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专家讲座放射性粒子治疗胰腺癌盖保东 杨冬艳 马庆杰130033 长春，吉林大学中日联谊医院1 概论胰腺癌是恶性程度极高的常见消化系肿瘤，国外的研究资料表明胰腺癌发病率逐年上升，近30年来已增长37倍，达10/10万人，超过胃癌发病率，2002年统计胰腺癌病死率居恶性肿瘤的第4位1，病人的1年生存率仍低于25%，可手术切除者的5年生存率也不超过5%，局部进展期和伴转移的胰腺癌病人中位生存时间分别为610个月和36个月，期胰头癌手术切除率几乎为0，5年生存率也几乎为02。中国是本病高发区域，国内统计胰腺癌为癌症死亡原因的第5位，上海市区1999年统计发病率已增至1011/10万人3。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会统计1990年2000年8省2市14家三级甲等医院2340例胰腺癌病人临床流行病调查资料，结果显示：根治性手术切除比例为20.9%，中位生存时间为17.1个月；姑息性手术比例为45.8，中位生存时间为9.0个月；探查手术比例为10.3，中位生存时间为4.5个月；未手术占23.0，中位生存时间为3.0个月4，胰腺癌手术切除率和5年生存率在过去20年中并无明显变化5。胰腺癌起病隐蔽，81.6%病人就诊时已属于晚期，根治性手术肿瘤难以切除彻底，胰腺癌生物学行为活跃、恶性度高，局部治疗风险大、并发症多，且近年来病人群体年龄的上升，因此晚期胰腺癌的治疗成为临床难点5,6。2 分期NCCN胰腺癌V.1.2009版TNM分期使用的是美国癌症联合协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）胰腺癌TNM分期，由于只有一小部分胰腺癌病人可以进行了胰腺切除手术（包括区域淋巴结清除），所以本胰腺癌TNM 分期既是临床分期，也是病理学分期。原发肿瘤（T）TX：不能判断T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌T1：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径小于等于2厘米。T2：原发肿瘤未超出胰腺，最大直径大于等于2厘米。T3：肿瘤超出胰腺，但未侵及腹腔干或肠系膜上动脉。T4：肿瘤侵及腹腔干或肠系膜上动脉（晚期原发性肿瘤）。区域淋巴结(N)NX：不能判断N0：无区域淋巴结转移N1：有区域淋巴结转移远处转移（M）MX：不能判断M0：无远处转移M1：有远处转移分期如下：0期TisN0M0IA期T1NOM0IB期T2N0M0IIA期T3N0 M0IIB期T1N1M0T2N1M0T3N1M0III期T4任何NM0IV期任何T任何NM13 治疗原则（NCCN胰腺癌V.1.2009版）3.1 临床可疑胰腺癌或有证据表明胰管和/或胆管扩张或狭窄应做胰腺CT检查：在影像上发现包块者若无远处转移证据需行外科会诊、内镜检查、腹部超声检查、肝功能检查、胸部放射线检查，之后考虑手术治疗，参考3.2；若发现有远处转移，参考3.12。在影像上未发现包块者若无远处转移证据需行肝功能检查、胸部放射线检查、腹部超声检查和/或ERCP检查以指导临床诊断，如果考虑诊断为胰腺癌建议外科会诊，手术治疗，参考3.2；若发现有远处转移，参考3.12。3.2 检体及影像学检查未见远处转移的胰腺癌无黄疸的病人手术前检测CA19-9，可手术切除的参考3.3；有可能手术切除的参考3.4和3.5；局部进展，无法手术切除的参考3.7。出现黄疸的病人若表现为胆管炎及发热使用抗生素等对症治疗，治疗后与无胆管炎及发热病人相同处置，手术前检测CA19-9，可手术切除的参考3.9；有可能手术切除的参考3.9和3.10；局部进展，无法手术切除的参考3.10。3.3 术前判断可手术切除无黄疸的胰腺癌病人进行临床分期，高危胰腺癌病人可行腹腔镜探查，明确临床诊断，之后进行剖腹探查手术，可手术切除者后续治疗参考3.6；无法手术切除者若有局部转移参考3.7，远处转移参考3.13。3.4 术前判断有可能手术切除无黄疸者可使用有计划的新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声引导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，使用新辅助疗法、切除肿瘤、肿瘤局部扩散、远处转移等情况参考3.5。