高效过滤避光输液器避光剂和药物相容性方案设计

高效过滤避光输液器补充材料资料二药品在酸、碱、酯溶试剂溶出避光体系成分与数量及微粒脱落的研究报告1.药物选择 考虑到药物有酸性、碱性和脂溶性之分，故选择药物时主要选择以上三种代表性药物。酸性药物选择PH3.0-5.0的盐酸氯丙嗪注射液，规格1ml：25mg；碱性药物选择PH9.6的氨茶碱注射液，规格2ml：0.25g；脂溶性药物选择以无水乙醇为溶剂的硝酸甘油注射液，规格1ml：5mg。2.试验前准备需要准备同批次的一次性使用精密过滤避光输液器；同批次的一次性使用精密过滤输液器；干燥洁净的250ml玻璃输液瓶；干燥洁净的150ml锥形瓶；100ml棕色容量瓶；2000ml烧杯；黑布；盐酸氯丙嗪注射液规格1ml：25mg， 12支；氨茶碱注射液规格2ml：0.25g，3支；硝酸甘油注射液规格1ml：5mg，30支等。3.试验方案3.1酸性药物盐酸氯丙嗪注射液3.1.1取12支规格1ml：25mg的盐酸氯丙嗪注射液，转入到2000ml烧杯中，加入0.1mol/L盐酸溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到10个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.1.2取10只干燥洁净无微粒的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，对照五组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2；D3;D4;D5，试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.1.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组五只普通精密过滤输液器插到5只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为20d/min，2小时后关闭作为供试液。3.1.4避光物质溶出量测定 以0.1mol/L盐酸溶液作空白，由于避光输液器在290nm-450nm之间有最大吸收并且药品的最大吸收峰也包含在其中，所以在290nm-450nm之间对样品供试液和对照供试液进行吸光度扫描，取最大值，数据见表3.13.1.5微粒脱落测定 分别对以上供试液用智能微粒检测仪进行测定，数值见表3.1表3.1样品编号数值项目S1S2S3S4S5D1D2D3D4D5吸光度2.2302.2392.2272.2302.2362.2182.2282.2392.2072.221微粒数22.115.312.615.612.926.912.311.722.713.13.1.6结论 1、避光物质溶出（1）假设样品吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0= 2.22 、对照吸光度标准方差0=0.012样品吸光度平均值x = 2.23 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=1.86 1.96 所以假设不成立，样品吸光度和对照吸光度没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，没有避光物质溶出。2、微粒污染（1）假设样品微粒数和对照微粒数有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照微粒数平均值0=17.34 、对照微粒数标准方差0=6.99样品微粒数平均值x = 15.70 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u= 0.52 1.96 所以假设不成立，样品微粒数和对照微粒数没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，微粒脱落并没有显著性差异。3.2碱性药物氨茶碱注射液3.2.1取3支规格2ml：0.25g的氨茶碱注射液，转入到2000ml烧杯中，加入0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到10个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.2.2取10只干燥洁净无微粒的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，对照两组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2；D3;D4;D5，试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.2.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组五只普通精密过滤输液器插到5只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为20d/min，2小时后关闭作为微粒检测的供试液，分别精密量取微粒检测的供试液10ml转入到100ml棕色容量瓶中，用0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释到刻度，作为避光物质溶出量测定的供试液。