《毒理学教学课件》02 毒理学基本概念.ppt

1 毒理学基础卫生毒理学系王军Email wangjun535 2 永康西溪镇西溪村发生一起中毒事件 中毒者包括西溪村当地村民 外来打工者及少数学生 家住西溪镇西山村的吕世刚是较早出现中毒症状的 他介绍 当日早上7时许 他到西溪村一小吃店买早餐吃 到上午7时40分左右 他感觉恶心 腹部疼痛 随即被送往医院治疗 经永康市疾控中心对该小吃店包子样品 烧麦样品及呕吐物样品的检测 均检测出食物中含有有毒物质 3 中的什么毒 毒性如何 作用器官与靶点 谁投的毒 投的什么毒 投毒动机是什么 中毒后是否产生其它副作用 延迟效应 毒物是否具有一些特殊毒性 如致畸 致癌 致突变 4 第二章毒理学基本概念 BasicToxicologyTerminology 5 掌握毒理学重要概念 剂量 反应关系掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义了解剂量 反应曲线的转换 目的要求 6 第一节毒物 毒性和毒作用 7 一 毒物及分类 毒物 toxicant poison 是指在一定条件下 以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能 引起暂时的或永久性的病理改变 甚至危及生命的化学物质 8 人类最早接触的毒物 主要是动植物中的天然毒物 自十九世纪工业革命以来 化学合成物大量出现 特别是20世纪40年代以来 随着科学技术的迅猛发展 越来越多的化学合成品进入各种生产和生活领域 9 一 按毒物的用途及分布范围分类 1 工业毒物生产原料 辅剂 中间体 副产品 杂质 成品等 2 食品添加剂糖精 香精 食用色素 防腐剂等 3 日用化学品化妆品 清洁与洗涤用品 防虫杀虫用品等 4 农用化学品化肥 杀虫剂 除草剂 植物生长调节剂 保鲜剂等 5 医用化学品各种剂型的药物 消杀剂 造影剂等 6 环境污染物存在于废水 废气 废渣中的各种化学物质 7 生物毒素动物毒素 植物毒素 细菌毒素 霉菌毒素等 8 军事毒物芥子气等战争毒剂 9 放射性物质放射性同位素 天然放射性元素等 10 云南曲靖5000吨铬废渣排入水中 铬和汞 镉 铅 砷 被并称为重金属污染的 五毒 11 12 13 苯氧芳酸类代表药有氯贝特 非诺贝特 吉非罗齐等 该类药可降低甘油三酯和胆固醇 但以降低甘油三酯明显 副作用主要有恶心 腹胀 腹泻 嗜睡 乏力 脱发 白细胞减少 皮疹 瘙痒 偶有肌无力 肌痛 肌痉挛 血转氨酶升高等 激素类代表药有羟加烯龙 氧雄龙和右旋甲状腺素钠 二者降胆固醇作用明显 其中前者副作用有男性化 月经紊乱 浮肿 血转氨酶增高 后者为甲状腺素制剂 副作用有类似甲亢症状 心悸 震颤 烦躁 易激动 出汗 冠心病 心功不全 心律失常 高血压 肝肾功能不全 14 芳香胺卤代碳氢化学物 二 按化学结构和理化性质分类 气体液体粉尘等 按化学结构 按理化性质 供应上海浦东多家学校的上海欧霞服装厂生产的一款校服被检出染料含致癌物芳香胺 对人有致癌 15 可分为剧毒 高毒 低毒等 三 按毒性级别分类 可分为巯基抑制剂 抗氧化 高铁蛋白形成剂等 四 按毒作用的生理生化机制分类 16 按毒物生物学效应致癌物致畸物致突变物等 五 按毒作用性质和部位分类 按毒作用主要部位肝毒物肾毒物神经毒物等 南京小龙虾事件 霉玉米 花生烤肉等腌制食品 17 二 毒性及毒效应 毒性 toxicity 是指化学物引起有害作用的固有的能力 毒性是物质一种内在的 不变的性质 取决于物质的化学结构 毒性较高的物质 只要相对较小的数量 则可对机体造成一定的损害 而毒性较低的物质 需要较多的数量 才呈现毒性毒效应 化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应 18 毒性和毒效应的区别 毒性和毒效应的概念是有区别的 毒性是化学物固有的生物学性质 我们不能改变化学物的毒性 而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现 改变条件就可能影响毒效应 19 外源化学物暴露进入生物体内 有一部分外源化学物或其活性代谢产物分布到靶器官中发挥损害作用 引起毒效应 机体还有一系列的抗损害作用 这两个过程是同时存在的 当外源化学物的作用强度超过机体的抗损害能力后 机体就可能出现一系列中毒的症状及体征 最后还可导致死亡 20 化学物质与生物机体的有害交互作用 中毒 21 急性 一次或24h内多次亚急性 小于或等于1个月亚慢性 3个月左右慢性 大于6个月 中毒 poisoning 是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态 22 朱令铊中毒事件 23 朱令铊中毒 24 影响化学物质毒效应的因素 剂量任何一种化学物只要到达一定的剂量 在一定条件下都可能对机体产生有害作用 化学物质的毒效应总是与一定的剂量联系在一起的 在一般情况下 如果低于一定数量 任何物质都不具备毒性 关键是此种物质与机体接触的量 25 某些化学物的半数致死剂量 LD50 26 接触途径同一种化学物质经由不同途径与机体接触时 其吸收系数不同 经静脉经口经皮经呼吸道 27 接触期限 频率和吸收速率 急性 一次或24h内多次接触亚急性 小于或等于1个月接触亚慢性 3个月左右接触慢性 大于6个月接触 28 选择性毒作用 selectivetoxiceffect 是指在接触条件完全相同的情况下 化学物对某种生命物质的毒性较大 而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性 而对其他组织器官不具有毒作用的现象化学物进人机体后 对体内各器官的毒作用并不一样 往往有选择性 29 形成选择性毒性的原因 物种和细胞学差异 糖精钠 不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异不同组织器官对化学物质亲和力的差异不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异 