3.5 若活检阳性可使用新辅助疗法，期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除的后续治疗参考3.6，无法手术切除的参考3.7。对于考虑肿瘤可切除的行剖腹探查术，可手术切除的后续治疗参考3.6，无法手术切除的治疗参考3.7。对于肿瘤局部扩散者参考3.7。对于远处转移者参考3.12。3.6 治疗前作CT扫描和CA19-9检查有远处转移者参考3.12；对无证据表明远处转移和复发者使用系统的吉西他滨（5-Fu为基础）化疗或单独使用化疗，包括吉西他滨（首选）或5-Fu或卡培他滨，每36个月复查一次持续2年，之后每年H&P症状评估、CA19-9水平、CT扫描，复发者参考3.13。3.7 对于局部扩散无法手术切除且无黄疸及远处转移的病例之前若未做肿瘤活检需行活检，明确胰腺癌诊断，一般状态较好的病人可选用系统的以吉西他滨为主的化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人一般状态仍较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一般状态较差可直接使用吉西他滨或仅支持治疗。如果病人活检结果不确定，重复活检，如果之前未做过可考虑腹腔镜下活检，活检阳性，采用上述治疗；不确定，再次活检；确定为其他肿瘤，按NCCN指南给予适当治疗。3.8 可以手术切除，黄疸，无远处转移病人先行肿瘤分期，行剖腹探查手术，手术切除者参考3.6，不能手术切除参考3.11或3.12。3.9 有可能手术切除，黄疸，无远处转移病人可使用有计划新辅助疗法或有计划的手术切除，如果计划使用新辅助疗法需行超声引导下肿瘤活检，腹腔镜探查分期，之后可能切除肿瘤，或肿瘤局部扩散、或远处转移等情况参考3.10。3.10 若活检阳性可使用新辅助疗法后植入临时性胆道支架期间反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查；若活检阴性则反复做胸腹部影像学检查及腹腔镜检查以明确诊断。使用新辅助疗法治疗后可手术切除者参考3.6，无法手术切除者可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔神经丛阻滞，参考3.11和3.12。考虑肿瘤可切除者行剖腹探查术，可手术切除者参考3.6，术中无法手术切除者和肿瘤局部扩散者可做胆道支架或胆道引流或十二指肠引流（预防性十二指肠引流）或酒精腹腔神经丛阻滞，参考3.11和3.12。远处转移者参考3.12。3.11 对于局部扩散，黄疸，不能手术切除者需行肿瘤活检，明确胰腺癌者参考3.12；活检结果不确定者行暂时胆道支架治疗，反复活检，若确定胰腺癌参考3.12，不确定者再次活检，确定为其它肿瘤者，按NCCN指南给予适当治疗。3.12 确定为胰腺癌不能手术切除者若远处发现转移，如果有黄疸应行胆道支架治疗，一般状态较好的病人可选用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，进而可以选用氟嘧啶和奥沙利铂或支持治疗；一般状态较差的病人可选用吉西他滨或支持治疗。若远处无转移则应用胆道支架，一般状态较好的病人可选用系统的以吉西他滨为主的化疗和放疗或只使用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合治疗，若病人一般状态仍较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂，若病人一般状态较差则采取支持治疗；病人一般状态较差可直接使用吉西他滨或仅支持治疗。3.13 手术后复发者行局部活检，局部复发者以前未做化学放射治疗可考虑使用或做支持治疗；远处转移和/或没有局部复发者，可给予化学放射治疗控制局部疼痛，与初次治疗后6个月比较疼痛加重者按原治疗给予系统治疗或支持治疗，与初次治疗后6个月比较疼痛减轻者交替替代系统化疗或支持治疗。4 放射性粒子治疗胰腺癌适应症放射性粒子治疗胰腺癌属于放射治疗范围内，在国内应用较国外广泛，从目前临床观察数据统计，放射性粒子可以应用于各期胰腺癌的治疗，均有一定的治疗效果，甚至好于手术疗效，但我们建议对于术前评估可以手术切除的胰腺癌应采取手术切除为主7。