源性、神经源性休克。 【不良反应】：1.体位性低血压 2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。 3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。 4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。酚苄明（phenoxybenzamine） 【药理作用】非竞争性、非选择性受体阻断剂。作用特点： 起效慢、作用强大而持久。 【临床应用】： 外周血管痉挛性疾病、 前列腺肥大尿阻塞、嗜铬细胞瘤术前准备 【不良反应】： 体位性低血压，心动过速，心律失常。 二、b肾上腺素受体阻断药共性：【药理作用】受体阻断作用：心脏：对心脏具有抑制作用，实验显示1受体阻断药可减慢窦性节律，减慢心房和房室结传导。血压：对正常人血压影响不明显，对高血压患者具有降压作用，且疗效可靠。支气管：使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力成为其主要的副作用。代谢： 糖代谢：受体阻断药和受体 阻断药合用可拮抗AD的升高血糖作用。脂肪代谢：受体阻断药减少游离脂肪酸自脂肪、组织的释放。 肾素：阻断球旁细胞的1受体， 能使肾素释放减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能削弱。2.膜稳定作用：某些受体阻断剂具有局麻药样的作用，但显效时的用量已超过治疗剂量。 3.内在拟交感活性（ISA）：些受体阻断剂具有部分激动受体的作用， 但在整体用药时常被其阻断作用所掩盖 4.其他：减少房水生成，降低眼压如噻吗洛尔；抗血小板聚集；减少儿茶酚胺引起的震颤。【临床应用】：1. 抗心律失常： 对多种心律失常有效，尤其是窦性心动过速及拟肾上腺素药引起的心律失常。2. 抗高血压 3. 抗心绞痛和心肌梗死 4. 充血性心力衰竭 ：抗交感活性、降低心率等。5. 其他甲亢及其危象普萘洛尔（propranolol） 【临床应用】：心律失常 v心肌梗死 v预激综合征 v梗阻性肥厚型心肌病 v抗高血压【不良反应 】：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭诱发哮喘 【禁忌症】：病态窦房结综合征、房室传导阻滞 v支气管哮喘或慢性肺部疾患者 v妊娠后期患者宜停用本药 v高脂血症、糖尿病者阿替洛尔和美托洛尔: 具有很强的心脏选择性作用，而膜稳定作用较弱，属长效心脏选择性 b1受体阻断剂。用于高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗死、甲状腺功能亢进和特发性震颤等。拉贝洛尔(柳胺苄心定）兼有a受体阻断作用的b受体阻断药v 可选择性阻断a1受体，同时阻断b1、 b2受体 v有b2受体部分激动作用和抑制NE重摄取过程。 v口服或静注对高血压患者都有降压作用，对心率、心输出量影响较小。 【临床应用】用于高血压及心绞痛.传出神经系统药物的临床应用小结：1、眼科疾病 青光眼：拟胆碱药（毛果芸香碱、新斯的明）眼底检查和验光配镜：受体阻断（噻吗洛尔） M胆碱受体阻断药2、重症肌无力：新斯的明 3、平滑肌痉挛：M受体阻断药（阿托品）4、支气管哮喘：2选择性激动药（沙丁胺醇） b受体激动药（NE、AD、isoprenaline)5、休克：增加血流量：拟肾上腺药：NA，NE，DA，间羟胺、异丙肾；改善微循环： a受体阻断药：酚妥拉明、b2受体部分激动：特布他林、 M受体阻断药物：阿托品；6、心血管系统疾病 高血压病： 1受体阻断药、受体阻断药 心律失常：室上性或室性心律失常： 受体阻断药 心动过缓: M受体阻断 心绞痛：受体阻断药 外周血管痉挛性疾病和嗜铬细胞瘤：受体阻断药；7、其他 心脏骤停：肾上腺素和异丙肾上腺素抢救磷酸酯类中毒: 碘解磷定阿托品 第十五章 镇静催眠药 镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。小剂量表现出镇静作用；较大剂量表现出催眠作用。目前常用的镇静催眠药有苯二氮卓类、巴比妥类等。 一、苯二氮卓类代表药（地西泮即安定）药理作用：1.抗焦虑作用 小剂量时具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。可能作用机制：与边缘系统BDZ受体作用，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递；2.镇静催眠作用 ：临睡前应用能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对快动眼睡眠影响不明显。安全范围大、反跳轻、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻。3.抗惊厥作用；4.中枢肌松作用 ? 有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。作用机制：与BDZ受体结合（苯二氮卓受体）后，促进r-氨基丁酸（GABA）与GABAa受体结合，对氯离子通道开放频率增加，氯离子内流增加，产生超极化抑制。体内过程： 1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射。 2.本品脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用。 3.本类药物在肝中代谢，代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制。临床应用：1.抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。2.催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果。临床应用3.麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。4.抗惊厥和抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药物。5.缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等；静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统。