3.2.4避光物质溶出量测定 以0.01mol/L氢氧化钠溶液作空白，由于避光输液器在290nm-450nm之间有最大吸收，但药品的最大吸收峰在275nm，所以在250nm-450nm之间对样品供试液和对照供试液进行吸光度扫描，取最大值，数据见表3.23.2.5微粒脱落测定 分别对以上供试液用智能微粒检测仪进行测定，数值见表3.2表3.2样品编号数值项目S1S2S3S4S5D1D2D3D4D5吸光度2.4942.4902.4882.4982.4802.4902.4742.4902.4962.484微粒数20.920.523.918.720.522.620.021.821.121.53.2.6结论 1、避光物质溶出（1）假设样品吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0= 2.487、对照吸光度标准方差0=0.00832样品吸光度平均值x = 2.490 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=0.81 1.96 所以假设不成立，样品吸光度和对照吸光度没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，没有避光物质溶出。2、微粒污染（1）假设样品微粒数和对照微粒数有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照微粒数平均值0=21.4 、对照微粒数标准方差0=0.96样品微粒数平均值x =20.90 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=1.16 1.96 所以假设不成立，样品微粒数和对照微粒数没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，微粒脱落并没有显著性差异。3.3酯溶性药物硝酸甘油注射液3.3.1取30支规格1ml：5mg的硝酸甘油注射液，转入到2000ml烧杯中，加入10%乙醇（V/V）溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到10个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.3.2取10只干燥洁净无微粒的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，对照两组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2；D3;D4;D5，试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.3.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组五只普通精密过滤输液器插到5只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为20d/min，2小时后关闭作为供试液。3.3.4避光物质溶出量测定 以10%乙醇（V/V）溶液作空白，由于避光输液器在290nm-450nm之间有最大吸收，但药品的最大吸收峰在215nm，所以在215nm-450nm之间对样品供试液和对照供试液进行吸光度扫描，取最大值，数据见表3.33.3.5微粒脱落测定 分别对以上供试液用智能微粒检测仪进行测定，数值见表3.3表3.3样品编号数值项目S1S2S3S4S5D1D2D3D4D5吸光度0.4110.4160.4190.4150.4150.4410.4170.4170.4300.404微粒数12.39.713.310.910.811.214.112.712.611.13.3.6结论 1、避光物质溶出（1）假设样品吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0= 0.422 、对照吸光度标准方差0=0.0141样品吸光度平均值x =0.415 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=1.11 1.96 所以假设不成立，样品吸光度和对照吸光度没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，没有避光物质溶出。2、微粒污染（1）假设样品微粒数和对照微粒数有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照微粒数平均值0= 12.34 、对照微粒数标准方差0=1.24样品微粒数平均值x =11.40 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u= 1.70 1.96 所以假设不成立，样品微粒数和对照微粒数没有显著性差异，也就是说精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器一样，微粒脱落并没有显著性差异。资料三避光输液器避光波长范围和避光效果研究报告1.避光波长试验设计如下：取避光输液器滴斗以空气为对照在190nm-900nm进行透射率扫描，见附图3.1。从图上可以看出290nm以下透射率为0，500nm以上透射率开始增大，在290nm-500nm之间透射率很低，完全符合标准要求。从以上结论可以看出标准定在290nm-450nm之间理由是充分的。下面的试验就用290nm-450nm进行扫描。2. 避光效果试验设计如下：取避光输液器滴斗以空气为对照在290nm-450nm进行透射率扫描，见附图3.2；取普通输液器滴斗以空气为对照在290nm-450nm进行透射率扫描，见附图3.3；取避光输液器滴斗以普通输液器滴斗为对照在290nm-450nm进行透射率扫描，见附图3.4。