放射性粒子治疗胰腺癌适应症：不能手术切除的，预计生存期大于3个月的胰腺癌病人胰腺转移灶及局部转移淋巴结不愿意接受胰腺癌切除手术的病人预计生存期小于3个月，为缓解持续性上腹部疼痛可慎重选择本治疗对于原发肿瘤最大径大于6cm的病例应慎重选择本治疗放射性粒子治疗胰腺癌禁忌症：有证据证明肿瘤已经广泛转移恶液质，不能接受放射性粒子胰腺癌组织间植入治疗5 粒子治疗剂量放射治疗越来越多应用于局部进展期胰腺癌（包括辅助治疗），放射治疗的最大合适剂量至今没有达成明确共识。NCCN胰腺癌V.1.2009版认为以5-FU为基础的放疗作为一种辅助疗法是可接受的治疗选择。手术切除肿瘤后辅助放射治疗剂量推荐45-54Gy，未能切除肿瘤的放射治疗剂量推荐为50-60Gy。放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌目前尚未有明确的最佳推荐治疗剂量。国内放射性粒子治疗胰腺癌术前治疗计划制定的匹配周边剂量即处方剂量为65-160 Gy不等8,9，国外Perez等报道其最小周边剂量为136.6Gy7 ，超过NCCN指南推荐外放疗剂量，有利于胰腺癌的治疗。6 放射性粒子治疗胰腺癌规范6.1 术前准备6.1.1 心理准备 放射性粒子治疗胰腺癌多为高龄晚期病人，确诊后,病人及家属心理刺激较大，呈现焦虑、恐惧、压抑等心态，放射粒子植入治疗是一较新技术，加重了病人及家属的心理负担。针对病人及家属的顾虑应向其详细说明本疗法的治疗原理、操作过程、优势、术后防护、辅助治疗等情况，使病人及家属以积极的心态接受治疗。6.1.2 一般状态准备 胰腺癌病人出现梗阻性黄疸比例较高，因此对黄疸时间长，肝功能较差的病人术前经皮肝穿胆道引流是必要的，协同药物保肝治疗，短时间内可以恢复肝功能至可以承受麻醉、手术水平。梗阻性黄疸常常出现维生素K3缺乏，手术过程中易出血，因此术前应给予补充。其它术前准备同普通外科手术术前常规准备。6.1.3 非开放式手术术前3天应用肠道消炎药，术前24小时禁食水，行胃肠减压，并应用抑制胃酸药物及抑制胰酶分泌药物，术前6-12小时清洁肠道，手术前30分钟静脉注射抗生素一次。6.1.4 术前治疗计划 手术前根据CT 检查结果评价肿瘤，手术切除肿瘤可能性较小的病例均根据CT 影像学资料进行三维立体数字化影像重建，根据胰腺肿瘤病灶大小、位置以及与周围正常组织间的关系，精确制定、绘制出立体的图标、等剂量曲线、吸收剂量指示，同时给出临床需要的放射源的初始剂量率、施源器进针坐标和深度指示，并打印出治疗计划表格，术前治疗计划是手术过程中的操作指南。6.2 手术6.2.1开放式手术 开放式手术包括：胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术；胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术；剖腹探查放射性粒子植入术；肿瘤床或肿瘤残余病灶放射性粒子植入术。探查过程与传统手术相同，判断无法手术切除胰腺肿瘤时可行胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术，如果发现肿瘤侵犯十二指肠，预计消化道短期内可能出现梗阻和/或已经有上消化道梗阻的可行胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术。胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，可在肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子。放射性粒子不仅植入胰腺原发肿瘤，周围的转移灶，肿大淋巴结也需要植入治疗。放射性粒子植入手术操作顺序为：腹腔探查显露肿瘤，显露、横向剪断总胆管，远端缝闭，近端缝合支持线待用，若行胃肠吻合旁路手术，行胃肠吻合。Roux-en-y空肠袢准备，空肠-空肠横轴半周侧侧吻合，空肠空肠壁之间缝合使成Y型，超声引导肿瘤及周围病灶植入放射性粒子，之后行胆管空肠吻合。放射性粒子植入穿刺区域涂抹少量医用耳脑胶，再以可吸收止血纱布包裹肿瘤穿刺面，防止胰瘘发生。胰腺肿瘤周围、胆肠吻合口周围常规放置引流管10。若胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，应先行肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子，之后做消化道重建，消化道重建尽量使用吻合器操作以减少手术时间。开放式手术行放射性粒子植入手术推荐使用术中超声，超声探头越小越便于操作，术中超声可以明确肿瘤的侵犯范围、位置、与重要血管和脏器的关系，同时可以探查到术前难以发现的转移肿瘤，在穿刺过程中术中超声可以实时观察穿刺针的位置，防止误穿大血管、胰管。6.2.2 非开放式手术 非开放式手术包括：经皮穿刺放射性粒子植入术；经皮穿刺放射性粒子植入胆道支架手术。放置胆道支架应在植入放射性粒子之前，放置胆道支架后观察病人黄疸消退情况，定期复查肝功能，决定下一步治疗时间。不论在超声或CT引导下行经皮穿刺放射性粒子植入手术实时的生命体征监测是十分必要的，应有专人观察监护指标，有问题及时处理。由于许多非开放粒子植入手术是在CT室或超声室完成，CT室或超声室一般没有吸氧管道、抢救设备、抢救药物等，因此临床医生应准备相关物品以备不时之需。经皮穿刺放射性粒子植入术可在局麻下进行，如果条件允许最好采用连续硬膜外麻醉或全身麻醉，硬膜外和全身麻醉有利于穿刺操作，提高粒子植入精度。经皮穿刺过程中应仔细观察穿刺路径上的血管和胰管，避免伤及，经皮穿刺过程中是无法进行止血和处理胰瘘的，因此操作应比开腹手术更加仔细。胰腺的解剖位置深在，胰腺肿瘤经常有一部分位于胃大弯侧后方，为了达到术前治疗计划要求，穿刺路径常常需要通过胃壁，术前检查预计穿过胃壁的病例手术前应给于抑制胃肠蠕动药物及解痉药物，尽量减少胃肠蠕动以利于手术操作。不论在超声或CT引导下行放射性粒子植入应在手术中即刻完成术后治疗质量验证，验证有问题时立即根据治疗计划系统的指示进行补种粒子，避免再次操作增加病人的心理和经济负担。6.3 术后处理6.3.1 开方式手术术后处理除需要必要的术后防护外同传统手术。术后短期内病人一般状态允许的情况下复查CT，作术后质量验证，若发现存在粒子分布不均，局部剂量不足等情况可及时补种或辅助加用外照射。6.3.2 非开放手术术后24小时内应密切观察病人生命体征及自觉症状，术后第一天复查腹部超声或CT，可以及时发现穿刺区是否有出血及积液，若有积液可作诊断性穿刺，必要时可放置引流管引流并对症治疗。穿刺路径未经过胃壁的非开放手术术后应持续给予胃肠减压、禁食水、全胃肠外营养、抑制胰酶分泌药物72小时，之后若病人胃肠道功能恢复，饮食可由清流食逐渐过渡到普食。穿刺路径经过胃壁的非开放手术术后还应加用抑制胃酸分泌药物，禁食水时间可适当延长至5-7天。6.3.3 放射性粒子植入治疗胰腺癌术后并发症6.3.3.1 胰瘘 穿刺过程中损伤胰管所致，若引流管引流液或腹水中淀粉酶浓度大于血清淀粉酶浓度3倍以上,引流量每日超过50ml ,并表现出腹膜刺激征和/或进行性腹痛和/或经影像学证实可诊断胰瘘存在11。发现并证实有胰瘘存在后应及时引流胰液，同时使用抑制胰酶分泌药物，多可治愈。穿刺过程中避免损伤主胰管是防止胰瘘的最有效手段。6.3.3.2 腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道症状，甚至胃瘫，与传统胰腺癌胆道旁路手术比较症状重，持续时间长，其原因为：放射性粒子植入区域距胃、十二指肠及胆肠吻合口较近，可引起胃、十二指肠、小肠放射性炎症，使用胃肠动力药物及胃肠道粘膜保护剂治疗症状可在短期内缓解。6.3.3.3 术后腹水 腹水检查排除胰瘘，给予充分营养支持及生长抑素治疗后腹水可逐渐吸收，其原因为：营养状况差，低蛋白腹水。粒子对肿瘤组织的放射性损伤产生腹水。为了充分显露肿瘤，分离肿瘤周围组织时损伤较小的淋巴管。粒子植入区域距离门静脉较近，肿瘤组织出现放射性水肿后压迫门静脉，使门静脉系统回流不畅，引起短暂的门静脉高压，产生腹水。6.3.3.4 粒子迁徙至肝脏、肺 系穿刺植入粒子时粒子误入门静脉和下腔静脉系统所致，无需特殊处理。感染、出血、乳糜瘘等并发症临床少见，经对症治疗后一般均可治愈。6.4 放射性粒子植入治疗后的辅助治疗吉西他滨1000mg/m2超过30分钟静脉注射，每周一次，连续使用3周，休息一周，连续给药3周期被认为是标准的化疗方法，若病人一般状态较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂治疗12,13。