2肿瘤的生物学行为3学时.ppt

肿瘤学概论第二章生物学行为 2 第一节恶性肿瘤生长的生物学特性第二节癌基因和抑癌基因第三节肿瘤的播散第四节肿瘤与宿主 目录 3 概述 肿瘤具有相对无限制增殖的能力 恶性肿瘤更是具有局部浸润和远处转移的能力 当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤 肿瘤的复发和转移最终导致治疗失败 病人死亡 4 第一节恶性肿瘤生长的生物学特性 一 细胞周期与肿瘤二 细胞分化与肿瘤三 细胞凋亡与肿瘤四 细胞信号转导与肿瘤五 端粒 端粒酶与肿瘤 5 一 细胞周期与肿瘤 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个过程被称为一个细胞周期 cellcycle 细胞周期 细胞间期 细胞分裂期 M期 DNA合成前期 G1期 DNA合成期 S期 DNA合成后期 G2期 6 G1期细胞完成必要的生长和物质准备S期完成其遗传物质染色体DNA的复制G2期进行必要的检查及修复 以保证DNA复制的准确性M期完成遗传物质到子细胞的均等分配 并使细胞一分为二 一 细胞周期与肿瘤 7 细胞周期示意图 8 增殖细胞 G0期细胞 休止细胞 终末分化细胞或永久细胞 进入细胞周期继续增殖 暂不增殖 如肝 肾细胞 需要适当刺激方可重新进入细胞周期 不再增殖 如神经细胞 肌细胞等 一 细胞周期与肿瘤 9 正常细胞癌细胞 细胞周期失衡 一 细胞周期与肿瘤 10 增殖细胞群肿瘤细胞群非增殖细胞群 G0 有增殖能力 但暂不进行分裂 当周期中细胞被大量杀灭时 G0期细胞又可进入增殖期 是肿瘤复发的根源 一 细胞周期与肿瘤 11 一 细胞周期的调控 细胞周期的程序调控主要通过各种细胞周期蛋白 cyclin 细胞周期蛋白依赖性激酶 CDKs 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 CKIs 为中心的细胞周期调控系统来实现 细胞周期内源调控 Cyclins CDKs CKIs 正性调控 核心 负性调控 12 肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关 细胞周期的调控 主要表现在以下几方面 CDK过度表达 cyclin过度表达 CKI失活 13 1 cyclin过度表达 1 CyclinA 细胞周期进入S期和M期所必需的蛋白 肝癌 大肠癌 食道癌和乳腺癌组织中高表达 表达水平与预后相关 2 CyclinD1 细胞周期调节因子 过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征 3 CyclingE 乳腺癌和结肠癌中高表达 CyclinA D或E过度表达细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因 14 2 CDK过度表达 3 CDK抑制因子失活 CDK分子功能上也相当于癌基因 目前认为在CDK中 CDK4 CDK6与肿瘤的关系最为密切 在诱导细胞分化过程中 常有CDK4的下调 而持续高表达CDK4可抑制细胞分化 在细胞周期调控中 CDK分子和Cyclin还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展 p16是公认的抑癌基因 作为CDK4的抑制因子 抑制细胞周期的G1 S转换 p16基因失活也会促进细胞增殖 导致肿瘤 一 细胞周期的调控 15 二 肿瘤倍增时间 增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失 1 倍增时间 doublingtimeDT 指肿瘤细胞数目增加1倍所需的时间 临床上实际应用的倍增时间是指肿瘤体积增加1倍所需的时间 人类大多数肿瘤的体积倍增时间为2 3个月 儿童肿瘤 睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短在肿瘤早期 倍增时间短 随着肿瘤体积增大 倍增时间逐渐延长 16 2 增殖比率 growthfractionGF 指增殖细胞群 S期和G2期 在肿瘤细胞中的比率 生长迅速的肿瘤 其增殖比率较大 对抗肿瘤药物较为敏感 肿瘤早期 绝大多数瘤细胞处于复制期 增殖比率较高 肿瘤不断生长 增殖比率降低 17 3瘤细胞生长与丢失 瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制 增生始终大于丢失 