30 选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性 使毒理学动物试验结果外推至人发生困难 31 毒性分级 在毒理学研究中 不同阶段的试验可用于观察化学物质的不同毒作用或毒性终点 急性毒性终点 机体死亡慢性毒性终点 生理 生化 代谢改变遗传毒性终点 基因突变化学物质的毒性分级标准以终点为基础 如急性毒性根据LD50分级 致畸物根据致畸指数分级 32 三 毒作用及其分类 毒作用 toxiceffect 又称毒效应 是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变 故又称不良反应 损伤作用或损害作用 33 速发性毒作用 immediatetoxiceffect 机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应 如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒 一般说来 暴露毒物后迅速中毒 说明其吸收 分布快 作用直接 反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化 按毒作用发生时间分类 34 迟发性毒作用 delayedtoxiceffect 在一次或多次暴露某种外源化学物后 经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用 例如 某些具有迟发性神经毒作用的有机磷类化合物 又如化学致癌物 人类一般要在初次暴露后10 20年才能出现肿瘤 35 局部毒性作用 localtoxiceffect 某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用 如酸碱所造成的皮肤损伤 吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等 全身毒性作用 systemictoxiceffect 是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用 例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧 大多数化学物产生全身毒作用 按毒作用发生部位分类 36 按毒作用损伤的恢复情况分类 可逆毒性作用 reversibletoxiceffect 是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用不可逆毒性作用 irreversibletoxiceffect 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在 甚至对机体造成的损害作用可进一步发展 例如 外源化学物引起的肝硬化 肿瘤等就是不可逆的 化学物的毒作用是否可逆 在很大程度上还取决于所受损伤组织的修复和再生能力 37 过敏反应 hypersensitivity 指某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原 从而激发抗体产生 反复触该物质后 可产生抗原抗体反应 引起典型的 与一般毒性表现明显不同的过敏症状 也称为变态反应 allergicreaction 过敏原 引起这种过敏性反应的外源化学物质 如花粉 38 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性 主要由于基因多态性 而与免疫性超敏反应无关 缺乏胆碱酯酶 给予琥珀碱后 呈现持续的肌肉僵直和窒息高铁血红蛋白症 对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感 缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶 特异体质反应 idiosyncraticreaction 39 四 损害作用与非损害作用 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应 其中包括损害作用和非损害作用 损害作用是外源化学物毒性的具体表现 毒理学的主要研究对象是外源化学物的损害作用 因此必须明确损害作用的概念 并与非损害作用加以区别 40 损害作用 adverseeffect 的特点 是指引起机体行为的生物化学改变 功能紊乱或病理损害 或者降低对外加环境应激的反应能力 1 机体的正常形态 生长发育过程受到影响 寿命可能缩短 2 机体功能容量下降呼吸量排血量 3 机体维持稳态能力降低 4 机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高 HIV 41 非损害作用 non adverseeffect 与损害作用不同 非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是暂时的和可逆的 应在机体代偿能力范围之内 不造成机体形态 生长发育过程及寿命的改变 不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力 不影响机体的功能容量的各项指标改变 也不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高 42 损害作用与非损害作用都属于生物学作用 后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者 囿于现有水平的限制 人们对于损害作用的认识尚不完全 现在认为是非损害作用的生物学改变将来可能会被判定为损害作用 损害作用与非损害作用之间的关系 