6.5 复查与随访放射性粒子植入治疗后病人应在术后1、2、4个月来院复查，做胰腺CT和CA19-9检查以了解治疗效果，明确病人是否有局部肿瘤进展、复发、转移等情况，之后的2年内每36个月复查一次。6.6 术中、术后医护人员及家属的放射性防护参见相关章节。7 临床疗效不同国家、地区胰腺癌的生物学行为不尽相同，我国胰腺癌病人发病年龄较国外明显年轻，平均为57.1岁，男女比为1.9:14，因此与传统治疗方法比较，明确我国应用放射性粒子治疗胰腺癌病人的疗效尤为重要。检索国内已经发表的相关文献，统计应用放射性粒子治疗胰腺癌病人的中位生存期或生存率及调查病人术后的生活质量，并与传统治疗方法比较可以确切了解本治疗的可行性。7.1 文献检索 选择中国知网CNKI数据库，检索时间为1994年至2009年，检索词分别为“胰腺癌+粒子”、“胰腺癌+125”、“胰腺癌+碘”、“胰腺癌+籽源”，检索到的论文共计71篇，同一治疗组发表的不同类型论文（如临床分析与护理体会）筛选后保留一组统计数据，去除综述性及基础实验性文章，。经筛选得到临床报告类论文31篇，总结31篇论文的数据得到如下结果。7.2 对比数据中国抗癌协会胰腺癌专业委员会2004年回顾性分析1990年至2000年8省2市14家三级甲等医院诊治的2340例胰腺癌病人临床流行病调查资料，其中根治性切除489例（20.9%），包括标准的Whipple术、保留幽门胰十二指肠切除术或胰体尾癌切除术，中位生存时间为17.1个月；姑息性手术1071例（45.8），包括胆肠旁路、胃空肠吻合术和内脏神经酒精封闭术等，中位生存时间为9.0个月；探查手术242例（10.3）中位生存时间为4.5个月；未手术538例（23.0），中位生存时间为3.0个月。在全部有TNM分期的病例中期和期的患者有18.4%(311例)，而期和期的患者则占81.6%(1381例)4。可手术切除病例按NCCN评价手术切除可能性分析为期病例以下，489例，中位生存时间为17.1个月。期以上病例包括：姑息性手术1071例，中位生存时间为9.0个月；探查手术242例，中位生存时间为4.5个月，（其中未手术组538例，考虑为临床终末期病例，未统计在内），平均中位生存期为8.17月。7.3 放射性粒子植入治疗胰腺癌对病人生存期的影响31篇相关论文中20篇有明确随访结果并统计生存期，报告病例481例，其中155例病人TNM分期为期2例，期42例，期78例，期33例；其余326例病例均为期以上，未作详细描述。统计病人做放射性粒子治疗的中位生存期为：期、期18.2月，期以上病人11.8月，均超过传统治疗方法。7.4 放射性粒子植入治疗胰腺癌疼痛的疗效31篇相关论文中19篇明确记载病人疼痛及治疗后缓解情况，报告病例391例，其中320例病人出现上腹部及腰背部疼痛，经放射性粒子治疗后268例疼痛不同程度缓解，总有效率83.7%，显著高于其他治疗方法。参考文献1 Mulder I, Hoogenveen, Rudolf T, et al. Smoking cessation would substantially reduce the future incidence of pancreatic cancer in the European UnionJ. Euro J Gastroentero Hepatol, 2002, 14:1343-1353.2 Haller DG. New perspectives in the management of pancreas cancerJ. Semin Oncol, 2003,30: 3-10.3 Zang QH, Ni QX, Zhang YL, et al. Clinical study of POSSUM and APACHE II for surgery in patients with pancreatic cancerJ. Chin J Surg, 2001, 4:266-268.4 张群华, 倪泉兴. 胰腺癌2340例临床病例分析J. 中华医学杂志, 2004,84: 214-218.5 赵玉沛. 重视中晚期胰头癌的综合治疗J. 胰腺病学, 2002, 2: 1-2.6 Dicarlo V, Balzano G, Zerbi A, et al. Pancreatic cancer resection in elde