长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，中毒用氟马西尼进行诊断和抢救。苯二氮卓类代表药（地西泮即安定）作用 用途 抗焦虑焦虑症、麻前给药、内窥镜检 电击复律 镇静催眠：入睡快、持续长、影响REMS小, 停药反跳轻、(-)呼吸/循环小,不麻醉依赖性戒断症状 较迟 轻失眠 抗惊厥抗癫痫 破伤风,子痫,高热,药物惊厥癫痫 持续状态首选:地西泮其他:硝西泮/氯硝西泮中枢性肌松中枢性肌强直二、巴比妥类：长效类： 苯巴比妥、巴比妥. 维持 6-8 h；中效类： 戊巴比妥、异戊巴比妥, 3-6 h；短效类： 司可巴比妥、海索比妥,2-3 h ；超短效类：硫喷妥钠, 1/4 h 【药理作用】：镇静催眠、抗惊厥、麻醉、增强中枢抑制药的作用临床应用：镇静 催眠、中枢抑制药作用增强、抗惊厥 抗癫痫、麻醉、麻醉和麻醉前给药作用机理：增强GABA对GABAa受体结合，延长氯离子通道开放时间，氯离子内流增加，产生超极化抑制性突触效应。体内过程：PO/IM易吸收，分布快，透胎盘；作用时间与脂溶性有关；碱化尿液促进排泄增加。【不良反应】：头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”。短期反复服用产生耐受性；长期连续服用产生依赖性；影响呼吸系统第十六章 抗癫痫药一、苯妥英钠：抗癫痫、抗中枢疼痛综合征、抗心律失常、强心苷药物中毒【作用机制 】：阻止异常放电向周围正常脑组织扩散。膜稳定作用: 阻断Na+通道、阻断Ca2+通道（L-型、N-型）、抑制CaM，减少递质释放和突触后去极化、阻断PTP（强直后增强） 体内过程：不宜作肌内注射，口服吸收不规则，血浆结合率85%90%，主要被肝药酶代谢为羟羟基苯基衍生物而失活。 【不良反应】： 1.局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，长期应用能使齿龈增生2. 神经系统反应：用量过大引起的急性中毒（小脑前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等） 3. 血液系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障。4.过敏反应：皮疹。 5.骨骼系统：通过诱导肝药酶， 加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。 6.其他：性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。【药物相互作用】： 氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓升高； 苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓下降； 保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度上升。二、卡马西平【作用机制 】：阻滞钠离子通道，抑制癫痫灶和其周围神经元放电。作用与用途：广谱抗癫痫、为局限性/大发作的首选药；抗躁狂抑郁症；抗神经痛；抗尿崩症，可抗利尿激素分泌增加。不良反应：大剂量: 心律失常、骨髓抑制三、苯巴比妥: 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。 机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+依赖性递质释放有关。 用途：临床主要用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态、对单纯性局限性、精神运动性发作也有效。四、乙琥胺：是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道 不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。五、苯二氮卓类（BDZ）有：地西泮： 癫痫持续状态首选药；硝西泮： 用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作和婴儿痉挛。氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和癫痫持续状态。六、卡马西平（酰胺咪嗪）【药理作用】1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好 2. 对三叉神经痛的疗效优于苯妥英钠。3. 还具有抗躁狂作用。 【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。2.可能与增强GABA神经元突触传递功能有关。七、丙戊酸钠：广谱抗癫痫药物.（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散） 评价： 对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选； 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。作用机制： 1 与GABA有关： 抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢 提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，提高脑内GABA含量 提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。 2 丙戊酸钠也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道八、抗惊厥药：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁硫酸镁：【药理作用】：给药途径不同，产生不同的作用：1.口服产生泻下和利胆 2.注射可引起中枢抑制、骨骼肌松弛以及血管扩张，血压下降. 【作用机制：Mg2+与Ca2+化学性质相似，有相互竞争作用，因而干扰Ac