从附图3.2可以看出避光输液器避光效果很好，完全符合标准要求。从附图3.3可以看出普通输液器避光效果很差。附图3.4是避光输液器和普通输液器透射率比较，从图上可以看出相对于普通输液器100%的透射率，避光输液器的透射率很低，避光效果很好。资料四避光输液器和药物的相互作用研究报告1.药物选择 考虑到药物有酸性、碱性和脂溶性之分，故选择药物时主要选择以上三种代表性药物。酸性药物选择PH3.0-5.0的盐酸氯丙嗪注射液，规格1ml：25mg，碱性药物选择PH9.6的氨茶碱注射液，规格2ml：0.25g；脂溶性药物选择以无水乙醇为溶剂的硝酸甘油注射液，规格1ml：5mg。2.试验前准备需要准备同批次的一次性使用精密过滤避光输液器；同批次的一次性使用精密过滤输液器；干燥洁净的250ml玻璃输液瓶；干燥洁净的150ml锥形瓶；100ml棕色容量瓶；50ml棕色容量瓶；2000ml烧杯；黑布；盐酸氯丙嗪注射液，规格1ml：25mg，12支；氨茶碱注射液规格2ml：0.25g，3支；硝酸甘油注射液规格1ml：5mg，30支等。3.试验方案 3.1酸性药物盐酸氯丙嗪注射液3.1.1取12支规格1ml：25mg的盐酸氯丙嗪注射液，转入到2000ml烧杯中，加入0.1mol/L盐酸溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到15个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.1.2取15只干燥洁净的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，空白五组用普通精密过滤输液器标为K1;K2;K3;K4;K5；对照五组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2;D3;D4;D5；试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.1.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组和空白组共10只普通精密过滤输液器分别插到10只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为20d/min，2小时后关闭作为供试液。3.1.4含量测定 精密量取上述供试液10ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，按中国药典2005版二部盐酸氯丙嗪注射液含量测定方法，在306nm波长处直接测定供试液的吸光度，数值见表1。3.1.5有关物质 以上述供试液作为供试品溶液，按中国药典2005版二部有关物质项下的方法检视各自杂质斑点的大小。表1项目目数值编样项号品目pH含量（吸光度）S11.080.476S21.070.478S31.070.477S41.070.477S51.080.476D11.070.475D21.060.476D31.070.474D41.060.476D51.070.479K11.060.470K21.060.473K31.070.471K41.060.471K51.070.4723.1.6说明盐酸氯丙嗪注射液临床上是溶于葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注，本试验为了验证药品在酸性条件下的相容性，故选择0.1mol/L盐酸溶液作溶剂。避光材料对药物的影响主要为药物的含量、有关物质、PH值和性状。所以本试验就从以上几方面进行分析。3.1.7结论1、样品和对照的含量（吸光度）变化（1）假设样品吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0=0.476 、对照吸光度标准方差0=0.0019样品吸光度平均值x =0.477 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=1.18 1.96 所以假设不成立，样品吸光度和对照吸光度没有显著性差异，也就是说通过精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器（包裹黑布避光）的药品含量没有变化。2、空白和对照的含量（吸光度）变化（1）假设空白吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0=0.476 、对照吸光度标准方差0=0.0019空白吸光度平均值x =0.471 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u= 5.88 1.96 所以假设成立，空白吸光度和对照吸光度有显著性差异，也就是说通过普通精密过滤输液器的药品不避光和避光含量有变化。样品、对照和空白性状比较，三者颜色基本一样，没有发生变化。样品、对照和空白杂质斑点比较，三者大小一样，基本没有变化。样品、对照和空白鉴别，三者显相同的结果。从表1可以看出样品的PH值和对照、空白的PH值相比基本没有变化。从以上可以得出结论：避光输液器和酸性代表药物盐酸氯丙嗪注射液相容性很好。可以得出避光输液器和其它酸性药物相容性也很好。