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药物制剂分析概论 第十八章 1 主要内容 第一节药物制剂类型及其分析特点第二节片剂分析第三节注射剂分析第四节复方制剂分析 2 学习要求 掌握 片剂和注射剂的分析熟悉 复方制剂分析了解 药物制剂类型及其分析特点 3 药物制剂 1 可以更好的发挥疗效 2 降低药物毒副作用 3 方便使用 贮存和运输 药物以制剂形式供临床使用 为什么 原料 制剂 加入赋形剂 稀释剂 附加剂 稳定剂 抗氧剂 防腐剂 着色剂等 并经过适当的工艺流程加工而成 4 片剂 胶囊剂 注射剂 栓剂 酊剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 眼用制剂 丸剂 植入剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 膜剂 颗粒剂 口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂 散剂 耳用制剂 鼻用制剂 洗剂 冲洗剂 灌肠剂 搽剂 涂剂 涂膜剂 凝胶剂 贴剂等21种 药典收载的制剂类型 第一节药物制剂类型及分析特点 5 复杂性原料药 成分单一 根据药物的理化性质制剂 活性成分和辅料 药物含量低 须进行剂型检查 不同的剂型 质量控制项目 指标 分析方法 样品前处理方法都不同 分析依据 1 药物的理化性质 2 附加成分有无干扰 3 干扰程度如何 4 如何消除或防止干扰 5 复方制剂各有效成分间的干扰 药物制剂分析的特点 6 阿托品 原料 非水滴定法片剂 注射剂 酸性染料比色法阿司匹林 原料 直接滴定法片剂 两步滴定法肠溶剂 两步滴定法栓剂 HPLC法p4671和2 示例 7 在一定程度上多方面体现药品的质量 是制剂分析不可缺少的组成部分 尤其是在药品的使用环节 具有更重要的意义 一 药物制剂性状分析的特点 二 药物制剂鉴别的特点 用合格的原料药制备 故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复 主要检查制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质 以相应原料药的鉴别为基础 要考虑辅料的影响 p468 例3 4 8 2 剂型检查与安全性检查制剂通则 各剂型的质量标准片剂 重量差异 崩解时限 溶出度 释放度 含量均匀度等注射剂 装量差异 色泽 澄明度 pH值 碘值 皂化值 无菌 热原 不溶性微粒等 三 药物制剂检查的特点 1 杂质检查制剂制备和储藏过程中可能产生 原料药未控制的杂质 的杂质 制剂制备和贮存过程中可能增加的 原料药已控制的杂质 示例 p468例5 9 制剂 考虑方法的专属性和灵敏度干扰 辅料 共存成分样品前处理 过滤 提取 色谱分离 或改用选择性更强的方法小剂量还需浓缩或改用灵敏度较高的方法缓释制剂用超声等方法使药物完全释放辅料或共存成分无干扰 直接测定 药物的性质 四 药物制剂含量测定的特点 原料药 侧重方法的准确度和专属性 定量分析首选容量分析法 10 片剂 10 20片 研细 称取部分细粉测定注射剂 10 20支 混合后取部分测定 取样要求有代表性 示例 p469硫酸沙丁胺醇及其制剂含量测定硫酸阿托品及其制剂含量测定 11 第二节片剂分析 定义 药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂 常见的剂型口服普通片含片 咀嚼片 阴道泡腾片 缓释片 控释片与肠溶片 项目 附录 制剂通则 片剂项下的规定性状 鉴别 检查 含量测定 12 二 鉴别试验 采用过滤 离心 提取等操作排除辅料干扰依据药物的性质 参考原料药的鉴别方法 从化学法 光谱法 色谱法及其他方法中选用2 4种不同原理的分析方法 组成一组鉴别试验 一 性状 外观完整光洁 色泽均匀 符合正文各品种项下的性状描述 13 三 剂型检查 常规检查项目 重量差异和崩解时限主药与辅料难以混合均匀 含量均匀度和崩解时限主药水溶性差 重量差异和溶出度计量单位均匀度 重量差异与含量均匀度的统称 指多个计量单位中所含药物的均匀程度 14 检查原因 