而呈相对无限制生长 由于细胞凋亡受到抑制 肿瘤生长速度相对更快 肿瘤也可由于坏死 营养供应不足以及机体抗肿瘤反应等原因 使瘤细胞丢失 瘤细胞生长与丢失的速度将决定了肿瘤的生长速度 18 三 细胞周期与抗肿瘤治疗 1 限制CDKs活性 抑制肿瘤细胞过度生长 2 抑制周期蛋白cyclins表达 阻抑瘤细胞异常增殖 3 提高CKIs水平 减轻肿瘤细胞增殖失控 4 利用chk缺陷 加快肿瘤细胞死亡 19 二 细胞分化与肿瘤 一 定义 细胞分化 celldifferentiation 是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程 也就是一种类型的细胞在形态结构 生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一类细胞的过程 细胞分化指标 细胞的形态结构 生理功能 生化特性 20 二 细胞分化特点 1 时间上的分化 细胞分化一方面表现为同一细胞在不同时间所处状态上的不同 2 空间上的分化 不同部位细胞状态上的差异 3 细胞决定 celldetermination 在正常的环境中 细胞总是沿着特定的路线进行分化 这种细胞作出的发育选择又称细胞决定 21 三 细胞分化过程 全能细胞 totipotentialcell 多能细胞 pluripotentialcell 终末分化细胞 在发育过程中 这些分化潜能逐渐局限化 只能发育成本胚层的组织器官 但仍具演变成多种类型之能力 在生物发育的早期阶段 所有细胞均具有发育成不同细胞类型的潜能 在发育过程中 胚胎细胞按严密的调控机制 有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞 22 细胞分化 23 24 肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化 在恶性肿瘤中 正常的分化过程被阻断 与具有正常分化特征的细胞相比较 大致有以下3种差异 分化特征趋于消失 出现新的分化特征 肿瘤细胞越相似于相应正常细胞 分化越高 反之就是分化低 三 细胞分化过程 25 分化特征趋于消失 不论发生在何种组织或器官的恶性肿瘤 均失去了原来分化成特异细胞的特征 而表现出一种共同的并且相当单纯化的分化特征 这种返归形式的恶性肿瘤常常和增殖力较强的 增殖细胞 相类似 出现新的分化特征 即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来的组织或器官中的正常细胞所没有的特征 三 细胞分化过程 26 肿瘤细胞越相似于相应正常细胞 分化越高 反之就是分化低 形态学上 细胞分化低表现为 异型性 失极性 幼稚性 生长活跃性等特点 恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞组成 瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能 丧失某些终末分化细胞的性状 并可对正常分化调节机制缺乏应有的反应 通常肿瘤分化程度越低 肿瘤的恶性程度越高 三 细胞分化过程 27 四 细胞分化在肿瘤运用 诱导分化 inductionofdifferentiation 是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下 向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象 对 一旦成为癌细胞 就永远是癌细胞 的观念提出挑战 血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血病是成功的范例 28 三 细胞凋亡与肿瘤 一 定义 在所有具备自我更新能力的组织中 存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间的微妙平衡 以保持成年组织细胞总数和体积的平衡稳定 这种主动的生理性细胞死亡称为程序性细胞死亡或细胞凋亡 它是机体清除无用或威胁机体生存的细胞的重要机制 在三种生理状况中发挥作用 1 发育和保持体内平衡稳定 2 防御机制 3 衰老 29 2002年10月7日英国人悉尼 布雷诺尔 美国人罗伯特 霍维茨和英国人约翰 苏尔斯顿 因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖 2002年诺贝尔生理与医学奖获得者 三 