托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成_介绍一个中级有机化学实验.docx

大 学 化 学UNIVERSITY CHEMISTRY第 27 卷 第 3 期2012 年 6 月Vol 27 No 3Jun 2012*托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成介绍一个中级有机化学实验关玲 徐烜峰 张奇涵( 北京大学化学与分子工程学院 北京 100871)摘要 介绍一个面向大学二年级本科生的中级有机化学实验。综合多篇文献选择了一条较为适宜学生实验的连续合成路线: 由柠檬酸合成 1，3-丙酮二羧酸，经 Mannish 反应合成托品酮，NaBH4 还原得到 3-托品 醇，最后与苯甲酰氯反应得到卓柯卡因。对实验中的问题进行了讨论。关键词 中级有机化学实验 文献实验 托品酮 卓柯卡因 多步合成托品酮的合成被认为是首个由简单底物出发的天然产物全合成。其 合 成 法 ( Robinson-Schopf 反应) 被广泛用于合成托品酮类化合物，而该类化合物又被进一步用于其他天然产物的合成。该反应是 一个高效反应，在一步反应中同时形成 4 个化学键。我们选取这样一个合成示例，作为面向大学二年级 本科生的中级有机实验课的学生实验，希望学生通过了解托品酮合成方法的研究进展，体会其中蕴含的 研究思想; 通过广泛查阅文献，培养学生选择适宜的反应方法和反应条件的能力; 实验中的 1，3-丙酮二 羧酸和托品酮两个化合物的制备实验能够很好地训练学生精确控制反应条件和分析不同条件对反应的 影响的能力。本实验还涉及了多种条件下柱层析分离纯化产物方法的综合训练。1实验原理托品酮 2( 又称颠茄酮、莨菪酮) 是从茄科植物颠茄( Atropa belladonna L ) 等分离得到的生物碱，是托烷类生物碱的重要母体化合物。托烷类生物碱多具有明显的生物活性和重要的药用价值，因此其化 学合成备受重视。托品酮的合成是有机合成史上的重要事件。1902 年，德国化学家 Willstatter 从环庚 酮出发，经卤化、氨解、甲基化、消除等十几步反应成功合成了托品酮1。1917 年，英国著名有机化学家 R Robinson( 1947 年诺贝尔化学奖获得者) 从生源学说出发，模拟自然界植物体合成莨菪碱的过程，以 丁二醛、甲胺、丙酮二羧酸为原料，经曼尼希反应，巧妙地一步缩合成环。反应在缓冲水溶液中进行，采 用的反应温度及溶液 pH 均接近天然条件，经改进后的总收率达 90% ，这一反应被命名为 Robinson 托品 酮合成法( 又称 Robinson-Schopf 反应) 2-3。R Robinson 的托品酮合成是迄今天然产物生源合成最著名 和最为成功的事例。有机化学家在近年来也陆续发展了一些其他合成托品酮的方法4-5，但总体上仍以 Robinson 托品酮合成法为佳。1997 年，John M McGill 等报道了对 Robinson 托品酮合成方法的改进，使 用 2，5-二甲氧基四氢呋喃水解原位生成丁二醛，在缓冲体系中控制进行反应，使得反应的稳定性大为 改善，更适于托品酮的规模性合成制备6。本实验基于上述工作，参考相关文献，由柠檬酸制备 1，3-丙酮二羧酸( 1) ，继而按照 John M McGill等的改进方法合成托品酮( 2) ，经硼氢化钠还原得到托品醇( 假托品( 3) 和托品( 3) 的混合物，羟基分别 为 和 构型) ，再与苯甲酰氯进行酯化反应制得卓柯卡因( 4) 。卓柯卡因是从爪哇产的古柯叶中分离 得到的托烷类生物碱7。 基金资助: 北京大学实验教学改革经费资助项目( 2008-2009 年) 通讯联系人，E-mail: zqh pku edu cn46大 学 化 学第 27 卷图 1 托品酮及衍生物卓柯卡因的合成2 仪器试剂2 1 仪器电磁搅拌器，pH 计，紫外检测仪，层析柱，耐酸玻璃漏斗，磨口玻璃仪器一套。