片剂生产过程中 由于颗粒的均匀度 流动性以及生产设备等原因 都会引起片剂重量的差异 从而引起各片间药物含量的差异 当主药与片剂辅料难以混合均匀时 片重差异不能准确反映片剂中主药含量的均匀程度 应以含量均匀度来检查 一 重量差异与含量均匀度 重量差异 按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度 含量均匀度 指小剂量或单剂量的固体制剂 半固体制剂和非均相液体制剂等每片 个 含量符合标示量的程度 15 1 取供试品20片 精密称定总重量 求得平均片重 2 分别准确称定每片的重量 3 计算每片片重与平均片重差异的百分率 2010ChP重量差异检查方法 重量差异限度 平均重量差异限度0 3g以下 7 5 0 3g或0 3g以上 5 超出重量差异限度的药片不得多于2片 并不得有一片超出限度1倍 糖衣片和肠溶衣片的检查 需在包衣前检查片芯的重量差异 符合规定后方可包衣 包衣后不再检查重量差异 16 检查对象 片剂 胶囊剂 注射用无菌粉末 标示量不大于25mg或主药含量小于25 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异 2010ChP含量均匀度检查方法 检查方法 取供试品10片 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其均值X 标准差S A 100 X 17 结果判断 A S 15 0不符合规定 符合规定 A 1 80S 15 0 复试 A 1 45S 15 0不符合规定 A 1 45S 15 0符合规定 A 1 80S 15 0且A S 15 0另取20片复试 S A 18 检查方法 取供试品10片 分别测定每片含量 与平均含量相比 不得超过一定限度 USP Ph Eur含量均匀度的检查方法 EP USP和JP的规定 p470 含量均匀度应符合各品种项下规定限度值 15 20 判断式中的系数 不变 结果判断 19 崩解时限 口服固体制剂在规定的时间内 于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒 除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外 全部通过筛网 如有少量不能通过筛网 应已软化或轻质上漂且无硬心 溶出度 在规定条件下药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度 检查原因 片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解 药物才能被释放 吸收 难溶性的药物 崩解后药物的溶出直接影响其吸收 其溶出度与药物的吸收呈正相关 所以用溶出度代替 凡检查溶出度的制剂 不再检查崩解时限 二 崩解时限与溶出度 20 检查用仪器 升降式崩解仪 加热控温装置 烧杯 金属支架 吊篮 ChP2010片剂崩解时限检查法 21 测定条件 37 1oC的水 移动距离55 2mm往返频率30 32 min 水面下15mm 距烧杯底部25mm 22 方法 取供试品6片 分别置于升降式崩解仪吊篮中的玻璃管中 启动崩解仪按规定方法进行检查 各片应在规定时间内全部崩解 如有1片不能崩解 应另取6片进行复试 均应符合规定 测定方法与要求 片剂崩解时限检查的具体的规定 p472表18 4 23 检查对象 难溶性药物 普通片剂 胶囊剂等 测定方法 1 篮法 2 浆法 3 小杯法 ChP2010溶出度测定法 溶出度仪 24 篮法 测定方法 p472 25 1 6片中 每片的溶出量按标示量计算 均不低于规定限度 Q 2 6片中 1 2片低于Q 但不低于Q 10 且平均溶出度不低于Q 3 6片中 1 2片低于Q 其中仅一片低于Q 10 但不低于Q 20 且平均溶出度不低于Q 应另取6片复试 12片中仅有1 3片低于Q 其中仅有1片低于Q 10 但不低于Q 20 且平均溶出度不低于Q 判定方法 结果判定 符合上述条件之一者 可判为合格 注意 10 20 是指相对于标示量的百分含量 26 浆法 1000ml 27 小杯法 250ml 适用于含量较低的片剂溶出度 