3.2碱性药物氨茶碱注射液3.2.1取3支规格2ml：0.25g的氨茶碱注射液，转入到2000ml烧杯中，加入0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到15个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.2.2取15只干燥洁净的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，空白五组用普通精密过滤输液器标为K1;K2;K3;K4;K5；对照五组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2;D3;D4;D5；试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.2.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组和空白组共10只普通精密过滤输液器分别插到10只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为20d/min，2小时后关闭作为供试液。3.2.4含量测定 分别精密量取2ml转入到100ml干燥洁净的棕色容量瓶中，加0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释到刻度。作为含量测定的供试液，以0.01mol/L氢氧化钠溶液作空白，按中国药典2005版二部氨茶碱注射液含量测定方法，在275nm波长处直接测定供试液的吸光度，数值见表2。表2项目目数值编样项号品目pH含量（吸光度）S111.680.490S211.670.493S311.650.492S411.660.491S511.670.494D111.640.493D211.680.491D311.640.492D411.670.490D511.660.489K111.710.481K211.690.480K311.690.483K411.680.485K511.690.4823.2.5说明氨茶碱注射液临床上是溶于5%或10%葡萄糖注射液中静脉滴注，本试验为了验证药品在碱性条件下的相容性，故选择0.01mol/L氢氧化钠溶液作溶剂。避光材料对此类药物的影响主要为药物的含量、颜色、PH值。所以本试验就从以上几方面进行分析。3.2.6结论1、样品和对照的含量（吸光度）变化（1）假设样品吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0=0.491 、对照吸光度标准方差0=0.0016样品吸光度平均值x = 0.492 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=1.40 1.96 所以假设不成立，样品吸光度和对照吸光度没有显著性差异，也就是说通过精密过滤避光输液器和普通精密过滤输液器（包裹黑布避光）的药品含量没有变化。2、空白和对照的含量（吸光度）变化（1）假设空白吸光度和对照吸光度有显著性差异，即|u|u（2）取显著性水平=5%，查有关的分布表，得临界值u0.05=1.96（3）对照吸光度平均值0=0.491 、对照吸光度标准方差0=0.0016空白吸光度平均值x =0.482 （4）计算统计量 | x - 0|n u= 0将上述数据代入得u=12.58 1.96 所以假设成立，空白吸光度和对照吸光度有显著性差异，也就是说通过普通精密过滤输液器的药品不避光和避光含量有变化。样品、对照和空白颜色比较，三者颜色深浅一样，基本没有变化。样品、对照和空白性状比较，三者性状一样。样品、对照和空白鉴别，三者显相同的结果。从表2可以看出样品的PH值和对照、空白的PH值相比基本没有变化。从以上可以得出结论：避光输液器和碱性代表药物氨茶碱注射液相容性很好。可以得出避光输液器和其它碱性药物相容性也很好。3.3脂溶性药物硝酸甘油注射液3.3.1取30支规格1ml：5mg的硝酸甘油注射液，转入到2000ml烧杯中，加入10%乙醇（V/V）溶液稀释为1500ml，搅拌均匀后转入到15个干燥洁净的250ml玻璃输液瓶中，塞上乳胶塞，用黑布包上避光备用。3.3.2取15只干燥洁净的150ml锥形瓶用黑布包上避光并标注号码，空白五组用普通精密过滤输液器标为K1;K2;K3;K4;K5；对照五组用普通精密过滤输液器加黑布包裹标为D1;D2;D3;D4;D5；试验组五组用精密过滤避光输液器标为S1;S2;S3;S4;S5。3.3.3先把五只精密过滤避光输液器插到5只输液瓶上，再把对照组和空白组共10只普通精密过滤输液器分别插到10只输液瓶上，下面用对应的锥形瓶接着，调整流速为15d/min，3小时后关闭作为供试液。3.3.4有关物质 以上述供试液作为供试品溶液，按中国药典2005版二部硝酸甘油溶液有关物质项下的方法检测，比较杂质峰的面积大小。3.3.5含量测定 按中国药典2005版二部硝酸甘油注射液含量测定方法，精密量取供试液20l注入液相色谱仪，数值见表3。表3项目目数值编样项号品目pH含量（面积）S16.01722755.8S26.05722241.2S36.07729297.5S46.04730577.2S56.06724952.2D16.02726062.1D26.07727244.7D36.01726518.5D46.03723848.0D56.05727037.6K16.03679031.7K25.97684221.0K35.97683739.2K46.02683930.3K56.03685482.83.3.6说明硝酸甘油注射液临床上是溶于5%葡萄糖注射液中静脉滴注，本试验为了验证药品在脂溶性条件下的相容性，故选择10%乙醇（V/V）溶液作溶剂。避光材料对此类药物的