43 五 毒效应谱 毒效应谱 spectrumoftoxiceffect 是指机体接触外源化学物后 由于化学物的性质和剂量不同 可引起机体多种变化 44 当外源化学物经暴露吸收进入生物体内的作用强度较低 剂量或浓度较低 作用时间较短 机体的生理适应和抗损伤过程相对较强时 机体保持相对稳定 仅有负荷增加或生理意义不明确的一些改变 不出现损害作用 机体的自稳机理是有限度的 如果外源化学物作用强度较强 即剂量或浓度较高 作用时间较长 引起损害作用 机体进行病理性适应 病理性适应是可逆的 包括组织改建 代偿性肥大和增生 化生等 当外源化学物作用强度进一步增加时 机体的病理性适应和代偿失调进而出现一系列较特异的中毒的症状及体征 最后还可导致死亡 45 死亡 临床中毒 亚临床改变 意义不明的生理 生化改变 机体对外源化学物的负荷增加 外源化学物作用于生物体的毒效应谱 随剂量增加 46 化学物进入机体后 对体内各器官的毒作用并不一样 往往有选择性 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官 如脑是甲基汞的靶器官 肾是镉的靶器官 毒效应的强弱 主要取决于毒物在靶器官中的浓度 但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所 六 靶器官 targetorgan 47 靶器官形成原因 器官的在体内的解剖位置和功能 毒物吸收和排泄器官 该器官的血液供应 具有特殊的摄入系统 代谢毒物的能力和活化 解毒系统平衡 存在特殊的酶或生化途径 毒物与特殊的生物大分子结合 对损伤的修复能力 对特异性损伤的易感性 48 七 生物学标志 生物学标志 biomarker 又称生物学标记或生物学标志物 是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物 以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标通常把生物学标志分为接触标志 效应标志和易感性标志 49 接触标志 biomarkerofexposure 是测定组织 体液或排泄物中吸收的外源化学物 其代谢物或与内源性物质的反应产物 作为吸收剂量或靶剂量的指标 提供关于暴露于外源化学物的信息 用于人群可定量确定个体暴露水平 如苯并 a 芘可与DNA结合形成加合物 环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物 50 效应标志 biomarkerofeffect 是指可以测出机体生理 生化 行为等方面的异常或病理组织学方面的改变 可反应与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息包括早期效应标志 分子水平 结构和功能改变效应标志 组织器官 和疾病效应标志 亚临床或临床 51 52 易感性标志 biomarkerofsusceptibility 是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标 由于易感性的不同 性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常用很大差异 这种差异主要由遗传因素引起 易感性标志主要用于易感人群的筛检与监测 53 接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 54 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究 生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系 可用于确定剂量 反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群 应在危险度评定和危险度管理中予以充分的考虑 生物学标志的作用 55 第二节剂量 剂量 反应关系 56 57 58 给与阿托品后 病人的状况明显改善 但由于给与阿托品的年轻医生经验不足 给予阿托品剂量过量 导致阿托品中毒 表现为瞳孔散大 皮肤紫红 心动过速 躁动等 59 剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素 剂量的概念较为广泛 可指 给予机体的数量 或与机体接触的外来化合物的数量 外来化合物吸收进入机体数量 外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量 由于内剂量不易测定 所以一般剂量的概念 系指给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量 剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示 例如mg kg体重 一 剂量 dose 60 接触剂量 exposuredose 又称外剂量 是指外源化学物与机体 如人 指示生物 生态系统 的接触剂量 此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触 61 吸收剂量 absorbeddose 又称内剂量指外源化学物穿过一种或多种生物屏障 吸收进人体内的剂量 到达剂量 delivereddose 又称靶剂量 targetdose 或生物有效剂量 biologicallyeffectivedose 是指吸收后到达靶 如组织 细胞 的外源化学物和 或其代谢产物的剂量 62 化学物对机体的损害作用的性质和强度 直接取决于其在靶器官中的剂量 但测定此剂量比较复杂 一般而言 暴露或摄入的剂量愈大 靶器官内的剂量也愈大 因此 常以暴露剂量来衡量 暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量 