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紫杉醇载体的研究进展（20150932140 张焕乐）摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。关键词：紫杉醇 脂质纳米粒 脂质体 微球紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用1,2。紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响3。随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。1. 紫衫醇脂质纳米粒纳米粒是一种粒径在 10 1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。由美国生物科学公司研制的新型紫杉醇制剂ABI-007（Abraxane，Capxol），以人血白蛋白作为共聚物形成紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。ABI-007 将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，由于无助溶剂 Cremophor EL，滴注时间缩短，用药前不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗4。脂质纳米粒作为抗癌药物载体，能增加与肿瘤组织的亲和性，增加药物被肿瘤细胞的摄取量，降低用药剂量，提高疗效和降低不良反应。刘丹等5利用体外释放度实验研究紫杉醇脂质纳米粒溶液与市售普通紫杉醇注射液释放速度，结果脂质纳米粒溶液明显降低，且在初始突释阶段（0.5h内）的释放量比普通制剂高。2. 紫杉醇脂质体脂质体是利用磷脂将药物包裹，从而实现药物的缓慢释放，降低药物毒性，提高细胞亲和性和靶向性的目的。根据功能、靶向的手段等不同，脂质体也衍生出很多不同的类型，如长循环脂质体、p H 敏感脂质体、免疫脂质体、磁靶向脂质体等，不断向多功能化和精细靶向方向发展。紫杉醇多是由于靶向性不强，导致药物在正常组织的蓄积，从而对正常细胞产生损害。因此，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，能够降低紫杉醇的毒性作用。崔红丽等6的临床结果表明，紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗效果相当，但前者相关毒性及某些过敏反应的发病率明显低于后者。张晶晶7通过比较38例复发性妇科恶性肿瘤患者给予紫杉醇脂质体联合顺铂或卡铂治疗的结果发现，该研究总有效率为73.7%。其中不良反应主要以骨髓抑制、轻度胃肠道反应以及轻度肝损伤为主 , 经对症支持治疗后 , 大部分患者均耐受。因此 , 采用紫杉醇脂质体联合顺铂或卡铂治疗复发性妇科恶性肿瘤疾病的临床疗效理想。任秀英8观察82例患者中接受常规治疗的对照组和接受常规治疗同时应用紫杉醇脂质体治疗的观察组的治疗效果，结果显示观察组宫颈癌患者总有效率为95.12%，高于对照组宫颈癌患者总有效率80.49%，差异具有统计学意义(2= 4.100，P0.05)，且治疗后，观察组患者生存质量的症状/副作用、躯体、心理、社会方面评分高于对照组患者生存质量的症状/副作用、躯体、心理、社会，差异显著。说明紫杉醇脂质体应用于宫颈癌患者术后放化疗的疗效确切，能够显著提高患者的生存质量。3紫杉醇微球微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，药物溶出需要通过高分子材料，因此微球具有缓释作用。另外，微球还能够使药物分散，增加药物的溶解。常用的高分子材料有天然高分子材料(如白蛋白、明胶、壳聚糖等) 和人工合成聚合物( 如聚乳酸、PLGA等)。Wang等9以PLGA为载体材料制备的紫杉醇微球，包封率达到70%，体外抗肿瘤活性要比紫杉醇注射液更强。袁晓燕等10以乳酸-羟基乙酸共聚物为载体，成功制备了经三阴性乳腺癌特异性转导多肽PI修饰的载紫杉醇PLGA微球，微球载药技术与靶向生物分子成功联合，为以后靶向载药体系的构建提供了新途径。4. 紫杉醇自微乳自微乳化药物给药系统(self-microemulsify-ing drug delivery system，SMEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型11，其基本特征是口服后在胃肠道的温和搅拌下自发形成粒径为10100nm的乳滴。SMEDDS虽然在一定程度上提高了难溶性药物的口服生物利用度,但仍不能满足一些脂溶性很强的药物的临床应用要求。近年来研究表明,一些药用高分子材料,如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚维酮(PVP)等可以抑制药物结晶的析出,形成超饱和自微乳化给药系统(S-SMEDDS)。这一制剂可以大大降低SMEDDS处方中表面活性剂的含量,并且可以起到快速释药的目的。