细胞凋亡与肿瘤 30 二 细胞凋亡的过程 凋亡的发生和发展包括3个阶段 信号传递系统 中央调控阶段和结构改变阶段 cAMPCa2 神经酰胺 DNase活化Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成 巨噬细胞吞噬 分解 细胞结构改变 31 三 凋亡细胞形态学改变 胞体缩小 细胞间连接丧失胞质固缩 内质网膨胀呈泡状结构胞核呈新月状 附在核膜周边核仁裂解凋亡小体形成与坏死最大不同 不破坏相邻的细胞 不引起周围组织的炎症反应 32 细胞坏死与细胞凋亡 细胞器肿胀 染色质碎裂 细胞器破坏 胞膜破坏 染色质固缩细胞质凝聚 细胞核裂解凋亡小体形成 吞噬过程 吞噬细胞 凋亡小体 细胞分解 细胞内容物释放 炎性反应 坏死 凋亡 33 细胞凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别 特点凋亡坏死组织分布单个细胞一群细胞组织反应吞噬作用炎性反应形态变化细胞缩小 染色质固缩胞质突细胞肿胀 染色质碎裂或溶解起 细胞器完整 胞膜完整 胞质变性或碎裂 细胞器破凋亡小体坏 胞膜破坏生化变化激活凋亡蛋白酶类 核酸内切离子泵损坏 激活溶酶体酶 酶 DNA分解 需要ATP不需要ATP 34 凋亡细胞的电镜观察 三 凋亡细胞形态学改变 35 凋亡细跑的超微结构形态特征处于不同阶段的凋亡细胞 有的呈现细胞核染色质固缩 在核膜上形成均质致密小块 有的形成凋亡小体 36 AB细胞调亡的形态变化A 凋亡过程中发生的事件 B 正常和凋亡的人白血病细胞 染色体浓缩和细胞核碎裂 37 细胞凋亡生化上最显著的改变是核小体间DNA双链裂解 形成180 200bp大小及其倍数的核苷酸片断 在琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带 其他生化改变还包括Ca2 的堆积和重新分布 谷氨酰胺转移酶的积累并激活 细胞表面糖链 植物血凝素的增加及细胞骨架的变化等 四 细胞凋亡的生化改变 38 四 细胞凋亡的生化改变 39 五 细胞凋亡的调节 40 细胞凋亡的调节 压力诱导的通路 被许多压力信号诱导 形成蛋白复合物 调节Cytc的释放从而激活caspases 死亡受体介导的通路 依赖于死亡受体的激活 通过形成死亡信号复合物直接触发caspases的活性 五 细胞凋亡的调节 41 1 DNA损伤诱导的细胞凋亡基因毒作用产生的DNA损伤是一种压力选择信号 P53基因 bcl 2蛋白家族和线粒体参与了基因毒作用诱导的细胞凋亡 P53基因在上游机制的作用下激活 调节靶基因转录 诱导细胞凋亡 bcl 2蛋白家族通过直接调节线粒体通透性和Cytc的释放 控制凋亡的发生 线粒体在基因毒压力诱导的细胞凋亡中处于核心地位 五 细胞凋亡的调节 42 p53 是一种抑癌基因 野生型p53 Wtp53 促进细胞凋亡 而突变型p53 Mtp53 则抑制细胞凋亡促进肿瘤的发生 bcl 2基因家族 bcl 2的全称为B细胞淋巴瘤白血病基因 2 bcl 2相关的蛋白家族组成一组重要的凋亡调节蛋白 分为抑制凋亡和促进凋亡两组 bcl 2和bcl xl具有抗凋亡的作用 Bax和Bid在凋亡信号刺激后从细胞浆移位在线粒体膜 取消Bcl 2和bcl xl的功能 具有促进凋亡的作用 线粒体途径 线粒体收集并处理细胞代谢和级联反应的各方面信号 参与细胞凋亡的执行过程 凋亡早期发生的线粒体通透性改变 PT 是凋亡通路的关键步骤 因此 线粒体被认为是调控细胞凋亡的关键元件 五 细胞凋亡的调节 43 2 死亡受体介导的凋亡细胞表面的死亡受体在细胞凋亡的过程中发挥重要作用 它们通过与特定的死亡配体结合诱导细胞凋亡 细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体 TNFR 超家族成员 胞外部分富含半胱氨酸 Cysteine 结构域 胞内部分有传递死亡信息的死亡结构域 deathdomainDD 死亡结构域结合蛋白FADD和死亡效应蛋白caspase 8参与了Fas TNFR1和DR3的信号传导 五 细胞凋亡的调节 44 六 细胞凋亡在肿瘤中运用 增强野生型p53基因作用 介导肿瘤细胞凋亡 抑癌基因p53作为 分子警察 在细胞周期的调节方面有着非常重要的作用 其他凋亡诱导基因介导肿瘤治疗 许多学者致力于凋亡诱导基因bcl xs抗肿瘤效果的研究 结果显示它能通过诱导乳腺癌 胃癌 结肠癌和神经母细胞瘤细胞凋亡 显著抑制肿瘤细胞的体内生长 