2 2试剂柠檬酸，20% 发烟硫酸，2，5-二甲氧基四氢呋喃，33% 甲胺水溶液( 或甲胺盐酸盐) ，NaBH4 ，苯甲酰氯，三乙胺，乙酸乙酯，无水乙醇，甲苯，二氯甲烷，石油醚，碱性 Al2 O3 ，无水乙酸钠，氢氧化钠，盐酸，硅胶 H，无水硫酸钠，无水硫酸镁。3实验步骤3 1 1，3-丙酮二羧酸的制备8在 400mL 烧杯中加入 45mL 20% 发烟硫酸，用冰盐浴充分冷却至5 以下，搅拌下缓慢加入 21 0g研碎的柠檬酸。缓慢升温使反应混合物升温到 30 左右，并保持到不再有泡沫发生为止。冰盐浴冷至0 以下，将 72g 碎冰分成小部分，分批加入到混合物中。加冰完毕后重新冷却至 0 ，用玻璃砂芯漏斗 迅速抽滤，经乙酸乙酯充分洗涤、抽干后得到白色疏松固体。托品酮的制备6( 1) 在 4 86g 2，5-二甲氧基四氢呋喃的 20mL 水溶液中加入 0 6mL 浓盐酸，于 70 75 加热 30 分 钟，所得溶液冷至室温备用。3 2( 2)在 100mL 三口瓶中加入 11 7g 乙酸钠、30mL 去离子水、3 75g 33% 甲胺水溶液、5 70g 丙酮二羧酸，冰水浴冷至 10 ，调 pH 至 5 1，慢慢滴加前述备用的丁二醛溶液。撤去冰水浴，约 10 分钟升温到 40 并恒温反应 1 小时。冷却至 20 ，加入 6molL1 NaOH 溶液至反应液的 pH 约为 10，加入 9 2gNaCl。用 CH2 Cl2 萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，旋蒸除去溶剂。( 3)残余物以碱性氧化铝柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱。薄板检测收集洗脱液，旋蒸除47第 3 期张奇涵 等: 托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成介绍一个中级有机化学实验去溶剂，冷冻得近白色或淡黄色托品酮结晶。1 H NMR ( CDCl ) : 1 62 ( m，2H ) ，2 05 2 29 ( m，34H) ，2 50( s，3H) ，2 66 ( m，2H) ，3 43 3 47 ( m，2H) 。13 C NMR ( CDCl ) : 27 67，38 27，47 50，60367，209 67。3 3 托品醇的制备将 2 4g 托品酮溶于 25mL 乙醇中，搅拌下加入 1 9g NaBH4 ，室温( 或 40 60 ) 下反应至还原完 全。加入适量水，旋蒸除去乙醇。用 CH2 Cl2 萃取水相，无水 Na2 SO4 干燥萃取液，除去干燥剂，旋蒸除去 溶剂。残余物以碱性氧化铝柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，薄板检测收集洗脱液，旋干后冷冻得近白色或 微黄色托品醇晶体。3 4 卓柯卡因的制备将 1 06g 托品醇溶于 20mL 甲苯，再加入 1 03g 三乙胺、1 14g 苯甲酰氯，搅拌下回流。薄板监测至 反应完全。冰水浴冷却，搅拌下慢慢滴加 6molL1 NaOH 溶液至体系呈碱性。分出有机相，水相用乙 酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压旋蒸除去有机溶剂，残余物以硅胶柱层 析纯化，洗脱剂 V( 石油醚) : V( 乙酸乙酯) : V( 三乙胺) = 10: 10: 1。薄板检测，减压旋蒸除去溶剂，冷冻后得到 近白色至淡黄色卓 柯 卡 因 结 晶，熔 点 52 ; 1 HNMR ( CDCl) ， 7 93 ( m，2H ) ，7 30 7352( m，3H) ，5 17( m，1H) ，3 18( br，s，2H) ，2 28( s，3H) ，1 6 2 1( m，8H) 9。