沙先谊等12以Lauroglycol FCC:橄榄油(2:1) 作为油相,Cremophor EL:吐温-80(1:1)作为表面活性剂，PEG-400作为助表面活性剂，分别制备SMEDDS和S-SMEDDS，并进行相关体内药代动力学研究。用HPLC法考察紫杉醇溶液剂，相同浓度的SMEDDS以及S-SMEDDS溶液三者血浆中血药浓度。经测定，SMEDDS和S-SMEDDS的cmax和AUC显著高于溶液剂, tmax溶液剂。SMEDDS和S-SMEDDS的相对生物利用度分别为333.9%和719.3%。SMEDDS能提高亲脂性或难溶性药物的溶解度,提高药物的口服生物利用度。5. 紫杉醇胶束胶束是一种由两亲性嵌段共聚物在达到临界胶束浓度时，自组装形成的药物载体。它具有缓释以及增加药物溶解度的作用。作为抗癌药物递送系统，聚合物胶束具有优异的功能。刘佳等13以难溶性抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)为模型，自制的新型两亲性壳聚糖衍生物N-辛基-N-(2-羧基环己甲酰基)-壳聚糖(OCCC)为载体，用透析法制备了紫杉醇聚合物胶束(PTX-M)，经优化后的PTX-M的载药量和包封产率分别为31.47%和44.05%，大鼠药动学说明胶束进入体内后会快速地从血液中向各组织分布。小鼠组织分布研究表明网状内皮系统对胶束粒子的吞噬减弱，此外胶束在心脏的分布明显减少，可以降低紫杉醇的心脏毒性。和Taxol 制剂相比，胶束制剂的抗肿瘤药效有所提高。6. 紫杉醇凝胶原位凝胶载药材料聚( 5-乙二醇缩酮-己内酯-己内酯) -聚乙二醇-聚(5-乙二醇缩酮-己内酯-己内酯) ( PECT) 是一种温敏型可注射型凝胶。常温(室温) 下，为溶胶状态，将其(较高浓度条件下) 注入体内后在体温(37)条件下转变为凝胶，可实现其“原位(定位)”的效应。此外，低浓度 PECT 在溶液中可以形成能够包载药物的纳米颗粒，从而成为纳米制剂。赵秀梅等14研究了水溶性前体药物紫杉醇原位凝胶制剂PECT/PTX小鼠瘤体内植入后的药动学特点，考察结果表明：凝胶制剂组的药物排泄较慢，在体内存留时间长，制剂瘤体内给药具有明显的缓释特性。此外，也有考虑将紫杉醇制成水溶性前体药物、紫杉醇纳米混悬剂、紫杉醇纳米晶等新性制剂。7. 讨论紫衫醇作为一种良好的抗肿瘤的化疗药物，应用前景广阔，但由于紫杉醇的水溶较差，以及一些严重的毒性反应和不良反应，在临床应用受到一定限制，这些紫杉醇新剂型的研究，有望为临床应用提供新的选择，减少药物的毒副作用，减轻患者痛苦。目前紫杉醇载体的研究不仅仅局限于改善水溶性和降低毒副作用，已经开始了靶向研究，与其他药物的基因共载，靶向至特定的肿瘤细胞内甚至细胞核内等更深层次的研究。参考文献1 Sparre-boom A，Verweij J. Paclitaxel pharmacokinetics，threshold-models，and dosing strategies J. J Clin Oncol,2003，21(14):2 803-2 804.2 Singla A，,Garg A，Aggarwal D. Paclitaxel and its formulationsJ.Int J Pharm,2002,235(2):179- 192.3 魏昌华，姚春芳，恽榴红.新型抗癌药-紫杉醇J，中国药学杂志，1996，31（5）：259-263.4 TENG X Y, GUAN Z Z, YAO Z W, et al. A tolerability study of a cremophor-free albumin bound nanoparticle paclitaxel intravenously administered in patients with advanced solid tumorJ. Chin J Cancer(癌症)，2004，23（11）：1431-1436.5 刘丹，李淑斌，鲍杰，等. 注射用紫杉醇脂质纳米粒的制备、体外释放及体内药动学研究J，中国药学杂志，2009，44（17）：1320-1326.6 崔红利，刘海燕，杨均，等. 紫杉醇脂质体和紫杉醇在晚期食管癌治疗中的临床研究J，重庆医学，2015，44（19）：2641-2643.7 张晶晶，紫杉醇脂质体治疗复发性妇科恶性肿瘤临床观察J，中国现代药物应用，2015，9（6）：136-137.8 任秀英. 紫杉醇脂质体用于宫颈癌患者术后放化疗中的疗效观察J，实用癌症杂志，2015,30（7）：1023-1027.9 Wang L，Cai M，Liu Y，et al. Polymer hydrophobicity regulates paclitaxel distribution in microspheres，release profile and cytotoxicity in vitroJPowder Tech，2015，275: 77-8410 袁晓燕，刘为青，董坚，等. 多肽修饰载紫杉醇PLGA微球的制备技术J，西部医学，2015，27(11):1626-1630.11 Pouton C W.Formulation of self-emulsifying drug delivery sys-temsJ.