以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗 凋亡抑制基因的灭活主要集中在对bcl 2的研究 45 信号转导是细胞外因子通过与细胞受体结合 触发细胞内一系列生物化学反应 导致细胞生理反应所需基因表达开始的过程 研究表明 信号转导过程是一个复杂而又精细的生化网络系统 信号转导的目的是把信号转入细胞核内 引起细胞生物学行为的变化 当信号转导通路某一环节发生改变 即可导致细胞生物学行为的异常 引起各种疾病 包括肿瘤的发生 四 细胞信号转导与肿瘤 46 主要的信号转导通路 酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 MAP激酶 丝裂原活化蛋白激酶 通路 TNF Fas L转导通路 TGF 转导通路 Wnt转导通路 四 细胞信号转导与肿瘤 47 1 酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 配体与酪氨酸激酶受体结合后 受体形成双体 双体化的受体使自身酪氨酸残基磷酸化 为一些信号转导分子提供了结合位点 进而启动各自的信号转导途径 重要的是Ras途径和PI3 K途径 2 MAP激酶 mitogenactivatedproteinkinase 通路MAP激酶在多种受体信号转导途径中均具有关键性作用 MAPK处于胞质信号转导通路的终末位置 活化后转位到核内 作用于核内转录因子 调节基因表达 MAPK主要参与生长因子 激素 细胞因子 应激等各种刺激下细胞的反应 以及细胞的生长 分化等过程 一 主要信号转导通路 48 3 TNF Fas L转导通路一种具有多种生物学效应的细胞因子 生物学效应包括促进细胞生长 分化 凋亡及炎症诱发等 TNF和Fas L是能引起细胞凋亡的最主要的2个 死亡因子 分别通过与细胞膜TNF受体和Fas结合后 激活细胞 自杀 程序 引发细胞内一系列生化反应 导致细胞凋亡 一 主要信号转导通路 4 Wnt转导通路Wnt传导通路家族不同成员在各种人类肿瘤都有异常改变的现象 49 5 TGF 转导通路丝氨酸 苏氨酸激酶活性的膜受体 其底物SMAD类蛋白 该蛋白位于细胞质TGF 激活TGF 受体后 活化的TGF 受体使其位于羧基端的丝氨酸磷酸化 SMAD蛋白就形成二聚体 直接转运至细胞核 行使转录因子的功能 SMAD蛋白本身的结构对于转运进核以及转录活性的功能也有重要意义 一 主要信号转导通路 50 由于肿瘤的发生与发展与细胞信号转导异常之间关系密切 选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号转导通路 破坏其自控性生长调节机制 已成为目前的研究热点 一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用 使肿瘤细胞的生长减慢或停止 另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化 恢复其正常的生长调节机制 如细胞自杀机制 细胞凋亡 而改变其恶性表型 这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号转导系统的不同组分而达到 二 细胞信号转导与肿瘤治疗 51 与经典的细胞毒性抗癌药物相比 具有选择性强 毒副作用小 不受细胞产生抗药性的影响等优点 因此研究肿瘤细胞信号转导机制具有潜在的应用价值和意义 二 细胞信号转导与肿瘤治疗 52 细胞信号转导药物的作用方式 1 通过部分阻断过度激活的细胞信号转导途径 或抑制过度表达的信号分子的方法 使肿瘤生长速度减慢 直至接近正常细胞水平 2 选择性调变肿瘤细胞中信号分子 3 应用反义寡聚核苷酸技术可以高度选择性地抑制突变基因产物的生成 修正由于基因改变造成的细胞信号转导的异常 4 应用同源重组技术可以选择性地修复或去除致病基因 二 细胞信号转导与肿瘤治疗 53 五 端粒 端粒酶与肿瘤 一 端粒的结构与功能1 结构 富含G C的寡核苷酸DNA重复序列 一般5 8bp 和与之相结合的蛋白质组成 端粒DNA的序列相当保守 其正确的序列是发挥作用的前提 54 2 功能 保护染色体结构和功能的完整性 保护染色体不被降解避免端对端融合以及染色体的丢失 帮助细胞识别完整的染色体和受损染色体 端粒帽染色体DNA端粒帽 55 永生性的获得是恶性肿瘤细胞的一个显著生物学特征 也是肿瘤组织具有无限增殖能力的基础 永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端粒长度 