28 定义 药物从缓释制剂 控释制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度 凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限测定仪器方法同溶出度测定法取样时间点 至少3个 1 考察药物是否有突释 2 确定释药特性 3 考察释药是否完全 75 取样后及时补充所耗溶剂 ChP2010释放度测定法 29 第一法 缓释制剂 控释制剂 p473第二法 肠溶制剂第三法 透皮贴剂 测定方法 30 第三节注射剂分析 注射剂 药物与适宜的溶剂 或分散介质 及附加剂制成的供注入体内的溶液 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液混混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂 剂型 注射液 溶液型 乳状液型或混悬液型 注射用无菌粉末 注射用浓溶液 31 ChP2010 制剂通则 注射液项下规定 溶液型注射液应澄明 此外 还应符合正文各品种项下的性状描述 一 性状 鉴别溶液型注射液时 辅料一般不干扰药物鉴别 依据药物的性质 参考原料药的鉴别方法 用化学法 光谱法 色谱法等不同原理的分析方法 组成一组鉴别试验 p476 二 鉴别试验 32 三 剂型检查及安全性检查 注射剂常规检查项目 1 装量2 渗透压摩尔浓度3 可见异物4 不溶性微粒5 无菌6 细菌内毒素与热源 33 一 装量 取样量 2ml 5支 2ml 3支测定方法 体积测量判定标准 每支装量均不得少于标示量 装量注意事项 1 开启时避免损失 室温下检视 2 量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40 3 油溶液或混悬液 加温摇匀 室温检视 34 二 渗透压摩尔浓度 什么是渗透 渗透压 p476 检查对象 凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂方法 测量溶液的冰点下降来间接测定 35 定义 存在于注射液 滴眼液中 在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质 粒度或长度通常大于50um 检查意义 不溶性微粒可引起静脉炎 过敏反应 堵塞毛细血管检查方法 灯检法 光散射法 三 可见异物 36 1 灯检法 p477 37 2 光散射法 p477 488 38 为什么 可见异物检查 只能检出50um以上微粒在可见异物检查符合规定后 检查溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量 静脉用注射剂 严格控制更小的微粒检查方法 光阻法 显微计数法 四 不溶性微粒 39 光阻法 方法 1 狭小检测区域 2 微粒阻挡入射光 3 信号强度变化 4 信号频度变化 40 显微计数法 判定依据 1 标示量100ml以上 每1ml中10um以上微粒不超过12个 25um以上微粒不超过2个 2 标示量100ml以下 每个供试容器中10um以上微粒不超过3000个 25um以上微粒不超过300个 方法 1 抽滤 洗涤 2 干燥 3 显微测量 100 41 无菌检查的实验条件 环境洁净度10000 B 级下的局部洁净度100 A 级的单向流空气区域内进行 全过程应严格遵守无菌操作 防止微生物污染 检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作 作为阴性对照 五 无菌 检查供试品中是否含有活菌 检查方法 薄膜过滤法和直接接种法 都由阳性对照 阴性对照和供试品三部分组成 42 无菌实验室 43 1 直接接种法 好氧菌 厌氧菌 硫乙醇酸盐液体培养基真菌 改良马丁培养基接种后培养14天阳性对照阴性对照 44 方法验证 检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用 2 薄膜过滤法 45 六 细菌内毒素和热原 细菌内毒素 革兰氏阴性菌细菌细胞壁的脂多糖 有致热作用 用内毒素单位 EU 表示 热原 