4注意事项( 1)( 2) ( 3) ( 4)1，3-丙酮二羧酸制备中释放大量一氧化碳，反应必须在通风橱中进行。1，3-丙酮二羧酸在室温下很容易分解，应密封低温保存。托品酮、托品醇在空气中室温下均易变质，宜密封低温保存。托品酮合成反应中 pH 的精密控制十分重要，反应最好用 pH 计监控，精密 pH 试纸亦可用但效果稍差。5 分析讨论( 1) 托品酮及托品醇中的杂质对后续反应的影响: 合成得到的粗品颜色较深，薄板检测仅含少量其他杂质，柱层析纯化对产率影响较为明显，但学生实验结果表明柱层析纯化是必要的。 层析纯化所 得产物经冷冻后均可结晶，未经层析纯化则否。 直接用未经层析纯化产物进行后续反应，产物不易 纯化且收率明显降低。( 2)柱层析纯化条件的选择: 托品酮、托品醇分子中存在氨基，不适合进行硅胶柱层析分离纯化，而以碱性氧化铝柱层析可以得到较好结果; 托品醇洗脱过程较长，但增大洗脱剂极性会明显影响纯度。同样由于胺基的影响，硅胶柱层析纯化卓柯卡因时洗脱剂中需加入适量三乙胺。( 3)托品醇、伪托品醇的分离: 二者采用柱层析分离较为困难，继续反应生成苯甲酸酯后较易分离。作为中间产物，本实验可以只纯化得到二者的混合物。6 思考题( 1) 查阅文献了解托品酮合成进展，并与本实验建议的合成方法进行比较。( 2)比较柠檬酸脱水生成乌头酸与本实验中由柠檬酸生成 1，3-丙酮二羧酸两个反应的差异。( 下转第 61 页)61第 3 期陈良坦: 热力学平衡中的假想态浅议不难证明 K( 2) = K( 1) c / c ，因此有:aasRTlnK( 2) = RTln( K( 1) c / c )E=nF( 6)2aasnF由于 A、B 两电池反应的阳极反应相同( 3I 2e I ) ，因此有:3E( I / I ) E( I ( s) / I ) = E E = RTln( c / c )2212snFE( I / I ) = E( I ( s) / I ) + RTlnc / c( 7)22snF 3 3式( 7) 中的 cs = 1 320 10moldm ，E ( I2( s) / I)= 0 540V ，代入可求得 E( I2 / I ) = 0 625V 。综上所述，在物理化学的教学和计算中，合适地引入假想态，可方便公式的推导、引导和拓展学生的思路; 也有利于学生分析能力和创新能力的培养。参 考 文 献1 高盘良 物理化学学习指南 北京: 高等教育出版社，20022孙世刚 物理化学( 上) 厦门: 厦门大学出版社，2008櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄櫄( 上接第 47 页)( 3)( 4) ( 5)查阅有关托品酮还原反应的文献，分析以不同比例选择性生成 、 型产物的原因。写出 Robinson-Schopf 环合反应的机理。本实验制备 1，3-丙酮二羧酸使用了 20% 发烟硫酸，如使用 50% 发烟硫酸是否可行? 请查阅有关数据进行分析。感谢自 2007 年本实验开设以来参加实验教学的梁勇、叶思宇、张慧君、李茜、马子玥、余达刚、张云 舒、周焱、郭子豪、李亦舟、王恒等研究生助教和 05 09 级选课同学的参与合作。参 考 文 献123456789Willstatter R Justus Liebigs Annalen der Chemie，1903，326: 23Robinson R J Chem Soc，1917，762Schopf C Angew Chem，1937，50: 779Koichi M，Hirofumi O Chem Commun，2002，38( 22) : 2626Nicolaou K C，Montagnon T，Baran P S，et al J Am Chem Soc，2002，124: 2245Burks J E，Espinosa L，LaBell E S，et al Org Process R