由此推测永生化细胞中应该有端粒酶的活性表达 以维持其生长 而肿瘤细胞无限增殖能力的维持也应依赖于端粒酶的激活 3 端粒与细胞衰老 细胞分化 56 3 端粒与细胞衰老 细胞分化 57 二 端粒酶的结构与功能 端粒酶属于专一的依赖RNA的逆转录酶 是RNA和蛋白体组成的核糖核蛋白复合体 58 端粒酶至少由三个组分构成 端粒酶RNA TelomeraseRNAComponent TR 端粒酶逆转录酶 TelomeraseReverseTransciptase TERT 端粒酶相关蛋白 Telomeraseassociatedprotein TEP 59 端粒酶的功能 端粒酶的核心作用是延长端粒 从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度 为细胞具有不断复制提供遗传基础 TR 端粒酶RNA 和TERT 端粒酶逆转录酶 是端粒酶发挥作用的核心组分 分别提供模板和逆转录合成端粒DNA 60 抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长 可在以下方面作为肿瘤治疗的新靶点 1 针对端粒酶RNA组分 设计反义核苷酸阻断RNA模板 从而抑制端粒酶合成端粒DNA序列 2 逆转录酶抑制剂端粒酶是一种逆转录酶 因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性 3 细胞分化诱导剂正常人类干细胞分化为成熟体细胞后 端粒酶活性受到了抑制 而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活 这个现象提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性 4 核酶核酶是一类具有酶活性的RNA分子 可特异性地与靶 RNA结合并对其进行切割 使其失去生物学功能 5 破坏底物 端粒的结构在端粒酶合成端粒重复序列时通过掺入端粒DNA序列而导致端粒不稳定甚至缩短 三 端粒 端粒酶与肿瘤治疗 61 第二节癌基因和抑癌基因 62 一 癌基因 1 定义癌基因 oncogene 是存在于病毒或细胞基因组中的 在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列 2 分类病毒癌基因RNA病毒癌基因癌DNA病毒癌基因基因细胞癌基因 原癌基因 生长因子生长因子受体非受体蛋白激酶丝氨酸蛋白激酶GTP结合蛋白核内蛋白其他 细胞癌基因在正常细胞内以未活化的形式存在 称原癌基因 63 3 细胞原癌基因的激活机制 1 插入诱变慢性转化性RNA病毒的基因组两端含长末端重复序列 在感染细胞后 长末端重复序列可以插入到癌基因附近 通过长末端序列中的启动子和增强子使癌基因表达增强 称为插入诱变 2 基因易位多种人类肿瘤中存在基因易位 当基因从染色体上正常位置移到另一染色体的某个位置 称为基因易位 一 癌基因 64 3 细胞原癌基因的激活机制 3 基因扩增基因扩增是DNA过度复制所致 原癌基因扩增是指基因拷贝数增加 基因编码的蛋白量也往往增加 碱基替换点突变碱基缺失 4 基因突变碱基插入复杂核苷酸序列变化 一 癌基因 65 4 癌基因与相应的前癌基因的不同点 癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达 并有时在不适当的细胞类型中转录 癌基因编码的蛋白质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质 不同于相应的前癌基因 许多癌基因由点突变 导致癌基因产物中单个氨基酸的替换 而丧失其调节的活性 一 癌基因 66 5 癌基因与肿瘤研究存在的问题 癌基因与不同肿瘤细胞的信号转导 癌基因的变异与肿瘤的易感性 癌基因与不同个体肿瘤的生物学特性 癌基因与机体内外环境平衡调控的分子机制 癌基因表达的时空性与细胞的更新换代 癌基因与肿瘤的临床病理学基因分型 67 二 抑癌基因 tumorsuppressorgene 1 定义抑癌基因 此类基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用 它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变 这些抑制细胞恶性转化的基因被称为抑癌基因 2 功能 编码转录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖 分化的调控 参与DNA损伤的修复 复制 保证DNA遗传的稳定性 与细胞内骨架蛋白相连和 或 参与细胞内外的信号传递 基因产物为细胞粘附分子 编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶 通过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应 68 目前发现的抑癌基因主要有 p53基因 许多肿瘤细胞p53缺失 或表达突变型p53Rb基因 Rb基因异常与视网膜母细胞瘤 乳腺癌和膀胱癌等肿瘤有关p16基因 该基因异常与多种人类肿瘤的发生有关APC基因 APC基因与结肠腺瘤样息肉综合征 散发性结肠癌 肺癌等疾病有关BRCA基因家族 BRCA基因是有遗传倾向的乳腺癌 卵巢癌的易感基因Nm23基因 很可能是一种肿瘤转移抑制基因 其表达水平与肿瘤的转移能力有关 高表达的肿瘤其转移力高于低表达肿瘤 69 第三节肿瘤的播散 肿瘤播散的基本过程肿瘤转移的基本特征癌症侵入及转移的分子机制 70 早期原位癌生长肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞进入脉管系统癌栓形成继发组织器官定位生长 一 肿瘤播散的基本过程 71 一 肿瘤播散的基本过程 1 早期原位癌生长在原发肿瘤的起始阶段 肿瘤细胞生长所需的养料是通过邻近组织器官微循环渗透提供 这一阶段的肿瘤直径一般不超过2 3mm 肿瘤细胞数不超过107 病理上称为原位癌 72 2 肿瘤血管生成原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成 这个过程叫做血管生成 肿瘤血管生成的过程大致为 血管内皮基底膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化 分支形成血管环 形成新的基底膜 一 肿瘤播散的基本过程 73 74 3 肿瘤细胞脱落并侵入基质 肿瘤浸润 肿瘤细胞突破基膜是肿瘤扩散的第一步 病理学称其为肿瘤侵袭 肿瘤脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶 破坏细胞外基质 从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障进入间质 构成肿瘤在局部的蔓延 此过程称为肿瘤浸润 肿瘤细胞的侵袭 浸润和转移是恶性肿瘤的基本生物学特征 一 肿瘤播散的基本过程 75 浸润 侵袭 转移的关系 侵袭和转移的根本区别 播散出去的瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性 而并不根据播散的远近或播散范围的大小 浸润 侵袭并不一定发生转移 但转移必定有浸润 侵袭 76 4 肿瘤细胞进入脉管系统 种植转移 肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤的生长有关 而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件 新生毛细血管基底膜本身存在缺陷 微小静脉的壁也有缝隙 为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件 肿瘤细胞也可落入体腔 形成种植性转移 一 肿瘤播散的基本过程 77 5 癌栓形成进入血循环肿瘤细胞在运送过程中大多数都被免疫系统杀灭 同时也易受到机械性损伤 大约只有0 05 的转移倾向极高的癌细胞在血循环得以癌栓形式存活并到达靶器官后形成转移灶 一 肿瘤播散的基本过程 78 6 继发组织器官定位生长 肿瘤转移 在循环中幸存的癌细胞达到特定的继发组织或器官时 通过粘附作用锚定在毛细血管壁上 并穿透管壁逸出血管进入周围组织 这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用 在各种生长因子的作用下增殖生长 最终形成转移灶 长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤 这个过程称为肿瘤转移 一 肿瘤播散的基本过程 79 80 1 癌转移与肿瘤细胞本身的生物学特性关系密切有的肿瘤可造成明显的局部浸润和破坏 但很少出现转移 如皮肤基底细胞癌 脑恶性胶质细胞瘤等 而有些肿瘤则较早发生转移 如甲状腺滤泡型腺癌 恶性黑色素瘤等 2 