如mg kg体重 或环境中浓度 mg m3空气或mg L水 来表示 63 二 效应和反应 表达和描述接触一定剂量的毒物后所发生的生物学作用的强度和发生率的情况 效应 effect 表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化 64 反应 response 是指接触一定化学物后 表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例 一般以百分率或比值表示 效应仅涉及个体 即一个人或动物 可以用一定计量单位来表示其强度反应则涉及群体 如一组动物或一群人 其强度用百分率或比值表示 如反应率 死亡率 65 三 剂量 反应关系 dose responserelationship 是毒理学的重要概念 即随着外源化学物的剂量增加 对机体的毒效应的程度增加 或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加 66 以表示反应的百分率或比值为纵坐标 以剂量为横坐标 绘制散点图 可得出剂量 反应曲线 剂量 反应曲线反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布 一 剂量 反应关系曲线 67 合理应用剂量 反应关系的三个前提 所研究的反应是由化学物接触引起的反应的强度与剂量有关要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段 68 剂量效应或剂量反应曲线基本类型 状曲线 图B线 直线型 图C线 抛物线型 图A线 69 其中以S 形曲线最常见 状曲线分为对称或非对称两种 曲线的中间部分 即反应率50 左右 斜率最大 剂量略有变动 反应即有较大增减 剂量 反应曲线有三种主要形式 70 易感性不一致 呈正态分布 易感性一致 易感性不一致 呈偏态分布 大部分敏感 对称 不对称 71 S 形曲线特点 S 形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的不一致性 少数个体特别易感或特别不易感 整个群体的易感性成正态分布 S 形曲线的特点是在低剂量范围内 随着剂量增加 反应增加较为缓慢 剂量较高时 反应也随之急速增加 但当剂量继续增加时 反应强度增加又趋向缓慢 曲线开始平缓 继之陡峭 然后又趋平缓 成为S 形 72 二 剂量反应曲线的转换 为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率 有必要将剂量 反应关系曲线转换为直线 73 对称S型曲线转换 反应率变换为概率单位作纵坐标 剂量为横坐标 即可变成直线不对称S型曲线 反应率变换为概率单位作纵坐标 剂量变为对数剂量作横坐标 即可变成直线 74 两种化学物质的毒性比较 75 剂量 反应关系研究在毒理学中的意义 有助于发现化学物的毒效应性质 所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性 有助于确定机体易感性分布 是判断某种化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系的重要依据 是安全性评价和危险性评价的重要内容 76 如何获得明确的剂量反应关系 合理的设计 剂量组 组距 同一个体不同剂量或不同剂量组观察同一有害效应指标 准确记录不同剂量下的效应或反应良好的设施恰当的统计学处理 77 78 第三节常见毒性参数 79 毒性参数 为了定量地描述或比较外源化学物的剂量 反应关系 规定毒性参数和安全限值的各种概念 在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类 一类为毒性上限参数 是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数 另一类为毒性下限参数 即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量 可以从急性 亚急性 亚慢性和慢性毒性试验中得到 毒性参数的测定是毒理学试验剂量 反应关系研究的重要内容 80 致死剂量即可以造成机体死亡的剂量 但在一群体中 死亡个体数目的多少有很大程度的差别 所需的剂量也不一致 因此 致死量又具有下列不同概念 绝对致死量或浓度 absolutelethaldose LD100或LC100 指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度 一 致死剂量或浓度 81 最大耐受剂量或浓度 maximaltolerancedose MTD LD0或MTC LC0 指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度 最小致死剂量或浓度 minimallethaldoseMLD LD01或MLC LC01 指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度 82 半数效应量 浓度 ED50 EC50 是指能使受试动物出现效应的概率为50 的剂量半数致死剂量 浓度 medianlethaldose LD50 LC50 指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度 半数效应量 83 LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数 也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准 化学物质的急性毒性越大 其LD50的数值越小 84 LD50是一个生物学参数 受多种因素影响 对于同一种化学物质 不同种属的动物敏感性不同 接触途径不同也可影响LD50的值 因此 在表示LD50时 