药品生产质量管理规范.doc

符合FDA规定的原料药生产设施设备的确认法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认 , 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外 , 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作 , 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。作者首先介绍了有关验证和确认的 GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ IQ OQ PQ 校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结 , 并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。 关键词 GMPFDA验证确认风险分析用户要求标准(URS)DQIQOQPQ校验维修 1 、导言 验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来 , 验证不仅对成品药生产者 , 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1，2，3,新的、用于更广范围的 GMP 法规和指南正不断出现 4 ， 5 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的 ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目 , 制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组 , 该小组也发布了很多有关确认和验证 , 尤其是在优良文档管理方面 7 的建议性指南。 对于美国市场的本土生产及进口药品而言 , 验证是获取市场准入的基本前提 , 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期 ,FDA 还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 8 。然而，今天的情况已变得完全不一样 , 现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时 , 验证和确认往往是检查的重点。 在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中 , 验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 9 , 但后来却被用作现在公认的 ICHQ 7a 指南 5 的基础。验证的意义在欧洲 GMP 指南附件 15 10 中也有明确的阐述。作为对基本 GMP 法规的补充 , 该附件早已于 2001 年 9 月起生效。它是由 PIC/S 原来的 PR1/99-1 文件(即现在的 PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说 , 验证的责任和必要性已在欧盟指令 2004/27/EC 11 内进行了规定。该指令明确规定自 2005 年 10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ 7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。 2. 基本概念和定义 在对确认进行详细的阐述之前 , 有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别为 12 : “建立可高度保证某一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明 FDA 非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性 , 即验证要有一个总体计划 13 。 一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺 , 清洁方法等), 而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表 , 辅助设施 , 厂房等), 但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)安装确认(IQ)运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。 