药品中含有的能引起体温升高的杂质 热原检查和细菌内毒素检查择一即可 ChP规定 除另有规定外 静脉注射剂按各品种项下的规定 照细菌内毒素或热原检查法检查 应符合规定 46 检查原理 鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应 细菌内毒素 来源 当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素 因此 细菌内毒素广泛存在于自然界中 如自来水中内毒素的含量为1 100EU ml 鲎试剂 从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物 经低温冷冻干燥而成的生物试剂 目前国际上销售的鲎试剂有两种 一种称美洲鲎试剂 另一种称东方鲎鲎试剂 两者有相同的功效 47 1 凝胶法样品管阳性对照管阴性对照管样品阳性对照管 检查方法 48 浊度法 终点浊度法 动态浊度法显色基质法 凝固酶催化底物 2 光度测定法 可使用其中任何一种方法进行试验 当测定结果有争议时 除另有规定外 以凝胶法结果为准 49 2020 2 6 50 51 定义 药品中含有的能引起体温升高的杂质分类 细菌性热原 内源性高分子热原 内源性低分子热原及化学热原等 主要 细菌性热原 是某些细菌的代谢产物 细菌尸体及内毒素 热原反应 注入人体的注射剂中含有热原量达1ug kg就可引起不良反应 发热反应通常在注入1小时后出现 可使人体产生发冷 寒颤 发热 出汗 恶心 呕吐等症状 有时体温可升至40 以上 严重者甚至昏迷 虚脱 如不及时抢救 可危及生命 热原 52 家兔法 1 3只家兔 2 测定正常体温 3 耳静脉注射 4 每隔30min测定体温 6次 5 最高体温 正常体温 热原检查方法 53 1 体温升高均低于0 6oC 且体温升高总和低于1 4oC 2 复试 另取5只 其中体温升高超过0 6oC的不超过一只 8只家兔体温升高总和不超过3 5oC 热原判定方法 54 片剂 四 片剂和注射剂的含量测定 片剂中常见附加剂 糖类硬脂酸镁滑石粉碳酸钙羧甲基纤维素等 55 一 糖类的干扰及排除 糖类 淀粉 糊精 蔗糖 乳糖等 还原性 乳糖葡萄糖 淀粉 糊精 蔗糖干扰氧化还原滴定不能用高锰酸钾 溴酸钾等强氧化性滴定剂同时 用空白辅料进行阴性对照试验 若阴性对照消耗滴定剂 须改用其它方法测定 或使用氧化性较弱的滴定剂示例p474 56 二 硬脂酸镁的干扰及排除 干扰 在络合滴定中Mg2 也能与EDTA 2Na发生络合反应 使含量偏高 排除方法 lgKMY 8 64 pH 10 滴定Al3 Ca2 因lgKMY Al3 Ca2 远大于lgKMY Mg2 故不考虑 2 改在pH6 7条件下 并加掩蔽剂酒石酸 草酸 硼酸 1 Mg2 对络合滴定的干扰 57 2 硬脂酸根离子对非水滴定法的干扰 干扰 硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性 消耗HClO4 使含量偏高 排除 1 主药含量高 硬脂酸镁含量低 可忽略不计2 脂溶性药物 用适当有机溶剂 氯仿 丙酮 乙醚 提取药物 排除干扰后 再用非水溶液滴定法 p475例11 3 改用其它方法 58 注射剂 注射剂中常见溶剂和附加剂 溶剂 注射用水 油 其它非水溶剂渗透压调节剂 NaCl pH调节剂增溶剂 吐温80 乳化剂抗氧剂 亚硫酸钠 Vc等 抑菌剂 三氯叔丁醇 苯酚等 麻醉剂等 59 一 溶剂水的干扰与排除 干扰 非水溶液滴定法排除碱性药物 碱化 有机溶剂提取 挥干有机溶剂 测定 60 二 溶剂油的干扰及排除 植物油 脂溶性药物注射液的溶剂干扰 水为溶剂的分析方法 容量法 RP HPLC 和其它分析方法排除1 有机溶剂稀释法 主药含量高 p485例14 2 萃取法 用适当的溶剂提取药物 再测定 p485例15 3 柱色谱法 选用适宜的固定相和流动相 通过柱色谱分离 再测定 p486例16 61 三 抗氧剂的干扰及排除 还原性药物的注射剂 加入抗氧剂增加稳定性 常用的抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠硫代硫酸钠维生素C等干扰 抗氧剂还原性强 