必须注明动物种属和接触途径 对于某些化学物质 同种不同性别的动物敏感性不同 对于这样的化学物质 还应标明不同性别动物的LD50 此外 实验室环境 喂饲条件 染毒时间 受试物浓度 溶剂性质 实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响 LD50有较大的波动性 因此 在计算LD50时 还要求出95 可信限 以LD50 1 96 来表示误差范围 85 WHO急性毒性分级 86 二 阈剂量和最大无作用剂量 阈剂量 thresholddose 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量 又称为最小有作用剂量 minimaleffectlevel MEL 急性阈剂量或浓度 Limac 慢性阈剂量或浓度 Limch 87 急性阈剂量 acutethresholddose Limac 为与化学物质一次接触所得 慢性阈剂量 chronicthresholddose Limch 则为长期反复多次接触所得 由于实际工作中 在哪个剂量水平才能发现化学物质所致的损害作用受到所选观察指标 检测技术的灵敏度和精确性 试验设计的剂量组数以及每组受试对象数等多种因素的影响 准确的测定阈剂量是很困难的 故该概念只有理论上的意义 在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量 lowestobservedadverseeffectlevel LOAEL 88 在多个浓度组中 使效应增强或反应率增高 有统计学意义的最低浓度 即统计学阈值 statisticalthreshold 如LOAEL 在不同实验条件下 统计学阈值不同 阈值 threshold 是指 刚开始 发生有害效应的浓度 对阈值的理解 89 指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度 即个体阈值 对同一物种 相同染毒途径 相同效应和相同观测方法 在个体间的阈值差异很大 且在不同时间中有波动 个体阈值大致在LOAEL到NOAEL之间 90 在安全性毒理学评价时 常假设NOAEL为阈值 个体 的近似值 特别是在食品安全性毒理学评价时 而对于车间卫生标准制订 则由于接触人群仅为社会人群的小部分 一些国家常以LOAEL代替 91 目前 一般认为 外源化学物的一般毒性 器官毒性 和致畸作用的剂量 反应关系是有阈值的 非零阈值 而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量 反应关系是否存在阈值尚没有定论 通常认为是无阈值 零阈值 92 最大无作用剂量 maximalno effectlevel 最大无作用剂量即在一定时间内 一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触 根据现今的认识水平 用最灵敏的试验方法和观察指标 亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量与阈剂量一样 最大无作用剂量也不能通过试验获得 毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量 no observedadverseeffectlevel NOAEL NOAEL是毒理学的一个重要参数 在制订化学物质的安全限值时起着重要作用 93 未观察到有害作用剂量 noobservedadverseeffectlevel NOAEL 简称无作用剂量 是用最敏感的方法未能检出外源化学物毒性效应的最大剂量观察到有害作用的最低剂量 lowestobservedadverseeffectlevel LOAEL 能检出外源化学物毒性效应的最低剂量 94 对于同一化学物质 在使用不同种属动物 染毒方法 接触时间和观察指标时 往往会得到不同的LOAEL和NOAEL 因此 在表示这两个毒性参数时应注明具体实验条件 另外 化学物质的LOAEL和NOAEL不是一成不变的 随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现 这两个毒性参数也会得以更新 95 三 毒作用带 toxiceffectzone 急性毒作用带 acutetoxiceffectzone Zac 为半数致死剂量与急性阈值的比值 即Zac LD50 Limac意义 Zac值小 说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄 引起死亡的危险性大 反之 则说明引起死亡的危险性小 96 慢性毒作用带 chronictoxiceffectzone Zch 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 即Zch Limac Limch意义 Zch值大 说明Limac和Limch之间的剂量范围大 由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿 易被忽视 故发生慢性中毒的危险性大 反之 则说明发生慢性中毒的危险性小 97 第四节安全限值 98 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康 对生活和生产环境和各种介质 空气 水 食物 土壤等 中与人群身体健康有关的各种因素 物理 化学和生物 所规定的浓度和暴露时间的限制性量值 在低于此种浓度和暴露时间内 根据现有的知识 不会观察到任何直接和或间接的有害作用 99 对毒效应没有确定阈值的化学物 根据定义 对无阈值的外源化学物在零以上的任何剂量 都存在某种程度的危险度 这样 对于遗传毒性致癌物和致突变物就不能利用安全限值的概念 只能引入实际安全剂量 virtualsafetydose VSD 的概念 致癌物的VSD估算参见第