IQ 和 OQ 的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而 PQ 则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。 PQ 的检查项目举例：温度分布(如 : 在高压灭菌器内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行 PQ 的同时 , 应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对 OQ 、 PQ 和 PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实 , 确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。 根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后期间或之前), 验证可分为前验证同步验证和回顾性验证。 FDA 的新规定要求一律进行前验证。 3. 新设施设备的确认 FDA 较早时要求原料药生产者需从工艺过程中的某一点起完全符合 GMP 的要求。在这一步工艺步骤 14 ： “大宗药用化学品的基本分子结构已形成且能被识别和定量”或者 “可能对药品的纯度、药效或分子形式造成不利影响的污染物、杂质或其它物质首次被识别出来，并需要采取相应的措施将其除去”或者 “由于药理或其它原因，需要分离同一分子的不同形式的混合物以获取所需的形式 , 如分离外消旋混合物”。 这就是术语所谓的“关键中间体”。 GMP 起始点在目前已被 FDA 接受的 ICHQ 7a 指南中被称作一个工艺步骤。在该工艺步骤中 , “原料药的起始物料”被引入。其定义如下 15 ： “用于原料药的生产，能构成原料药分子结构的重要部分的原料，中间体或原料药原料药起始物料通常有明确的化学特性和分子结构”。 尽管对 GMP 起始点有不同的定义，但两者都要求至少从该工艺步骤起必须对所有重要的工艺步骤进行验证，并对所有相关的设施设备进行确认。关于设施设备的确认， FDA 的规定如下： 16 “确定用于工艺中的设备和辅助设施能够连续一致地在预设的限定值及误差范围内运行。 设施设备需通过评价和测试来证明其能够在符合工艺要求的操作范围内稳定地运行。这阶段的验证包括设施设备的设计审查；确立校验，维护和调整的要求；识别出可能影响生产工艺和产品质量的关键的设备功能。建立设备校验，维护，监控和控制的书面程序。” 新项目一启动，相关的确认活动就应马上开始进行 17 。除了任命项目负责人外，还应同时任命验证和确认负责人 , 这主要应包括与产品有关的负责人(如：生产经理，车间经理等)和质量部。建议成立由不同专业人员组成的验证小组(特别对大型综合项目)。验证小组和项目小组可以是同一组人员。同时 , 验证概念、主要负责人和项目实施计划都应以书面形式在验证总计划或类似的文件中进行说明。另外，验证范围、从哪一步工艺步骤起必须遵守有关的 GMP 要求、哪些设施设备属于 GMP 范畴等也必须在有关文件里界定。 在对项目进行组织安排和任务分工之前，通常先要对项目做详细的研究。在多数情况下，是通过风险分析来进行的。自 2001 年 7 月起生效的欧盟 GMP 附件 15 第一次对风险评估做了正式的要求，而在这之前欧盟并没有对其做强制性要求。 FDA 的“ 21 世纪的药品 cGMP ”也很重视建立在风险分析基础上的方法 18 。新颁布的 ICHQ9 “风险管理指南” 19 也对风险管理做了指导。需要指出的是，风险管理已不再是一个一次性的过程，而是一个涉及到多个步骤和不同深度的过程。在大多数情况下，进行风险分析前需要先做一个风险分类。这样，与质量无关的设备和系统可以被提前筛除而无需做进一步考虑。接下来是被认为是对生产工艺中的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一工程系统的风险放大并进行分析，以便及早发现可能影响产品质量的风险。 风险分析除了能帮助确定用户要求标准(URS)的具体内容外，还有助于识别需要确认的设施设备。设施设备的种类和数量可以一览表的形式列出，以便验证小组对确认的类型、范围和优先次序进行评估。详细的确认和校验活动表也可以根据上述的一览表制定。该活动表是设施设备确认工作的一部分，同时，它也可用于确认费用的估算和项目的跟踪。 在制定工程项目的具体计划时，必须考虑工程技术方面的要求，也须兼顾 GMP 的规定。为了避免在项目早期便出现错误，下面首先阐述一下设计确认。 