转移常沿着一定的途径进行乳腺癌的淋巴转移主要至腋窝淋巴结 胃肠道恶性肿瘤的血行转移多经门静脉首先转移至肝脏 左锁骨上淋巴结转移多来自乳腺 肺和胃肠道 而右锁骨上淋巴结转移癌多来自胸腔器官 如肺和食管癌等 二 肿瘤转移的基本特征 81 3 肿瘤的转移一般遵循由近及远的规律肿瘤的淋巴转移 首先在肿瘤附近的淋巴结内生长繁殖 形成转移灶 许多肿瘤经血循环首先转移至肺 在肺内形成转移灶 而胃肠道肿瘤多经门静脉系统首先转移至肝脏 转移至肺或肝脏的肿瘤还可发生转移而至全身 4 部分肿瘤转移有一定的器官倾向性前列腺癌 肾癌等好发骨转移 乳腺癌除局部淋巴结转移外 易发生骨和脑转移 二 肿瘤转移的基本特征 82 5 肿瘤转移的途径淋巴道转移是癌的常见转移途径 瘤细胞穿透淋巴管壁 经淋巴液运行 最先到达引流的第一站淋巴结 以后依次到达较远的淋巴结 血道转移血道转移指在周围间质中浸润的肿瘤细胞穿过血管内皮细胞间隙 在血管内形成瘤栓 瘤细胞穿透血管壁 经血液运行到远隔部位形成转移灶 大多数肿瘤先有淋巴结转移 进而引起血道转移 但肉瘤则常从血道转移 种植性转移瘤细胞穿入胸 腹和脑脊膜腔 在体腔内形成的转移灶称为种植性转移 这是胸腔 腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见播散方式 二 肿瘤转移的基本特征 83 肿瘤转移的途径 84 肿瘤播散是一个涉及肿瘤细胞 宿主细胞 细胞外基质之间相互作用的多步骤分子生物化学变化的过程 Liotta等曾提出癌细胞浸润转移的三步学说 即粘附 降解和移动三个步骤 三 癌症侵入及转移的分子机制 85 1 粘附 肿瘤细胞粘附于其他肿瘤细胞 宿主细胞或细胞外基质 ECM 成分的能力影响其侵入和转移 粘附在浸润过程中起双重作用 肿瘤细胞必须先从其原发灶的粘附部位脱离才能开始浸润 故粘附可在抑制浸润方面起作用 另一方面 肿瘤细胞又需借粘附才能移动 肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力 如果粘附得太牢 它们就不能脱离而移动 因此 癌症侵入和转移的过程首先是粘附和去粘附的交替过程 86 E 上皮性钙粘附蛋白 Cad N 神经性P 胎盘性神经细胞粘附分子 N CAM 免疫球蛋白超家族细胞间粘附分子 ICAM 2及ICAM 1 血管细胞粘附分子 VCAM 1 癌胚抗原 CEA 选择素 LEC CAM 整合蛋白 Ints 现已鉴定的细胞表面粘附分子 CAMs 家族包括 87 2 降解 在癌细胞的浸润和转移过程中会遇到一系列的组织屏障 这些屏障由细胞外基质 ECM 中的基底膜及间质基质所组成 其主要成分包括 各型胶原 层粘蛋白 Ln 纤维连接蛋白 Fn 弹力蛋白及蛋白聚糖等 不同的基质成分是由不同的蛋白水解酶降解的 这些酶有的由肿瘤细胞直接分泌 有的则由肿瘤细胞诱导宿主的其他细胞产生 88 肿瘤细胞通过其表面受体与细胞外基质 ECM 成分粘附后 激活和释出各种蛋白溶解酶来降解基质成分 为肿瘤细胞的移动形成通道 基质的溶解发生在紧靠肿瘤细胞的局部 在该处活化的酶类与内源性抑制物相互作用 这些相应的蛋白质酶类抑制物可来自血液 或存在于基质内 或由相邻的正常细胞分泌 癌细胞的浸润与否主要取决于降解酶的局部浓度与其相应抑制物之间平衡的结果 2 降解 89 3 移动 浸润性癌细胞与原位癌细胞的差别是前者有移动的能力 肿瘤细胞能对多种不同的刺激物起反应而移动 包括肿瘤细胞本身分泌的因子 自分泌移动因子 宿主细胞分泌的因子 旁分泌移动因子 及ECM的成分等 被这些因子在液态中刺激的肿瘤细胞的移动反应可以是随机的 或指向一定的浓度梯度 称为趋化性肿瘤细胞还能在无可溶性吸引物时 以定向的方式向不溶性的基质蛋白质移动 称为趋触性 90 肿瘤的迁移 91 肿瘤细胞能在不同的情况中对多种移动促进因子起反应 这种反应的可塑性使肿瘤细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境 上述三个步骤 黏附 降解 移动 的紧密配合和反复循环才能使肿瘤细胞浸润ECM和转移 这些表型的表达也是由两套基因的激活和失活之间的失衡所致 即浸润的促进和抑制基因 三 癌症侵入及转移的分子机制 92 肿瘤对宿主的影响1 局部作用2 激素效应3 恶病质4 肿瘤伴随综合征 宿主对肿瘤的反应1 肿瘤免疫2 激素与肿瘤3 遗传与肿瘤 第四节肿瘤与宿主 93 第四节肿瘤与宿主 一 肿瘤对宿主的影响1 局部作用无论良性或恶性肿瘤都可引起局部压迫和阻塞症状 其严重程度与肿瘤的大小和部位有关 2 