干扰氧化还原滴定法 62 排除方法 1 加入掩蔽剂 p487例17 抗氧剂 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠等掩蔽剂 甲醛或丙酮 63 2 加酸分解 抗氧剂 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠等示例 p487例18 64 3 加弱氧化剂氧化 抗氧剂 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠排除 利用主药与抗氧剂还原性的差异 加入弱氧化剂 选择性的氧化抗氧化剂 不氧化被测药物 不消耗滴定液 弱氧化剂 双氧水 硝酸 65 一 片剂含量计算公式 含量测定应用示例 标示量 测得每片量 g 片 标示量 g 片 100 66 1容量分析法结果计算 含量测定应用示例 67 例1烟酸片含量测定 中国药典2010年版 取本品10片 精密称定为3 5840g 研细 精密称取0 3729g 置100mL锥形瓶中 置水浴加热溶解后 放冷 加酚酞指示剂3滴 用氢氧化钠滴定液 0 1005mol L 滴定至粉红色 消耗25 02mL 每1mL氢氧化钠滴定液 0 1mol L 相当12 31mg的烟酸 求供试品中烟酸的标示百分含量 标示量0 3g 片 含量测定应用示例 68 含量测定应用示例 69 1 取样20片总重2 4220g 研细称取0 2560g 2 溶液制备100mL水定容 滤过取续滤液25mL 加水50mL 盐酸20mL与甲基橙1滴 3 测定溴酸钾滴定液 0 01635mol L 滴定至粉红色消失体积为16 10mL 每mL溴酸钾滴定液 0 01667mol L 相当于3 429mg异烟肼 0 1g 片 含量测定应用示例 例2异烟肼片含量测定 70 含量测定应用示例 71 2分光光度法1 百分吸光系数法 含量测定应用示例 72 例1VB2片含量测定 中国药典2010年版 取20片称重0 2408g 标示量10mg 片 研细 精密称取0 0110g 置1000mL量瓶 加冰醋酸5mL与水100mL 加热溶解后加4 NaOH30mL 用水定容到刻度 照分光光度法 在444nm测吸光度为0 312 323 计算标示量 含量测定应用示例 73 含量测定应用示例 74 例2盐酸布桂秦片含量测定取20片称重0 3002g 标示量30mg 片 研细 精密称取0 0153g 置100mL量瓶 加0 1mol L盐酸溶解并稀释到刻度 精密量取滤液2 0mL 置100mL量瓶 0 1mol L盐酸稀释到刻度 照分光光度法 在252nm测吸光度为0 412 671 计算标示量 含量测定应用示例 75 标示量 5000 0 0150 0 0153 0 03 100 100 3 含量测定应用示例 76 2 对照品比较法是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定吸收度 含量测定应用示例 77 含量测定应用示例 78 3高效液相色谱法 HPLC 是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定峰面积 含量测定应用示例 79 一 注射剂含量计算公式 标示量 测得量 g mL 标示量 g mL 100 含量测定应用示例 80 1容量分析法结果计算 含量测定应用示例 81 2分光光度法1 百分吸光系数法 1cm 含量测定应用示例 82 2 对照品比较法 含量测定应用示例 83 例 某注射液含量测定方法 已知 被测物的 481注射液标示量 0 5g 20mlD 200 250 5 10000求 标示量 含量测定应用示例 84 标示量 10000 481 100 3 0 5 20 100 0 376 104 2 1cm 含量测定应用示例 85 复方制剂分析的特点 第四节复方制剂分析 复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂 分析方法比原料药 单方制剂更为复杂 不仅附加成分或辅料会干扰测定 各有效成分之间亦会相互干扰 若各有效成分之间互不干扰 可不经分离直接测定各成分 若各有效成分之间相互干