3.1 设计确认 Design Qualification设计确认(表 3.1)是建立能证实在设施设备(包括厂房和辅助系统)的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑，并将其体现在相关的设施设备的图表(施工图、管线仪表图等)中的书面证明。在进行设计确认时 , 除了要检查设施设备所用的材质、接触面特征、尺寸大小、功能性能外，也需要检查已形成的技术文件(如 :P&ID ，施工图等)是否考虑到用户要求标准( URS)及 GMP 的要求。同时，也应检查生产商或供应商在”回复文件”中列出的技术标准和检查项目范围(包括有关的证书)是否符合双方协议和 URS 的要求。这包括协议由生产商或供应商提供的测试文件(指进行工厂验收试验(FAT)需准备的文件)的种类及其详细内容 , 以及怎样处理测试的原始数据(如 : 须签名及写上日期，并附在方案中)。在最简单的情况下，设计确认可以通过提供已检查过的工程图表和文件(如：施工图、管线仪表图、订单要求等)来证明。 表 3.1 设计确认(DQ)检查项目 建立能证实在设施设备（包括厂房和辅助系统）的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑的书面证明 硬件标准 - 材质 - 特征、成分 - 尺寸大小/做工 软件标准 - 功能特性 - 性能特性 文件 - 完整性 - 详细性 FDA 的 cGMP 通常对技术标准不做详细的规定。例外的是 FDA 对纯化水系统 20 用于处理特殊物质（青霉素、类固醇等）的受隔离设备和空调净化系统、以及用于产品的敞开操作的设备（如： HEPA 过滤器，包括对其验证）进行了具体的规定。然而，不管 FDA 是否有规定，购置设备的一条最基本的原则就是要符合预定的要求和标准，以及能确保避免交叉污染 21 。以书面形式在用户要求标准(URS)中确定有关的要求和标准也同样重要，如向供应商说明所有可能造成交叉污染的途径（如：敞开操作的工艺步骤、能源供给、空调净化系统等）。如果已确定了有关要求和标准，则应根据 PIC/S 的 PI006-2 的建议在项目计划阶段便采用变更控制程序。这样可以保证在确定了有关要求和标准后发生的变更对产品质量可能造成的影响得到评估。 在接下来的项目执行阶段，必须保证设施设备的供货、安装及连接的正确性。这属于下面讨论的安装确认的范畴。 3.2 安装确认 安装确认是建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准要求和有关的法规供货和安装的书面证明。进行安装确认时 , 首先要检查所有必需及相关的文件（操作说明书备件表测试证书等）是否存在和完整。这包括检查到货与采购合同上的供货范围是否相符和齐全（检查是否有相关?。在一般情况下，这些检查可以在来货验收时进行。已检查及签名的送货单、装箱单以及出厂合格证等都是确认的重要原始文件。如适用（如：复杂和贵重的仪器设备） , 有时还需要到生产商或供应商的生产现场检查及正式批准该设备的送货，这同样是确认的组成部分。因此 , 必须预先与设备生产商就测试的种类范围时间及其文件要求达成书面协议（如：可在有关采购文件中注明）。如果生产商测试的有效性可能因为设备的运输或重新连接而受到影响 , 则必须对该设备进行现场验收试验 (Site Acceptance Test, SAT)并做好相关的文件记录。判断设施设备的安装和连接是否正确通常可借助相关的图纸（如：管线仪表图施工图等），并要签名加以证实。渗漏检查属于安装确认的范畴。但是在实际执行过程中，渗漏检查经常是在运行确认过程中以水在设备内运行作检查。安装确认的最后一项工作是对设备的整体安装情况进行评价以及按 GMP 规范内的规定和要求，检查设备须维修和清洁的部位是否容易接近。安装确认是否成功很大程度上取决于是否以书面形式具体详细地确定和描述对供应商和承包商的要求。 表 3.2 安装确认(IQ) 检查项目 建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准要求和有关的法规供货和安装的书面证明 文件 按供货范围检查到货的完整性 说明书及标签 安装情况 供给和排废系统的连接情况 安全装置 整体情况 维修和清洁部位是否容易接近 为了能够对所有确认结果做一个最终评价 , 有必要统一确认方案的格式。该方案格式应包括一个所有确认项目的清单。最后 , 确认的评价结果也应采用统一的报告格式。 安装确认完成后 , 接下来要进行的是运行确认。 3.3 运行确认 运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分开关控制程序转换控制安全装置参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。