激素效应垂体嗜酸细胞腺瘤分泌大量生长激素 在儿童可引起巨人症 而在成人则引起肢端肥大症 胰岛细胞瘤分泌大量胰岛素可引起低血糖休克 胃泌素瘤可分泌大量胃泌素而引起消化性溃疡的表现 肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺可引起阵发性高血压 94 3 恶病质恶病质 cachexia 是指病人食欲不振 极度消瘦 乏力 贫血和全身衰竭的状态 常见于晚期恶性肿瘤 也可见于其他慢性消耗性疾病 恶病质是恶性肿瘤病人的直接死因之一 其发生机制尚未完全阐明 可能涉及以下几个问题 1 恶性肿瘤分解产物的毒性作用 2 恶性肿瘤通过多种途径使机体代谢发生改变 3 恶性肿瘤病人因疼痛 忧虑 失眠 肿瘤广泛转移等都可促进恶病质的发生 发展 一 肿瘤对宿主的影响 95 4 肿瘤伴随综合征肿瘤伴随综合征 paraneoplasticsyndrome 是指肿瘤的产物 异位激素和其他活性产物 异常免疫反应或其他不明原因引起一系列内分泌异常 神经 造血 消化 骨关节 肾脏和皮肤等病变 以肺癌为例 肺小细胞癌可产生异位激素如ADH TSH 5 TH等 临床上出现肾上腺皮质功能亢进 低钙血症 甲状腺功能亢进和类癌综合征等 有时还可引起严重的胃肠道功能障碍 肺非小细胞癌 鳞癌 腺癌 大细胞癌 可出现高血钙 高血糖 肢端肥大症等表现 有时还可表现为皮肤黑棘皮病 皮肌炎 肌无力 杵状指 肥大性关节炎 静脉血栓形成等 一 肿瘤对宿主的影响 96 肿瘤在宿主体内的发生 发展时时处处受到宿主的影响 而肿瘤在其发展过程中 又不断地影响宿主 并引起宿主的一系列反应 肿瘤引起宿主的一系列反应中 最重要的是通过肿瘤免疫反应而实现的 此外 激素和遗传等内在因素也参与对肿瘤的影响 二 宿主对肿瘤的反应 97 肿瘤免疫 肿瘤是机体自身细胞在各种内外致癌因素作用下发生恶性转化产生的 肿瘤细胞除在生物学特征方面不同与正常细胞外 在免疫方面也发生了明显的变化 二 宿主对肿瘤的反应 98 肿瘤免疫 肿瘤抗原 是指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称 肿瘤细胞的抗原与正常相比有以下特点 含有大量正常抗原成分 缺少组织器官特异性抗原和一些分化抗原 提示肿瘤细胞有分化障碍 存在一些正常细胞所没有的抗原引起机体免疫反应的肿瘤抗原据特异性程度划分为 肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原 二 宿主对肿瘤的反应 99 肿瘤免疫 肿瘤特异性抗原 存在于肿瘤组织中而不存在于正常组织中的肿瘤抗原 根据不同个体和不同组织学类型肿瘤中的分布差异 肿瘤特异性抗原可分为3种类型 只存在于某一个体的某一肿瘤而不存在于其他个体的同组织学类型肿瘤和正常组织 也不见于同一个体的其他肿瘤 存在于同一组织学类型不同个体肿瘤中 不同组织学类型的肿瘤所共有 二 宿主对肿瘤的反应 100 肿瘤免疫 肿瘤相关抗原 是指非肿瘤细胞所特有的 正常细胞上也存在的抗原 只是其含量在有肿瘤时明显增加 此类抗原只表现为量的变化而无严格的肿瘤特异性 因此这类抗原不能被带瘤宿主的免疫系统识别为外来物 即对带瘤宿主来说 它们不具有免疫原性 二 宿主对肿瘤的反应 101 肿瘤免疫 荷瘤机体的免疫反应包括细胞免疫和体液免疫两大类 二 宿主对肿瘤的反应 102 肿瘤免疫 细胞免疫包括以下几方面 在T淋巴细胞抗肿瘤的免疫中 细胞毒性T淋巴细胞起主要作用 自然杀伤细胞 NK细胞 是一类对多种靶细胞有自发性细胞毒活性的效应细胞 其细胞毒作用不受MHC限制 巨噬细胞是一种重要的免疫效应细胞 巨噬细胞需依赖T淋巴细胞产生的巨噬细胞激活因子激活后发挥肿瘤免疫作用 树突状细胞是一类具有抗原递呈功能的细胞 能刺激静止T淋巴细胞诱发初次免疫反应 发挥杀伤瘤细胞作用 二 宿主对肿瘤的反应 103 肿瘤免疫 体液免疫也参与抗肿瘤反应 B淋巴细胞分泌的抗体可控制肿瘤生长 B淋巴细胞表面免疫球蛋白和肿瘤抗原结合后 可处理和递呈肿瘤抗原 从而诱导T淋巴细胞对肿瘤的应答 抗体通过与K细胞 巨噬细胞或与补体协同发挥杀伤瘤细胞作用 二 宿主对肿瘤的反应 104 肿瘤免疫 免疫监视和免疫逃逸免疫监视 人体每天有大量细胞在复制 其中有107 109细胞发生突变 机体的免疫系统能够识别和清除这些突变细胞 机体免疫系统通过细胞免疫机制破坏瘤细胞的功能称为免疫监视功能 机体有一系列的免疫监视机制 其中主要为T淋巴细胞介导的免疫反应 免疫逃逸 肿瘤细胞能逃避机体的免疫监视系统而无限制地生长下去地