运行确认(OQ) 检查项目 建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明 渗漏检查 机械制动部分 手动部分 开关控制 程序转换控制 安全装置 计量、显示和记录装置 运行参数 运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能(如：控制电路)的运行状况能够从设备的整体功能测试中判断的话，也没有必要对这些功能逐个进行测试。 所有在草拟阶段 , 与操作有关的文件(特别是操作和清洁规程)都应在运行确认时检查核实 , 即检查其实用性并在必要时做修改。 一般来说，在运行确认阶段不需使用产品作测试。设备的性能和工艺参数(如：搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态干燥箱的温度分布等)是否符合产品生产的要求将在性能确认时检查。而其中一部分检查内容更属于工艺验证的范畴。 3.4 性能确认 性能确认(表 3.4) 是建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明。 性能确认总是针对能直接影响产品质量的关键设备和系统进行的。 FDA 明确规定的关键系统有纯化水系统、注射用水(WFI)系统以及用于生产干粉尘状产品的车间的空调净化系统。另外，反应罐，其中包括发酵罐高压灭菌器干燥箱和受隔离设备等也被指定为关键设备 , 特别是当它们用于无菌产品的生产时 22 。每一性能确认都需要经过验证小组同意批准后单独进行。性能确认需要有预先确定的关键性能标准运行参数要求测试方法和使用的计量仪表，以及可接受标准(极限值)。如果需要进行重复测试的话，则要确定测试的频率。性能确认类似于工艺验证 , 所以可按照 FDA 的建议至少进行三次测试 23 , 但这并不是强制性的。性能确认的所有细节要求都要在确认方案中加以规定。每个设备的性能确认都要有一个单独的方案 , 且方案必须由有关负责人批准。 表 3.4 性能确认(PQ) 确认方案应 建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明 识别关键的性能标准 界定运行参数要求 详细说明测试方法 详细描述使用的计量仪表 可接受标准(极限值)因为性能标准通常判别起来比较困难 , 下面举几个有关原料药方面的例子作说明。使反应物达至均匀分布的输入功率和搅拌时间可以选定为反应罐的性能标准 ; 内部温度均匀分布可定为高压灭菌锅和干燥箱的性能标准 ; 冷却速率和液相的温度分布可以作为反应罐结晶过程的性能标准 ; 灭菌温度是发酵罐灭菌时的性能标准，在一定的时间内发酵罐的各处必须保持同一预定温度 ; 过滤器和分离器可以分别选择截留率和分离率作为性能标准 ; 高校过滤器的截留率尘埃粒子浓度换气次数以及气压差可选为空调净化系统的性能标准。关于关键性能标准的选定及其可接受范围， GMP 法规及 FDA 一般都没有具体的规定，它们需要由药品生产企业自己判断，因为企业才最熟悉自己的生产工艺要求。另外，企业需要证明所选择的关键性能标准的合理性。必要时 , 可借助相关的科学研究数据(如：研究报告和风险分析方法等)。 只有在少数情况下，性能确认可以在设备生产商的工厂完成 , 譬如一个完整的部件(如：无菌滤芯)。在这种情况下 , 要谨慎地考虑能否将设备生产商的性能确认测试结果直接转移作该部件在安装现场的性能确认。必要时 , 可以重做某些性能确认项目（随机抽样），或者另外做一些补充实验(如：过滤器的完整性试验)。 3.5 验证FDA 要求必须按照计划对关键的计量仪器仪表进行校验 24 ， 25 。因为校验是性能确认的一部分 , 所以它可以被定义为建立用以证实关键的计?范围内准确可靠地操作的书面证明。校验工作的前提是必须有明确的测量范围操作条件和允许误差范围并在校验记录中加以确定。同时 , 还必须预先确定校验值(比较值)校验仪器和校验方法。校验用的标准品必须经过校准并具有校准证书。最后，还要确定再校验周期。这要根据对仪器仪表已有的经验来确定 , 并应随时根据最新的科研结果作相应的调整。如果仍没有使用该仪器仪表的经验的话 , 则应该先行制定一个再校验时间(如 : 一年), 然后再根据实际情况作出调整。一般来说 , 对原料药设备真正关键的计量仪器仪表的数量并不多 , 因而校验费用一般也不高。再校验通常要按照预先制定的校验计划进行 , 但也可以包括在设施设备维护计划中。 表 3.5 校验 检查项目 建立用以证实关键的计量仪器仪表能够在实际的操作条件下在指定的测量范围内准确可靠地操作的书面证明 测量范围 操作条件 准确度 允许误差 校验值 校验周期 不论是首次校验还是再校验都必须严格地按照 FDA 的要求作相应的文件记录 , 并在仪器仪表上标明其校验状态(是否校验过)。 3.6 维护 维修及维护计划(表 3.6) 是确保设施设备(包括厂房和辅助设施)处于合格状态的基本措施 , 也是 FDA 所要求的 26 。表 3.6 维护 内容 ICHQ 7a 5.2 应该制定设备的预防性维护时间计划和程序(包括职责分工)211.67,21CFR 第 211 部分 (b) 应该建立设备维修和清洁的书面程序并加以实施 (c) 维修和清洁要保存记录 维护及检查项目 维护周期 职责 程序 文件及执行情况评价 为了保证设备处于确认合格的状态 , 应建立维修及维护系统。维护活动一般可以包括再校验和再确认的活动。维护周期同样也可以根据在设备运行过程中积累的经验来确定 , 并注明在维护记录维护日志或类似的文件中。另外，应对维护情况进行定期评价。 3.7 偏差报告 一般建议为所有的确认活动都制定一个偏差表，而所有发现的偏差都应列入该表中 , 并规定纠正偏差的期限和负责人。在完成偏差纠正之前，有关的确认活动应该暂时停止。有时在 OQ 执行过程中发现的偏差会影响已完成的 IQ, 在这种情况下，便需要重做 IQ 。为方便起见，应该在确认方案中留有修订一项。在确认完成后应得到偏差报告确认报告和完成确认的设施设备 , 这些设施设备可以被批准用于工艺验证和清洁验证。需要强调的是，不要过早开始制备新设备的偏差表 , 不然的话 , 由设备安装技术方面的进步而导致的偏差可能会太多。因为这些偏差同样也需要纠正，这样偏差报告将变得过大。 4. 现有设施设备的行较长时间的制药设施 ,FDA 要求进行回顾性验证。回顾性验证实际上是对以往生产的产品批次进行审查和评价 , 这主要是针对生产过程中的物理和化学分析及监控数据 27 。对现有设施设备而言，第三章中所描述的设施设备的确认方法肯定是过于严格了 , 因这时更要考虑如何降低确认费用的问题。证明设施设备已确认的基本前提是要有完整的和最新的技术文件。这需要预先对必需的技术文件作详细的规定(如：在验证主文件的有关章节中)。这里指的必需技术文件一般包括供应商的设施设备描述资料、管线仪表图(或类似的图)、计量仪表清单、施工图、零部件表以及测试证书和材质证明。 检查设施设备安装的实际情况时应该按照合适的文件(如仪表管线图)进行。如果出现安装情况与文件不一致的情况，则应对文件或设备进行相应的修正。现场安装情况与文件的一致性应在有关文件中加以注明并签名证实。 设施设备的关键部分应要进行 GMP 符合性检查(如：标签及指示应清楚、与产品直接接触的部件应便于清洁、与相邻仪表设备的连接不会造成交叉污染等)。检查结果应该形成一个简单的报告。 设施设备是否能够可靠地运行可以通过对所有设施设备的有关记录(如：生产记录设备使用日志故障记录等)进行回顾性评价来证明。同样地 , 采用的方法、确认程序和评价结果也应形成一个简单的报告。 与产品质量有关的计量仪器及仪表必须按照 FDA 的要求进行具体的识别并将其列入定期校验计划中。整套的设备也需要有一个维护计划。另外，还必须保证设施设备操作所必需的文件(如：操作说明书清洁说明、设备日志等)都齐备。 一般而言，回顾性确认现在已不再适用 , 因在通常情况下企业必须进行前确认。 5. 结束语 对设施设备确认内容的不确定说明了一个事实 , 即不管是 GMP 法规还是审查机构(如： FDA) 都很少对设施设备的确认进行具体详细的规定。在大多数情况下 , 确认的内容都是由生产企业自行决定的 , 因生产企业最了解自己的设备和工艺 , 而且他们对设备和工艺可能对产品质量造成的不利影响负有直接的责任。另一方面 , 这也让生产企业在进行确认时有更大的弹性，可以利用他们有限的资金来满足有关的 GMP 法规和审查机构的要求 , 例如：满足对设施设备的确认和生产工艺验证的有关要求。 明显地 , 确认不能不遵照一定的形式化的程序，但是也无须为形式化的要求而形成过多的文件检查清单和表格，引致最终难于查找原来的执行程序和检查结果。确认的最终目的亦不是为了得到美观的文件。较好的方法是减少形式化的程序，以及检查上述的确认活动实际上是否已执行和怎样利用现有的文件，或将这些文件加以完善，以达到确认的目的。另外 , 应对设施设备和计量仪器仪表根据合理的科学理据进行分类 , 以便减少确认和验证的工作量。 最后补充 , 计算机系统的验证有它自己的独特性 , 所以在本文中不作介绍。 参考文献 WHO, Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, Technical Report Series, No. 823, English Version, 1992,(Annex 1) PIC (Pharmaceutical Inspection Convention), Richtlinie f r die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, Juni 1987, (PH 2/87) Guide to 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